La resistencia a la insulina se caracteriza por la ausencia, en los tejidos periféricos, de una respuesta normal a la acción de dicha hormona. La insulinorresistencia tiene como mecanismo compensador la hiperproducción de insulina (hiperinsulinismo), estado que puede ser compatible con una glucemia plasmática normal. Sólo cuando la hiperinsulinemia compensadora resulte insuficiente para mantener la homeostasis, aparecerá intolerancia a la glucosa y posteriormente diabetes mellitus¹. En la evolución del estado de insulinorresistencia aparecen una serie de alteraciones metabólicas que conocemos con el nombre de síndrome metabólico (descrito con diferentes nombres por numerosos autores). En 1977 Hanefeld² define el síndrome metabólico por la coexistencia de obesidad abdominal o troncular, dislipoproteinemia, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipertensión arterial, hiperuricemia o gota, hipercoagulabilidad y defectos de la fibrinólisis, hiperandrogenismo, hígado graso, cálculos biliares, osteoporosis y elevada incidencia de enfermedad cardiovascular. El mecanismo básico no se conoce, pero intervienen la predisposición genética y factores exógenos, entre los que tienen una gran importancia la inactividad física y la obesidad.

El síndrome metabólico tiene una elevada prevalencia y una alta morbimortalidad, fundamentalmente por enfermedad cardiovascular (ECV). La asociación entre insulinorresistencia, hiperinsulinismo y ECV se conoce por numerosos estudios transversales, prospectivos y experimentales^3-7.

La situación de insulinorresistencia debe sospecharse en sujetos pertenecientes a grupos de riesgo, en aquellos sujetos con antecedentes familiares o con dos o más componentes del síndrome metabólico arriba descrito⁸. Según datos previos de nuestro grupo estudiando grupos pequeños de sujetos^9,10, la insulinorresistencia podría definirse indirectamente por las concentraciones plasmáticas de insulina basal iguales o superiores a 16 mU/l, o iguales o superiores a 63 mU/l a las 2 h postsobrecarga de glucosa o por un índice de sensibilidad periférica a la insulina medida con el método del modelo mínimo modificado con insulina inferior a 2 * 10^­4 mU/l/min.

El objetivo de este trabajo es calcular la prevalencia de insulinorresistencia en una muestra de población no diabética, establecer el diagnóstico mediante la determinación de la insulinemia basal y el índice HOMA (homeostasis model assessment, índice indirecto de insulinorresistencia), y estudiar su relación con otros componentes del síndrome metabólico.

Sujetos y método

Diseño básico

Estudio observacional, transversal en población adulta (20-65 años) de ambos sexos, que por diversos motivos acudió durante un año a un centro de salud (en el área metropolitana de Valencia), y fue seleccionada mediante un método de búsqueda oportunista. El tamaño de la muestra se calculó^11,12 en virtud de la prevalencia de hipercolesterolemia (estimada en un 25%), estimando el tamaño en 330 individuos. La selección de la muestra se realizó por un método de muestreo simple aleatorio¹³.

Los criterios de inclusión fueron participación voluntaria; evaluación analítica dentro de la normalidad (función hepática y renal, hemograma, hormonas tiroideas y sistemático de orina). Los criterios de exclusión fueron edad fuera del rango descrito; estar realizando dieta hipocalórica o haber experimentado una ganancia o pérdida ponderal mayor del 10% en los tres meses previos; hipotiroidismo, incluido el hipotiroidismo subclínico (TSH > 5); insuficiencia hepática, renal o cardíaca, y neoplasias.

Protocolo de estudio

Tras contacto con el sujeto se le citaba en el centro de salud para realizar el estudio clínico y analítico. En la historia clínica se recogieron la edad, el sexo, los antecedentes personales de toma de fármacos, los hábitos tóxicos, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular o vasculopatía periférica, hipertensión arterial, diabetes, consumo de tabaco y alcohol, ejercicio físico y los antecedentes familiares de hipertensión arterial, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipemia. Se realizó una encuesta dietética cualitativa. La presión arterial se determinó tras un período de reposo de 10 min de duración, en decúbito supino y con dos mediciones separadas 5 min entre sí. Se consideró que existía hipertensión arterial (HTA) cuando la presión arterial sistólica (PAS) era igual o inferior a 140 mmHg o la presión arterial diastólica (PAD) era superior o igual a 90 mmHg o si tomaban fármacos hipotensores. Se registraron el peso y talla, el índice de masa corporal (IMC) y el perímetro de la cintura.

Del grupo total, para la definición de insulinorresistencia basada en la concentración plasmática de insulina y el índice HOMA (homeostasis model assessment, fórmula matemática que mide el grado de insulinorresistencia), seleccionamos un subgrupo de sujetos que cumplían los siguientes requisitos: edad entre 30 y 60 años, para evitar los extremos donde se han descrito alteraciones de la secreción de insulina e insulinorresistencia; sin antecedentes familiares de dislipemia, diabetes o HTA; sin antecedentes personales de diabetes y glucemia basal inferior a 110 mg/dl; sin hipertensión arterial (presión arterial < 140/90 mmHg y sujetos no tratados con hipotensores), con concentración de triglicéridos plasmáticos menor de 150 mg/dl, sin ECV, no obesos (IMC < 25 kg/m² y perímetro de cintura < 102 cm en varones y < 88 cm en mujeres).

Método

La extracción de sangre se realizó, tras un ayuno nocturno de 12 h, en el centro de salud, se depositó en tubos anticoagulados con EDTA y secos y fue enviada al Laboratorio de Endocrinología del Hospital Clínico Universitario. El plasma se separó inmediatamente por centrifugación refrigerada a 2.500-3.000 rpm durante 10 min. Las muestras fueron procesadas inmediatamente o en la primera semana tras conservación a ­20 °C.

Se determinaron el colesterol total (CT) y triglicéridos por métodos enzimáticos^14,15 en un analizador Technicon RA^TM-1000; el colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) fue medido tras separación por precipitación con ácido fosfotúngstico-cloruro de magnesio¹⁶. La apoproteína B se determinó por inmunoturbidimetría¹⁷. La glucosa por método enzimático¹⁸ y la insulina por RIA¹⁹. El índice HOMA se calculó según la fórmula descrita por Matthews et al²⁰: insulina ( µ U/ml) * [glucosa (mmol/l) /22,5], considerado como un índice indirecto de insulinorresistencia²¹.

Análisis estadístico

Para el análisis descriptivo, y tras comprobar la normalidad de las variables mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov, se utilizaron las medidas centrales y de dispersión habituales: media, desviación estándar (DE) e intervalo de confianza (IC) del 95%. Para el análisis bivariable se utilizó, si las variables eran paramétricas, la prueba de diferencia de medias (t de Student) y, para el caso de variables con más de dos categorías, la prueba ANOVA de una vía. En el caso de variables no paramétricas empleamos la prueba U de Mann-Wihtney o la H de Kruskal-Wallis según se compararan dos o más variables. En la comparación de proporciones utilizamos la prueba de la * ².

La correlación entre dos variables se estudió con la prueba de Pearson o Spearman según las variables tuvieran una distribución normal, paramétrica o no paramétrica. Finalmente se realizó un análisis multivariante, regresión lineal múltiple, para valorar la presencia de asociaciones independientes y la regresión logística con variables categóricas e IC del 95% para Exp (B), calculando la razón de probabilidad y la sensibilidad y especificidad²².

Los análisis se realizaron utilizando los programas estadísticos SPSS, versión 9 y Epistat.

Resultados

La población de estudio estaba formada por 400 sujetos, entre 20 y 69 años de edad, de ambos sexos, elegidos aleatoriamente entre los que acudieron al centro de atención primaria, de los que finalmente completaron el estudio 344 sujetos (158 varones y 186 mujeres). El resto, un 14%, fueron pérdidas: sujetos que no aceptaron participar o que tras aceptar no acudieron a la segunda cita para completar la exploración y la analítica en ayunas. De éstos, se excluyó a los diabéticos (glucemia basal igual o superior a 126 mg/dl o diagnóstico previo de diabetes), y los 292 sujetos (127 varones y 165 mujeres) restantes fueron incluidos en este estudio.

Las características generales del grupo estudiado: edad, PAS y PAD, consumo de tabaco, IMC, perímetro de la cintura, CT, triglicéridos, cHDL, apolipoproteína B, glucosa e insulina plasmáticas e índice HOMA se exponen en la tabla 1.

Las características del grupo de 97 sujetos sin datos personales ni familiares relacionados con insulinorresistencia (anteriormente definido) se expone en la tabla 2. La definición de insulinorresistencia se basó en el percentil 90 de este subgrupo que para la concentración plasmática de insulina en ayunas fue de 16,7 mU/l (17,3 mU/l en mujeres y 15,7 mU/l en varones, diferencias no significativas) y para el índice HOMA (índice de insulinorresistencia) el punto de corte fue 3,8 (3,9 en mujeres y 3,5 en varones, tampoco hubieron diferencias significativas entre ambos sexos).

Basándose en estas cifras de corte en el grupo general de 292 sujetos no diabéticos encontramos un 31,8% con insulinorresistencia (37,7% de los varones y el 27,3% de las mujeres).

El estudio de la correlación entre la insulinorresistencia medida por el índice HOMA y el resto de parámetros (edad, IMC, perímetro de la cintura, triglicéridos plasmáticos, cHDL) se incluye en la tabla 3 (correlación bivariada de Pearson). Se encontró una relación significativa con el IMC, perímetro de cintura, triglicéridos y cHDL. El estudio de regresión múltiple por pasos permitió encontrar relación significativa de forma aislada sólo con la glucosa plasmática (que estaba incluida en la fórmula del HOMA), IMC y triglicéridos, perdiendo significación estadística el resto de variables al ser excluidas por el modelo matemático (tabla 3).

En cuanto a la razón de probabilidad (odds ratio) que tuvieron estos tres factores de asociarse con insulinorresistencia (HOMA >= 3,8), para la glucemia plasmática >= 110 mg/dl fue de 5,9 (IC del 95%, 2,33-15,06) con las reservas derivadas de ser un factor de interacción al estar incluida la glucosa en la fórmula HOMA; para el IMC >= 25 fue de 2,60 (IC del 95%, 1,46-4,64) y para la concentración plasmática de triglicéridos >= 150 mg/dl fue de 2,2 (IC del 95%, 1,25-3,86).

Al separar los sujetos estudiados según el índice HOMA dividido en cuartiles (C1 < 2,28; C2 = 2,28-3,06; C3 = 3,07-3,95 y C4 >= 3,96) encontramos (tabla 4) diferencias significativas con aumento progresivo según cuartiles del IMC, perímetro de la cintura, PAS y PAD, triglicéridos plasmáticos y concentraciones de glucosa e insulina, y descenso de los valores de cHDL, así como de la prevalencia de los principales componentes del síndrome metabólico.

Discusión

La definición clínica de insulinorresistencia no está todavía bien establecida. Se han desarrollado diversos métodos que intentan evaluar la sensibilidad periférica a la insulina in vivo, de los que destacan tres por su importancia: la prueba de la supresión pancreática²³; la técnica del clamp o pinza euglucémica hiperinsulinémica²⁴, y el modelo mínimo aproximado del metabolismo de la glucosa²⁵. En conjunto, son métodos complejos, prolongados y costosos, por lo que sólo resultan adecuados en estudios con un número pequeño de sujetos. En estudios epidemiológicos se ha empleado una medición indirecta basada en la concentración plasmática de insulina en situación basal o a las 2 h de la sobrecarga oral con 75 g de glucosa, o el índice HOMA, basado en los valores de insulina y glucosa, propuesto en 1985 por Matthews et al²⁰ como una alternativa barata y rápida a las técnicas anteriormente descritas. El índice HOMA ha sido ampliamente utilizado y recientemente validado con la técnica del clamp o pinza euglucémica hiperinsulinémica por Bonora et al²⁶, quienes concluyen que es un buen método para el estudio de la sensibilidad periférica a la insulina (r = ­0,820; p < 0,0001) en estudios con elevado número de sujetos y en estudios epidemiológicos.

Ascaso et al⁹ definieron, en un grupo limitado de sujetos, el hiperinsulinismo como una insulinemia basal mayor de 16 mU/l, o a las 2 h postsobrecarga de glucosa igual o superior a 63 mU/l. En el Estudio Prospectivo de Paris⁵ se consideró hiperinsulinismo a una cifra de insulinemia basal superior a 16 o a 62 mU/l a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa, valores que multiplicaban el riesgo cardiovascular por 1,6. En nuestro estudio, en el subgrupo de sujetos definidos sin parámetros clínicos ni analíticos de insulinorresistencia, sin antecedentes familiares de diabetes, dislipemia ni HTA, definimos como insulinorresistencia los valores del percentil 90 de la distribución de la insulina e índice HOMA. Así, consideramos hiperinsulinismo (insulinorresistencia) los valores de insulina basal iguales o superiores a 16,7 mU/l, cifra que coincide con la publicada por Ascaso et al^9,10 y el Estudio Paris⁵, e insulinorresistencia por el índice HOMA los valores iguales o superiores a 3,8, cifra que está en el mismo rango que las descritas por Haffner et al²⁷ y Kashiwabara et al²⁸ (3,3-4,0) en poblaciones que, tras seguimiento, no desarrollaron diabetes e hipertensión, respectivamente.

En los sujetos estudiados por nosotros encontramos que la concentración plasmática de insulina tiene respecto al índice HOMA una sensibilidad del 76,3% y una especificidad del 97,9%. La prevalencia de insulinorresistencia (HOMA > 3,8) fue muy elevada, un 31,8% de los sujetos estudiados (el 37,7% de los varones y el 27,3% de las mujeres). Los parámetros clinicobioquímicos relacionados independientemente con el índice HOMA han sido la glucemia en ayunas, el IMC y los triglicéridos plasmáticos, datos coincidentes tanto con los publicados por Boyko et al²⁹, que hallaron un papel predictivo independiente para el desarrollo de diabetes en la glucemia, IMC e índice cintura cadera y no lineal con los triglicéridos plasmáticos y leptina, como por los de Camps et al³⁰, que encuentran una relación inversa entre la sensibilidad a la insulina medida por HOMA y el síndrome metabólico en familiares de sujetos con diabetes tipo 2.

Consideramos que para la valoración del riesgo cardiovascular en nuestra población es imprescindible estudiar tanto los factores clásicos (lípidos plasmáticos, presión arterial y consumo de tabaco) como la insulinorresistencia, mediante la insulina plasmática y medición del HOMA. Alternativamente, si ello resultara imposible, podría sustituirse por la valoración de las concentraciones plasmáticas de glucosa, valoración de la obesidad (basada en la medición del IMC) y la determinación de los triglicéridos plasmáticos antes mencionada. La presencia de estos factores con rango de glucemia >= 110 mg/dl, IMC >= 25 kg/m² y triglicéridos >= 150 mg/dl posee una razón de probabilidad de presentar insulinorresistencia de 5,9, 2,6 y 2,2, respectivamente.

Bibliografía