EL CONCEPTO DE MIOCARDIOPATÍA DILATADA IDIOPÁTICA

Las miocardiopatías son enfermedades del músculo cardiaco en las que se producen alteraciones en la estructura y la función del miocardio en ausencia de enfermedad coronaria, hipertensión, valvulopatías o cardiopatías congénitas que expliquen dichas anomalías. Entre las miocardiopatías, la miocardiopatía dilatada (MCD) se define por la presencia de dilatación y disfunción sistólica que afecta al ventrículo izquierdo o a ambos ventrículos^1,2. Según estas definiciones, la dilatación y la disfunción sistólica secundaria, por ejemplo, a cardiopatía isquémica no se consideraría estrictamente como una miocardiopatía, pero en la práctica, el término miocardiopatía dilatada se usa también en estos casos, y se suele utilizar el término miocardiopatía dilatada idiopática para definir la MCD primaria. Es importante recordar que el adjetivo idiopática es, en realidad, un reflejo de nuestra incapacidad para llegar a un diagnóstico etiológico. En la actualidad, el progreso en el conocimiento de las causas de esta enfermedad y los métodos de diagnóstico, incluidas las técnicas de imagen, el diagnóstico genético y la biología molecular, hace que cada día sea posible identificar en más pacientes las causas específicas de la MCD, por lo que la denominación idiopática debería tener, progresivamente, un uso más restringido. Es importante que los médicos que tratan a pacientes con MCD se impliquen en la búsqueda de las causas específicas de la enfermedad, ya que la identificación de la etiología (el diagnóstico preciso) es imprescindible para una buena estratificación pronóstica y un correcto abordaje terapéutico, además de tener implicaciones que van más allá del propio paciente, como veremos más adelante.

LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA ES CON FRECUENCIA UNA ENFERMEDAD FAMILIAR DE CAUSA GENÉTICA

La asociación familiar de la MCD primaria ha sido demostrada en múltiples estudios, y aunque en teoría podría deberse tanto a la presencia de factores genéticos como ambientales comunes a una misma familia, todos los indicios indican que la MCD familiar implica casi siempre la presencia de una causa genética^2-11. Según los trabajos más recientes, en los que se ha realizado un estudio sistemático de los familiares de pacientes con diagnóstico de MCD idiopática, entre un 25 y un 50% de los casos tienen una presentación familiar^2-11. En todo caso, estas cifras casi con seguridad infraestiman la prevalencia real de la enfermedad familiar. En los casos con mutaciones de novo, la naturaleza familiar de la enfermedad no se pondrá de manifiesto hasta al menos la siguiente generación. En casos con herencia recesiva es difícil identificar la naturaleza familiar y genética de la enfermedad, salvo cuando se determina la causa genética específica o cuando hay antecedentes de consanguinidad que hacen sospecharla. Incluso en casos con herencia dominante, el estudio familiar suele centrarse en los descendientes de los sujetos afectados, niños o adultos jóvenes, que pueden ser portadores sanos de la mutación y desarrollar la enfermedad más adelante. En estos casos es importante tener un alto índice de sospecha ante alteraciones aparentemente inocentes, como una ligera dilatación del ventrículo izquierdo, una disminución leve de la función sistólica, alteraciones electrocardiográficas o concentraciones elevadas de creatincinasa (CK)^2,9. Concretamente, cuando se realiza el estudio ecocardiográfico de familiares de pacientes con MCD se deben tener en cuenta la edad, el sexo, la talla y el peso del paciente, y calcular la diferencia entre el diámetro obtenido y el previsto en función de las características del individuo. El diámetro diastólico previsto se puede estimar mediante la fórmula de Henry (diámetro previsto = 45,3 [superficie corporal]^1/3 ­ 0,03 [edad] ­ 7,2)^2,12.

Mahon et al¹³ mostraron que un 10% de los familiares de pacientes con MCD que presentaban un diámetro telediastólico superior al 112% del previsto con función sistólica normal, o que tenían disfunción sistólica ligera con un diámetro normal, evolucionó a MCD en un seguimiento de 5 años¹³. Es importante recordar que el reconocimiento de la naturaleza familiar de la enfermedad a veces se obtiene cuando se estudia de forma sistemática no sólo a los hermanos y descendientes de los casos índice, sino también a sus padres y abuelos, que pueden presentar manifestaciones más leves o más tardías de la enfermedad. Por último, la MCD familiar también puede estar presente en casos que aparentemente tienen otra causa. Como ejemplo, nosotros hemos identificado MCD familiar en pacientes con diagnóstico previo de MCD etílica, hipertensiva, por miocarditis o periparto⁹. Estos casos pueden ser coincidencias de dos enfermedades concurrentes, pero muy probablemente lo que ocurre es que el alcohol, la hipertensión u otros factores actúan como desencadenantes de la dilatación y la disfunción sistólica en sujetos genéticamente predispuestos^2,14.

ESTRATEGIAS HABITUALES EN LA IDENTIFICACIÓN DE LAS CAUSAS GENÉTICAS DE LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA FAMILIAR, UNA ENFERMEDAD GENÉTICAMENTE HETEROGÉNEA

Las causas genéticas de la MCD familiar son múltiples (tabla 1). La primera prueba de esta heterogeneidad genética es la existencia de diferentes patrones de herencia asociados con la MCD familiar. El patrón observado con más frecuencia es el autosómico dominante, pero hay familias con herencia autosómica recesiva, ligada a X (los varones presentan la enfermedad y todas sus hijas son portadoras sanas), o con herencia matrilineal (sólo las mujeres transmiten la enfermedad)^2,9,11,15. La segunda prueba de la heterogeneidad genética de la MCD familiar la proporcionaron los estudios mediante análisis de ligamiento. En estos estudios se analiza, en familias grandes con un número suficiente de sujetos afectados y sanos en varias generaciones, la relación entre la herencia de marcadores genéticos polimórficos (que presentan variación frecuente en la población) distribuidos a lo largo del genoma y la presencia de la enfermedad, con lo que es posible localizar la región cromosómica en la que reside la mutación causante. Mediante estos estudios se han identificado diferentes loci asociados con la MCD familiar^2,16-23. El paso siguiente consiste en intentar identificar dentro de estas regiones el gen y la mutación causantes. Pero no es frecuente que se disponga de familias con un número suficiente de afectados y sanos para realizar análisis de ligamiento o para llegar a sus últimas consecuencias. En estos casos, para identificar la causa genética de la enfermedad se recurre a la estrategia del estudio de los genes candidatos. Consiste en el análisis directo de los genes que se cree que podrían estar relacionados con la enfermedad, incluidos los genes previamente asociados con la MCD en estudios en humanos y animales, genes que codifican proteínas que intervienen en vías de señalización o metabólicas relacionadas con la fisiopatología de la MCD, o genes que se identifican dentro de loci previamente implicados en la MCD. Cuando mediante estas técnicas llegamos a detectar una variante genética sospechosa en uno o varios sujetos afectados, se necesitan ciertos requisitos para que podamos considerarla como una mutación causal: esta mutación debe estar ausente en la población normal, debe cosegregar con la enfermedad en la familia del sujeto o sujetos afectados, debe afectar a regiones o aminoácidos conservados en la escala filogenética y, si es posible, el efecto de la mutación debe confirmarse en modelos celulares o animales y en otras familias. Aunque no siempre es posible cumplir todos estos requisitos, su existencia sirve para evaluar el grado de certeza de la asociación de un determinado genotipo con la enfermedad. Mediante estas técnicas, se han descrito mutaciones causantes de MCD familiar en un número importante de genes implicados en diferentes funciones celulares que resumimos en la tabla 1^(24-86).

CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO EN LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA FAMILIAR

El interés de los clínicos en la genética de las miocardiopatías, y en concreto en la MCD familiar, estriba en su posible utilidad en el diagnóstico, la valoración pronóstica y la elección del tratamiento. El camino de la genética desde la investigación básica a la utilización clínica se ha de recorrer mediante una serie de pasos que llevan desde la identificación del gen y la mutación causal en una familia o un paciente concreto, hasta el conocimiento de las consecuencias clínicas de las diferentes mutaciones en cualquier portador. La identificación de una mutación no tendrá utilidad práctica si no se realiza una buena caracterización clínica de los afectados y un estudio familiar completo. Por otra parte, el tratamiento clínico de los pacientes con MCD debería incluir siempre el estudio familiar y en los próximos años se deben implementar mecanismos para llegar a un diagnóstico etiológico en el mayor número de pacientes posible, incluido el diagnóstico genético. La elaboración de un árbol familiar, la recogida de muestras para el estudio genético (previo consentimiento informado) y su análisis adecuado deben convertirse en procedimientos sistemáticos en los pacientes con MCD. Frecuentemente, los familiares de pacientes con miocardiopatías o muerte súbita acudieron para la realización de un estudio genético después de que hubieran fallecido varios miembros afectados de la familia, sin que se recogiera ninguna muestra; la posibilidad de identificar la causa de la enfermedad es limitada en estas familias, ya que el estudio genético debe centrarse en los sujetos que con certeza tienen la enfermedad.

En este sentido, los estudios genéticos en pacientes con MCD deben ser considerados tan importantes como la realización de autopsias, fundamentales en el progreso del conocimiento médico y un criterio de calidad en la asistencia. Pero, además, el estudio genético puede proporcionar datos importantes para el tratamiento del paciente en el que se llega a un diagnóstico. Para que esto sea así, necesitamos información clínica precisa y abundante de muchos portadores de diferentes familias con cada una de las mutaciones identificadas. Este objetivo es difícil de cumplir si no se publican datos sobre mutaciones que hayan sido descritas previamente, y si las publicaciones se limitan a presentar series de casos con diferentes mutaciones sin una caracterización fenotípica detallada. Necesitamos una mayor investigación, generalizar el diagnóstico genético y la creación de registros que incluyan datos genéticos y clínicos. De todos modos, hay suficiente información para que podamos percibir los beneficios de una estrategia sistemática de diagnóstico genético apoyada por una buena caracterización fenotípica. En este camino bidireccional que une genotipo y fenotipo, con los conocimientos disponibles hasta el momento, pueden darse diversas situaciones que comentamos a continuación.

Algunos fenotipos orientan en la identificación de causas genéticas específicas (del fenotipo al genotipo)

Entre las limitaciones del diagnóstico genético en la MCD destaca el gran número de genes susceptibles de estudio, cada uno de los cuales es causante de un número limitado de casos. Con la tecnología actual, el coste de un estudio sistemático de todos los posibles genes candidatos en cada paciente es inviable. Por ello, la identificación de marcadores fenotípicos que nos orienten en el estudio genético es importante. El estudio genético es mucho más rentable cuando se orienta en función de marcadores como los que se presentan a continuación.

Miocardiopatía dilatada con trastornos de la conducción

Los trastornos de conducción, incluidos los diversos grados de bloqueo auriculoventricular y bloqueos de rama son relativamente frecuentes en formas avanzadas de MCD. Estudios recientes demuestran que la presencia de alteraciones de la conducción en pacientes con MCD, especialmente cuando ésta tiene presentación familiar, debe hacernos sospechar el diagnóstico de MCD secundaria a mutaciones en el gen de la lamina A/C (LMNA)^38-50,87. Aproximadamente un 30% de los pacientes con MCD familiar con antecedentes personales o familiares de trastornos de la conducción presenta mutaciones en este gen. En estas familias, los trastornos de la conducción pueden preceder en años al desarrollo de dilatación y disfunción sistólica. Hay también una elevada incidencia de arritmias supraventriculares y ventriculares. Es importante el diagnóstico etiológico en estos casos porque se ha comprobado que la MCD por mutaciones en este gen se asocia con una elevada incidencia de muerte súbita, que puede aparecer incluso en portadores asintomáticos con dilatación ventricular y disfunción sistólica ligeras. Más de un 20% de los portadores descritos de mutaciones en este gen presenta muerte súbita precoz^38-50,87. Creemos importante resaltar que, aunque la presencia de alteraciones de la conducción debe hacer sospechar este diagnóstico, las mutaciones en este gen también pueden producir MCD sin alteraciones de la conducción con una elevada incidencia de muerte súbita familiar⁴⁸. En familias con estas mutaciones, hemos observado que la disminución progresiva de voltaje en el electrocardiograma (ECG) puede ser también una característica indicativa de estas mutaciones y un indicador de la progresión de la enfermedad⁴⁸. Por la elevada prevalencia de mutaciones en este gen en presencia de MCD con trastornos de la conducción, se ha señalado que el estudio del gen de la lamina A/C debería realizarse de manera sistemática en este tipo de pacientes⁸⁷, sin olvidar que las mutaciones en este gen se asocian también con otros fenotipos, incluidas la miocardiopatía no compactada, la MCD con diversos grados de miopatía esquelética, la forma autosómica dominante de la enfermedad de Emery-Dreiffuss (distrofia muscular con contracturas precoces, debilidad y atrofia muscular progresiva y miocardiopatía dilatada con trastornos de conducción), distrofia de cinturas, lipodistrofia parcial familiar, neuropatía axonal de Charcot-Marie-Tooth tipo 2, displasia mandibuloacral o el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford^48,88-93.

Los trastornos de la conducción también son frecuentes en miocardiopatías secundarias a mutaciones en otros genes. Diversas mutaciones en el gen de la desmina (DES), que es un filamento intermedio implicado en el mantenimiento del citoesqueleto celular, se han asociado con el desarrollo de miocardiopatías con trastornos de la conducción, arritmias y muerte súbita. Estos pacientes suelen presentar miopatía esquelética con depósitos intracelulares eosinofílicos, de aspecto granulofilamentoso en el microscopio electrónico. La herencia es autosómica dominante o recesiva. Habitualmente, la miocardiopatía es de tipo restrictivo, pero se han descrito casos con miocardiopatía dilatada, incluso sin miopatía esquelética^52,94. De todos modos, la prevalencia de mutaciones en el gen de la desmina en pacientes con MCD es muy baja⁹⁵.

En los últimos 2 años, estudios realizados mediante análisis de ligamiento han llevado a la identificación en varias familias de mutaciones en el canal de sodio cardiaco (SCN5A) como causa de MCD asociada con trastornos de la conducción y elevada incidencia de arritmias supraventriculares. Esta asociación se ha confirmado mediante el estudio de este gen en cohortes de pacientes con MCD. Es bien conocida la relación entre mutaciones en este gen y el síndrome de Brugada (un 30% de los pacientes con este síndrome tiene mutaciones en SCN5A), con el síndrome de QT largo de tipo 3 (LQT3) y con trastornos de la conducción^64,65,87.

Miocardiopatía asociada con miopatía esquelética o distrofia muscular

La MCD forma parte de la expresión clínica de diferentes miopatías esqueléticas, incluidas, entre las más frecuentes, las enfermedades de Duchenne y Becker, secundarias a mutaciones en el gen de la distrofina, con herencia recesiva ligada a X, las distrofias de cinturas o la enfermedad de Emery-Dreifuss^38-41,74-80. En muchos de estos casos, el diagnóstico de miocardiopatía es posterior al diagnóstico de la miopatía esquelética, pero no siempre es así. El estudio sistemático de cohortes de pacientes con MCD muestra que hay un subgrupo relevante de pacientes con MCD que presenta miopatía esquelética subclínica. Por ello, es importante no olvidar en el estudio de pacientes con MCD idiopática la realización de una valoración de la musculatura esquelética y neurológica que incluya como mínimo una buena anamnesis personal y familiar, una exploración física y la determinación de las concentraciones de CK. Los principales genes que han sido implicados en la MCD asociada a miopatía esquelética son los de la distrofina y las proteínas del complejo asociado con la distrofina (sarcoglicanos), lamina A/C y desmina^{35-41,52,74-80}. La miopatía esquelética también es frecuente en pacientes con MCD asociada con enfermedades mitocondriales. De nuevo, es importante recordar que las mutaciones en estos genes también pueden ser causa de MCD sin miopatía esquelética^71-73,81-85.

Miocardiopatía dilatada asociada con trastornos del sistema nervioso central o enfermedad multisistémica

La presencia de trastornos del sistema nervioso central y de enfermedad multisistémica orientan también hacia el diagnóstico de enfermedad mitocondrial^71-73,81-85. Estas enfermedades pueden ser secundarias a mutaciones en el ADN mitocondrial, que en general afectan a la fosforilación oxidativa, con herencia matrilineal. Entre éstas se han descrito deleciones múltiples y mutaciones puntuales en genes de ARN transferente, ARN ribosomal, del citocromo B, la coenzima I, II, III y ND5. Las enfermedades mitocondriales pueden ser también debidas a mutaciones en ADN nuclear implicado en la codificación de proteínas mitocondriales, incluidas las proteínas trasportadoras, como la translocasa de la carnitina-acilcarnitina y las proteínas implicadas en la betaoxidación de los ácidos grasos o la fosforilación oxidativa. En estos casos, la herencia no sigue un patrón matrilineal. Entre los síndromes asociados con defectos mitocondriales, que ilustran la variedad de fenotipos que se pueden encontrar en estas enfermedades junto con la miocardiopatía (en ocasiones MCD y en otras miocardiopatía hipertrófica), podemos señalar el síndrome de Leigh (oftalmoplejía, debilidad, retraso en el desarrollo, necrosis de ganglios basales), MELAS (miopatía esquelética, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares), MERRF (epilepsia mioclónica y desorganización de fibras rojas), la ataxia de Friedreich (ataxia, miocardiopatía hipertrófica) o el síndrome de Barth (neutropenia recurrente de inicio neonatal, retraso del crecimiento, MCD o miocardiopatía no compactada, de herencia ligada al sexo). Es muy interesante para profundizar en este tema la revisión de Marín-García et al publicada en Revista Española de Cardiología⁹⁶.

Miocardiopatía dilatada con hipertrabeculación del ventrículo izquierdo o miocardiopatía no compactada

La miocardiopatía por falta de compactación del ventrículo izquierdo se define como una miocardiopatía primaria caracterizada por la presencia de trabeculaciones prominentes y recesos intertrabeculares profundos en el ventrículo izquierdo, que se considera debida a una detención en el proceso embriológico de compactación miocárdica^97,98. En los pacientes con miocardiopatía no compactada es frecuente la evolución hacia una dilatación y disfunción sistólica progresivas del ventrículo izquierdo, y un porcentaje importante de los pacientes con este diagnóstico procede de consultas de MCD o trasplante cardiaco^97,98. Aunque se han hecho muchos esfuerzos para establecer criterios diagnósticos que permitan realizar un diagnóstico diferencial preciso de esta enfermedad, no está claro si la miocardiopatía no compactada debe ser considerada como una enfermedad independiente o más bien como una variante morfológica de otras miocardiopatías^99-105. Según los criterios diagnósticos que se han propuesto, podemos diagnosticar miocardiopatía no compactada en pacientes que previamente habrían sido diagnosticados de miocardiopatía dilatada, hipertrófica o restrictiva, y en una misma familia pueden identificarse individuos que, según los hallazgos morfológicos, reciben diagnósticos diferentes a pesar de tener la misma mutación causal. No es raro identificar en pacientes con MCD la presencia de trabeculación abundante y marcada que no siempre cumple criterios estrictos para el diagnóstico de falta de compactación, y en ocasiones, el estudio familiar permite identificar a familiares que sí cumplen estos criterios. Por ello, en aquellos casos de MCD con trabeculación marcada debemos considerar la posibilidad de que haya mutaciones en alguno de los genes previamente asociados con la miocardiopatía no compactada: G4.5 (codifica la proteína taffazina, asociada con el síndrome de Barth y con fibroelastosis endocárdica), genes de proteínas citoesqueléticas como la α-distrobrevina y la distrofina, Cypher-ZASP (que codifica una proteína de la línea Z) o la lamina A/C^{48,55,72,73,97,98}. Hay que destacar que todos estos genes han sido asociados también con el desarrollo de MCD familiar sin diagnóstico de miocardiopatía no compactada.

Miocardiopatía dilatada con elevada incidencia de muerte súbita familiar

La muerte súbita forma parte de la historia natural de cualquier forma de MCD, pero en determinadas familias tiene una incidencia especialmente elevada. En estos casos se ha descrito una mayor frecuencia de mutaciones en los genes de la lamina A/C y las troponinas, por lo que debemos tomarlos en consideración como primera posibilidad etiológica^{28,87,106,107}. De todos modos, el pronóstico quizás no dependa tanto del gen afectado como de la mutación particular dentro de un determinado gen, ya que mutaciones distintas en un mismo gen tienen efectos muy diferentes sobre la síntesis y la función de la proteína afectada.

Miocardiopatía con afectación importante de ventrículo derecho

En la MCD de origen isquémico, hipertensivo o valvular, el ventrículo derecho puede mantener unas dimensiones y una función normales hasta fases avanzadas de la enfermedad; sin embargo, en la MCD primaria, el ventrículo derecho con frecuencia desarrolla alteraciones de forma paralela al ventrículo izquierdo. Por otra parte, hay una miocardiopatía primaria, la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD), en la que la afectación predominante es la de esta cavidad. Pero también en la DAVD la afectación del ventrículo izquierdo es frecuente. Por ello, no es raro que haya casos con un fenotipo intermedio entre ambas enfermedades, que se hayan descrito familias en las que coexisten ambos fenotipos, y que mutaciones en genes previamente asociados con la DAVD se relacionen también con el desarrollo de MCD familiar. En concreto, se han descrito como causa de MCD mutaciones en el gen de la desmoplakina, que es la pro-teína más abundante de los desmosomas. El síndrome o enfermedad de Naxos (DAVD, queratoderma palmoplantar epidermolítico y cabello lanoso) es producido por mutaciones en este gen con herencia autosómica recesiva. Varias mutaciones en este gen han sido implicadas en formas no sindrómicas de DAVD^69,70.

Miocardiopatía dilatada y hemocromatosis hereditaria

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad de causa genética, con herencia autosómica recesiva, en la que se produce un aumento de la absorción de hierro con acumulación anormal en diferentes órganos, incluido el corazón. En éste, la hemocromatosis suele manifestarse como una miocardiopatía restrictiva, pero se discute la posibilidad de que mutaciones en el gen HFE (C282Y, H63D, S65C) puedan estar implicadas en la patogenia de la MCD. Se debe considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes con miocardiopatía asociada a cirrosis, diabetes mellitus, hiperpigmentación cutánea («diabetes bronceada»), artritis e hipogonadismo. De todos modos, los indicios sobre la implicación de mutaciones en este gen en la MCD idiopática son limitados¹⁰⁸.

Mutaciones en un mismo gen o incluso una misma mutación pueden asociarse con diferentes fenotipos

Múltiples datos proporcionados por el estudio genético de las miocardiopatías primarias demuestran que el concepto de «un gen-una proteína-una enfermedad» es erróneo. Hemos expuesto previamente algunos ejemplos, pero no se trata de casos aislados. En la tabla 1 se enumeran diferentes fenotipos asociados con mutaciones en un mismo gen. Esta variabilidad en la expresión fenotípica de mutaciones en un mismo gen es muy evidente en el caso de los genes que codifican proteínas sarcoméricas. Cuando hablamos de mutaciones en genes del sarcómero casi siempre pensamos en la miocardiopatía hipertrófica, pero se han descrito mutaciones asociadas con la MCD familiar en casi todos los genes sarcoméricos^23-33. El primer gen en el que se comprobó este hecho fue el gen de la α-actina cardiaca, y se postuló que las mutaciones implicadas en la generación de fuerza contráctil producirían fenotipos de MCH, mientras que las mutaciones asociadas con la transmisión de fuerza producirían MCD, del mismo modo que lo hacen las mutaciones en proteínas citoesqueléticas³³. Aunque esta hipótesis puede ser cierta, no explica todas las situaciones. Las troponinas, el fosfolamban o el gen ABCC9 que codifica la subunidad reguladora SUR2A del canal de potasio sensible al ATP, no intervienen en la transmisión de fuerza y hay mutaciones en estos genes que producen MCD^{27-30,63,66,68,109}. Mientras, mutaciones en genes que codifican proteínas cuya función parece predominantemente estructural, de transmisión de fuerza, o en el sensado de la tensión de la célula, como son la titina y las proteínas de los discos Z (T-cap/telethonin, metavinculin, MLP), no sólo producen MCD, sino también miocadiopatía hipertrófica^51,58,61. Incluso una misma mutación en un mismo gen puede resultar en diferentes fenotipos, lo que con toda seguridad depende de la influencia de otros factores genéticos y ambientales. Esta heterogeneidad en la expresión de mutaciones en un mismo gen establece una dificultad a la hora de clasificar las miocardiopatías desde un punto de vista genético, ya que las correlaciones entre genotipo y fenotipo no son simples. Pero esto no implica que la genética no sea necesaria para clasificar, conocer y tratar mejor estos problemas. Podemos establecer una analogía con las enfermedades infecciosas. Una endocarditis (o una miocardiopatía), con una presentación clínica similar puede tener múltiples causas. Aunque no todos los pacientes con un mismo germen (o mutación) van a tener idéntica evolución, el pronóstico depende claramente de la etiología. Un mismo germen (o gen, o mutación) puede producir enfermedades completamente diferentes. Es necesario recoger datos de un cierto número de pacientes afectados por un germen (o por una mutación) para poder establecer el espectro de sus manifestaciones clínicas, su historia natural, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.

Abordaje práctico del estudio genético de la miocardiopatía dilatada

Hemos visto que la genética puede ser útil en el diagnóstico y la valoración pronóstica en pacientes con MCD. El diagnóstico precoz de los portadores nos permite tomar medidas que pueden frenar o retrasar el desarrollo de la enfermedad, como la utilización de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y bloqueadores beta o evitar el consumo de alcohol. La genética ayuda en la toma de decisiones, por ejemplo, en casos donde se identifican mutaciones con alto riesgo de muerte súbita. Se ha discutido mucho sobre las indicaciones de implante de desfibriladores en pacientes con MCD no isquémica. Las guías de actuación intentan definir criterios aplicables a todos los pacientes, pero la genética demuestra que la MCD idiopática es una enfermedad muy heterogénea. Creemos que es muy importante, a la hora de valorar el riesgo de muerte súbita de un paciente con MCD, tener en cuenta los antecedentes familiares y la presencia de mutaciones causales de alto riesgo, como muchas de las que aparecen en el gen de la lamina A/C. La identificación de mutaciones en este gen debe hacer también que pres más atención a la posible aparición de trastornos severos de la conducción, que también producen morbimortalidad en estos pacientes. En otros genes no hay tanta información sobre las implicaciones pronósticas y terapéuticas de las mutaciones. Esto es debido en gran parte a que se han dedicado pocos esfuerzos a este tipo de estudios. El diagnóstico genético en la MCD no es una práctica habitual: por una parte, el conocimiento sobre la utilidad de la genética en esta enfermedad es limitado; por otra, los estudio genéticos se ven dificultados por la gran cantidad de causas posibles y la rentabilidad limitada del estudio de genes concretos. Las técnicas de cribado que se han utilizado hasta ahora son costosas (en tiempo y dinero) y se han mantenido en el ámbito de la investigación. La difusión de los resultados de estos estudios también es difícil. En muchas de las publicaciones sobre genética de estas enfermedades, el énfasis se pone en aspectos básicos, con mensajes que los investigadores básicos comprenden muy bien, pero que resultan demasiado complejos y alejados para el interés práctico de los clínicos. Parolver esta situación es necesaria la cooperación de investigadores básicos y clínicos, la creación de registros y bases de datos que incluyan genotipo y fenotipo, y la utilización de las nuevas herramientas que el avance tecnológico pone a nuestra disposición. La utilidad práctica de la genética es ya una realidad en las miocardiopatías y hemos de hacer un esfuerzo para que nuestros pacientes se beneficien de estos avances del conocimiento.

ABREVIATURAS
ADN: ácido desoxirribonucleico.
ARN: ácido ribonucleico.
CK: creatincinasa.
DAVD: displasia arritmogénica de ventrículo derecho.
ECG: electrocardiograma.
MCD: miocardiopatía dilatada.
MCH: miocardiopatía hipertrófica.

Lorenzo Monserrat recibe financiación de una ayuda a la investigación de la Fundación Sanofi-Aventis.

Correspondencia: Dr. L. Monserrat Iglesias.
Servicio de Cardiología. CHU Juan Canalejo.
As Xubias, 84. 15006 A Coruña. España.
Correo electrónico: lorenzo_monserrat@canalejo.org

Bibliografía