INTRODUCCIÓN

El concepto tradicional atribuía al sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRA) endocrino o circulante un importante papel en la regulación de la presión arterial (PA) a través de la liberación de angiotensina II (A-II) y el equilibrio hidrosalino, a través de la liberación de aldosterona^1-4. Teleológicamente, el SRA actuaría como un mecanismo de defensa que se activaría en respuesta a una hipotensión hipovolémica. Cuando la PA disminuye como resultado de la restricción de Na⁺ o de hipovolemia, las células yuxtaglomerulares del riñón sintetizan una enzima, la renina, que se libera a la sangre circulante (fig. 1). La renina rompe el enlace existente entre Leu¹⁰ y Val¹¹ del angiotensinógeno, una glucoproteína b ₂ plasmática de 453 aminoácidos (55-61 kDa), sintetizada en el hígado, produciendo un decapéptido inactivo, la angiotensina I (A-I); ésta sufre la acción de la enzima de conversión de angiotensina (ECA, EC 3.4.5.1), que hidroliza el dipéptido terminal His⁹-Leu¹⁰ de la A-I y la convierte en un octapéptido activo, la A-II, que después puede generar AIII [A(2-8)] y AIV [A(3-8)]. Estas angiotensinas estimulan los receptores AT1 y AT4 y producen una respuesta vasoconstrictora arteriovenosa (que incrementa las resistencias vasculares periféricas y la PA), cambios en la función glomerular y tubular renal y un aumento en la liberación de aldosterona, efectos que producen una retención renal de Na⁺ y agua, con lo que aumenta aún más la PA. Estas acciones permiten restaurar la volemia y la PA. A su vez, la propia A-II estimula los receptores AT1 en las células yuxtaglomerulares y produce una inhibición de la síntesis y la liberación de renina a este nivel, con lo que se regula la activación del SRA.

Fig. 1. Representación esquemática del sistema renina-angiotensina. A-I, A-II, A-III, A-IV, A(1-7), A(1-9): angiotensinas I, II, III, IV, 1-7 y 1-9; APA: aminopeptidasa A; APN: aminopeptidasa N; CAGE: enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina; ECA: enzima de conversión de angiotensina; ECA2: enzima de conversión tipo 2; EP: endopeptidasa; MAS: receptor acoplado a proteínas G codificado por el protooncogén Mas; NEP: endopeptidasa neutra; P(RR): receptor de prorrenina/renina; PCP: propilcarboxipeptidasa; PEP: propilendopeptidasa; RAT1/RAT2/RAT4: receptores tipo 1, 2 y 4 de la angiotensina II; tPA: activador tisular del plasminógeno.

Por otro lado, la activación crónica del SRA, tanto circulante como local (que actúa como un sistema paracrino o autocrino), produce la síntesis de A-II que, actuando sobre los receptores AT1 y AT4 en las células diana, incrementa las resistencias vasculares (sistémicas, pulmonares y coronarias), aumenta el estrés oxidativo, estimula la liberación de mediadores vasoconstrictores y mitogénicos (aldosterona, catecolaminas, vasopresina, endotelina 1) y de citocinas, produce disfunción endotelial, efectos proliferativos (hipertrofia e hiperplasia celular, fibrosis) implicados en el remodelado cardiovascular y respuestas proinflamatorias y protrombóticas^1-4. Todas estas acciones conducen a un aumento permanente de la PA y la aparición de alteraciones en la estructura y función cardiovascular y renal, que se traducen en lesiones en los órganos diana (hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca y renal, ictus, nefropatías, arteriosclerosis) y aumentan la mortalidad cardiovascular y renal^2-6.

BLOQUEO FARMACOLÓGICO DEL SRA

Reconocer el papel del SRA en la génesis y la progresión de diversas afecciones cardiovasculares y renales estimuló el desarrollo de fármacos capaces de bloquearlo. Ya en 1956, Skeggs et al⁷ propusieron que este bloqueo podría realizarse utilizando fármacos que inhibieran la ECA, las acciones de la A-II o la renina. Además, afirmaron que, «puesto que la renina es la enzima que limita la síntesis de A-II, los fármacos que inhibieran la actividad de esta enzima serían los que podrían producir un bloqueo más completo del SRA». En 1972, Bühler et al⁸ demostraron que los antagonistas de los receptores adrenérgicos b ₁ inhibían la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón. En 1977, Ondetti et al⁹, trabajando en los laboratorios Squibb, descubrieron el captopril, el primer fármaco inhibidor de la ECA (IECA) y, por tanto, de la conversión de A-I en A-II. Posteriormente, en 1988, el grupo de Pieter Timmermans¹⁰, que trabajaba en la DuPont Merck Pharmaceutical Company, desarrolló el losartán (DuP 753), el primer antagonista de los receptores AT1 de la A-II (ARA-II). Ensayos clínicos controlados han demostrado la eficacia y la seguridad de IECA y ARA-II en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), así como su capacidad para retrasar la evolución natural de la insuficiencia cardiaca, la diabetes mellitus y la nefropatía diabética y revertir la hipertrofia cardiaca, que se ha traducido en una reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal^1-6.

Sin embargo, diversos hallazgos indican que IECA y ARA-II podrían producir un bloqueo incompleto del SRA por varios motivos (fig. 1):

- La existencia de vías enzimáticas alternativas independientes de la ECA, capaces de sintetizar A-II a partir del angiotensinógeno o de la A-I^2,3. Ello explicaría por qué la A-II puede seguir sintetizándose en presencia de un IECA, y el efecto de estos fármacos podría disminuir con el tiempo^11,12.

- Los ARA-II no bloquean los receptores AT4; la expresión de receptores AT4 aumenta durante los procesos de remodelado vascular y su estimulación produce efectos mitogénicos, proliferativos y proinflamatorios⁴.

- IECA y ARA-II interrumpen el mecanismo de retroalimentación negativo por el que la A-II inhibe la secreción de renina por el riñón, lo que se traduce en un aumento en las concentraciones plasmáticas de renina (CPR) y en la actividad de renina plasmática (ARP), que mide la actividad catalítica de la renina circulante; es decir, la capacidad de la renina para escindir el angiotensinógeno y generar A-I^4,13. Dado que las nuevas moléculas de renina que se liberan a la circulación sistémica desde el riñón permanecen catalíticamente activas, podrían contrarrestar, en mayor o menor grado, la inhibición del SRA producida por IECA y/o ARA-II¹⁴. En el caso de los IECA, este aumento de la ARP produce un aumento compensador de A-I que podría restaurar parcialmente la producción de A-II a través de vías dependientes o independientes de la ECA. En el caso de los ARA-II, el aumento de la ARP conduce a un aumento de las concentraciones de A-I y A-II; la A-II podría estimular los receptores AT4 y contrarrestar en parte el efecto antihipertensivo de los ARA-II. Por otro lado, se ha demostrado que los pacientes hipertensos con valores basales de ARP elevados tienen más mortalidad por cardiopatía isquémica¹⁵; sin embargo, debemos señalar que esta correlación ha sido observada en pacientes no tratados, por lo que desconocemos si el aumento de la ARP podría antagonizar, en mayor o menor grado, los efectos cardioprotectores de IECA y ARA-II.

- La utilización de dosis bajas de IECA o ARA-II (inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos), unida a su corta semivida, podría traducirse en picos y valles en la concentración plasmática, y durante los valles, al final del intervalo entre dosis, podría haber cantidades subterapéuticas. En estas circunstancias sería posible que el aumento de la ARP pudiera contrarrestar, en mayor o menor grado, los efectos farmacológicos de IECA y ARA-II.

LOS INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA

Breve historia de estos fármacos

El hallazgo de que la renina es la enzima que limita la activación del sistema SRA y de que en ausencia de renina no se sintetizan A-I o A-II ha estimulado los últimos 50 años la síntesis de fármacos inhibidores directos de la renina (IDR)^16-18. En primer lugar se utilizaron anticuerpos antirrenina¹⁹, que reducían la PA en monos normotensos privados de Na⁺, lo que constituyó la prueba de concepto que demostraba que la inhibición de la actividad enzimática de la renina podría representar una nueva estrategia terapéutica antihipertensiva. Los primeros IDR diseñados en los años sesenta y setenta eran análogos peptídicos del prosegmento de la renina o de la secuencia N-terminal del angiotensinógeno, que contenían el punto de hidrólisis de la renina y presentaban una potencia (expresada como concentración que inhibe la actividad enzimática de la renina en un 50% [IC₅₀]) en el rango nanomolar. Estos fármacos eran poco liposolubles, lo que reducía su absorción oral, y sufrían un importante efecto de primer paso hepático, que explicaría su mínima biodisponibilidad oral¹⁶. Sin embargo, varios compuestos de este grupo, como el pentapéptido pepstatina (IC₅₀ = 10 nmol), un inhibidor inespecífico de aspartil proteasas aislado de Actinomyces, o el decapéptido H-142, producían una reducción de la ARP y la PA dependiente de la dosis tras su administración por vía intravenosa^17,18,20.

A continuación se sintetizaron peptidomiméticos análogos del sitio activo de la renina, que presentaban mayor potencia y, administrados por vía parenteral, disminuían la PA en modelos animales y en pacientes hipertensos¹⁷; uno de estos fármacos, el CGP29287, fue el primer IDR que por vía oral producía una reducción mantenida de la PA²¹. A finales de los años ochenta se desarrollaron nuevos IDR con estructura peptídica: enalkiren (IC₅₀ = 14 nmol), CGP38560A (IC₅₀ = 0,7 nmol), remikiren (IC₅₀ = 0,7 nmol), zankiren (IC₅₀ = 1,1 nmol), ciprokiren (IC₅₀ = 0,65 nmol) y ditekiren (IC₅₀ = 16 nmol)^17,22,23. Sin embargo, ninguno de ellos llegó a comercializarse, ya que presentaban un marcado efecto de primer paso hepático y una pobre biodisponibilidad oral (< 2%), semividas cortas (que obligaban a administrarlos dos o más veces al día), pobre actividad antihipertensiva (remikiren no reducía la PA en hipertensos) y síntesis muy costosa^18,23,24.

Finalmente, haber identificado mediante cristalografía de rayos X la estructura del sitio activo de la renina y las nuevas técnicas de modelado molecular han permitido diseñar una nueva familia de IDR no peptídicos y de bajo peso molecular que han superado todos estos inconvenientes, de los que el aliskiren es el primer representante^18,25. En la actualidad se encuentran en desarrollo clínico nuevos IDR, desarrollados por Acte-lion-Merck & Co., Pfizer, GlaxoSmithKline y Speedel (familias SPP600, SP800 y SPP1100). Los fármacos SPP676 y SPD1148 se encuentran en fase I y el SPP 635, en fase IIa. En voluntarios sanos, el SSP635 presenta una biodisponibilidad de hasta un 30% y una semivida de casi 24 h y un amplio volumen de distribución que podrían traducirse en una mayor protección de órganos diana.

Diferencias entre IDR y otros bloqueadores del SRA

Los IDR inhiben la renina, el paso limitante de la síntesis de angiotensinas, y disminuyen la concentración plasmática y tisular de A-I y A-II (tabla 1). Al igual que sucede con IECA y ARA-II, los IDR aumentan la concentración renal y circulante de renina al interrumpir el sistema de retroalimentación negativo que la A-II ejerce en la síntesis y la liberación de renina por el riñón; es decir, que el aumento de la CPR es independiente de dónde se bloquea el SRA. Los IDR producen un mayor aumento de las CRP que los IECA y los ARA-II para un mismo grado de reducción de la PA pero, a diferencia de estos fármacos, aliskiren se une directamente al centro catalítico de la renina y, por su prolongada semivida (30-40 h), podría inhibir su actividad enzimática durante el intervalo entre dosis de 24 h; es decir, que aliskiren disminuye la ARP y la cantidad circulante y local de A-I y A-II^13,26, por lo que sería de esperar que produjera una mayor inhibición del SRA y, quizá, una mayor protección de los órganos diana. Sin embargo, necesitamos confirmar que la administración crónica de IDR se asocia a una disminución mantenida en los valores de AII, tanto circulantes como tisulares.

PRORRENINA Y RENINA SON MOLÉCULAS ACTIVAS

La renina es una aspartil proteasa (EC 3.4.23.15) de 340 aminoácidos (35-45 kDa) que se sintetiza como una proenzima, la prorrenina, fundamentalmente en las células mioepiteliales del aparato yuxtaglomerular renal, aunque algunos tejidos (retina, testículo, adrenal, ovario, placenta, glándulas salivales, mastocitos y cerebro) también pueden sintetizar prorrenina²⁷. A diferencia de otros miembros de la familia de las aspartil proteinasas (p. ej. catepsina G, pepsina, toninas), la renina presenta una marcada especificidad por su único sustrato, el angiotensinógeno, lo que convierte a la renina en una diana ideal para el desarrollo de fármacos antihipertensivos, los IDR. Sin embargo, la secuencia peptídica de la renina presenta importantes variaciones según la especie animal, razón por la que el estudio preclínico de los IDR debe realizarse en primates o en ratas transgénicas que expresan la renina y el angiotensinógeno humanos²⁸.

La prorrenina y la renina se sintetizan y almacenan en las células yuxtaglomerulares del riñón, desde donde son liberadas a la circulación sistémica en respuesta a¹: a) la estimulación de los barorreceptores de la arteriola glomerular aferente en respuesta a una reducción de la presión de perfusión renal secundaria a hipovolemia (p. ej., tras hemorragia, dosis altas de diuréticos), disminución del volumen minuto (insuficiencia cardiaca), estenosis de la arteria renal o administración de fármacos vasodilatadores; b) la estimulación de los receptores adrenérgicos b ₁; c) la estimulación de los quimiorreceptores de la mácula densa por reducción de la carga de Na⁺ y Cl^-, y d) factores humorales (A-II, vasopresina, endotelina 1, óxido nítrico, prostaciclina, dopamina). La conversión de la prorrenina en renina implica la pérdida de 43 aminoácidos, se realiza exclusivamente en las células yuxtaglomerulares del riñón por acción de la catepsina B y se sigue de la liberación de la renina a la sangre circulante²⁹. Sin embargo, la concentración circulante de prorrenina es unas 10 veces la de renina (1 pmol/l), que se incrementa aún más en pacientes diabéticos³⁰, particularmente en caso de retinopatía o microalbuminuria^27,31-34. Además, las concentraciones de prorrenina son unas 100 veces superiores en el humor vítreo que en el plasma de pacientes diabéticos con retinopatía proliferativa³⁵. Lo importante es que en los diabéticos el aumento de la concentración de prorrenina se inicia antes de la aparición de la microalbuminuria; ello ha llevado a proponer que podría haber correlación entre el aumento de los valores plasmáticos de prorrenina y las complicaciones micro-vasculares y renales del paciente diabético^30,31,36 y que los valores de prorrenina y glucohemoglobina serían dos buenos marcadores de la aparición de la microalbuminuria³⁷. Igualmente, en ratas diabéticas tras la administración de estreptozotocina aumenta la concentración plasmática de prorrenina, A-I y A-II, pero no la de renina, ECA o angiotensinógeno, y las ratas transgénicas que sobreexpresan prorrenina presentan lesiones que se asemejan a las de la microangiopatía diabética³⁸. La razón de este aumento en los valores de prorrenina es desconocido, pero podría reflejar un aumento en la expresión del gen de la prorrenina y/o una disminución del aclaramiento de prorrenina.

Las concentraciones de prorrenina en los líquidos folicular ovárico y amniótico pueden ser unas 100 veces superiores a las plasmáticas³⁵ y durante el embarazo o en pacientes con tumores ováricos aumenta la liberación de prorrenina desde los ovarios a la sangre circulante^39,40. Igualmente, los valores de prorrenina aumentan en la placenta de mujeres con preeclampsia, lo que indica un papel de la prorrenina/renina en la génesis de este cuadro⁴¹. Igualmente, en corazones humanos con cardiomiopatía dilatada explantados, la concentración cardiaca de prorrenina es superior a la observada en el corazón donante⁴². Por el contrario, la estimulación crónica del SRA aumenta la conversión de prorrenina en renina, con lo que disminuye el cociente prorrenina/renina.

Estructura de la renina

La molécula de renina consta de dos lóbulos homólogos, separados por una hendidura, en la que se localiza el centro activo de la enzima, que contiene dos residuos de ácido aspártico (Asp³² y Asp²¹⁵) localizados en cada uno de los lóbulos^27,43. El punto activo de la renina puede acoger siete de los aminoácidos del angiotensinógeno y rompe el enlace peptídico Leu¹⁰-Val¹¹ de éste, y genera A-I. El centro catalítico de la renina presenta varios bolsillos (pockets), de los que el S3^sp, es específico de esta enzima y único dentro de la familia de las aspartil proteasas²⁴.

Activación de la prorrenina

En condiciones normales, la prorrenina no es catalíticamente activa debido a que un prosegmento de 43 aminoácidos localizado en el extremo N-terminal obstruye la hendidura donde se encuentra la zona catalítica e impide que el angiotensinógeno acceda a ella²⁷.

La actividad catalítica de la prorrenina puede activarse por dos mecanismos, uno proteolítico y otro no proteolítico (fig. 2). La activación proteolítica es un proceso irreversible que tiene lugar tras la escisión del prosegmento por agentes endógenos (catepsina B en las células yuxtaglomerulares del riñón, diversas serinproteasas en otros tejidos)^44,45, lo que deja libre la zona catalítica. La activación proteolítica sólo tiene lugar en las células yuxtaglomerulares del riñón y conduce a la síntesis de renina activa, que será almacenada o liberada a la circulación sistémica.

Fig. 2. La activación proteolítica y no proteolítica de la prorrenina conduce a la síntesis de renina activa, capaz de convertir el angiotensinógeno en angiotensina I e interactuar con su receptor. Igualmente, la prorrenina podría interactuar directamente con este receptor, lo que conlleva su activación catalítica. Los inhibidores directos de la renina (IDR) se unen a la renina activa y bloquean su actividad catalítica, impidiendo la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I. AGT: angiotensinógeno; A-I: angiotensina I; IDR: inhibidor directo de la renina; P(RR): receptor de prorrenina/renina.

La activación no proteolítica es un proceso reversible que implica dos pasos sucesivos, un desplazamiento del prosegmento que deja libre la zona catalítica, seguido de un cambio conformacional, que convierte la prorrenina en renina activa⁴⁶. La activación no proteolítica de la prorrenina puede producirse también una vez que ésta se ha unido a su receptor; esta vía sería la causa, en gran parte, de la síntesis de A-I y A-II en la superficie de las células diana²⁹, lo que avalaría la hipótesis de que el aumento de la concentración plasmática de prorrenina se asociaría a un aumento en la activación del SRA tisular^27,47.

La prorrenina no es un precursor inactivo

Durante años se consideró que la prorrenina era el precursor inactivo de la renina y que su función estaría relacionada con la generación de A-II. De hecho, en modelos experimentales la infusión de prorrenina recombinante humana no se convierte en renina ni incrementa la PA, lo que indica que no se activaría en los fluidos biológicos^48-50. Por otro lado, en el plasma de sujetos nefrectomizados no hay renina y los valores de A-II son muy bajos a pesar de que los de prorrenina sólo han disminuido en un 50%⁵¹; ello confirmaría que la prorrenina circulante presenta una baja actividad intrínseca (< 2-3% de la prorrenina activada) y que la activación proteolítica de la prorrenina tendría un pobre papel en la síntesis de angiotensinas⁵².

Sin embargo, diversos hallazgos indican que la prorrenina tiene un papel activo. Así:

- En ratas transgénicas macho en las que se inducía la expresión de prorrenina en el hígado, la concentración plasmática de prorrenina era 400 veces mayor que la normal y presentaban hipertrofia, fibrosis cardiaca e importantes lesiones renales, a pesar de que la renina plasmática y las cifras de PA eran normales⁵³. Este fenotipo confirma que la prorrenina produciría alteraciones cardiacas y renales independientes de cambios en la cantidad de renina o de la PA, aunque no debemos olvidar que estas alteraciones estructurales aparecen con valores plasmáticos de prorrenina dos órdenes de magnitud mayores que los que se observan en estados patológicos.

- En ratones transgénicos que expresaban la prorrenina humana en el hígado y el angiotensinógeno humano en el corazón, aumentaba la concentración cardiaca (no la plasmática) de A-I⁵⁴. Ello indica que en el corazón, tejido en el que no se sintetiza renina, la prorrenina circulante sería captada por los cardiomiocitos, donde contribuiría a la síntesis local de A-II.

- Como hemos mencionado, hay correlación entre valores plasmáticos de prorrenina elevados y las complicaciones microvasculares de la diabetes y ello a pesar de que estos pacientes presentan bajos niveles de ARP. Además, en los pacientes diabéticos la respuesta vasodilatadora renal del captopril se correlaciona mejor con los niveles plasmáticos de prorrenina que con los de renina, lo que de nuevo indica que la prorrenina circulante podría tener un efecto directo independiente de la síntesis renal de A-II⁵⁵.

Estos hallazgos nos llevan a plantear varias preguntas: ¿cuáles son las proteínas implicadas en el transporte de prorrenina/renina a través de las membranas celulares?, ¿existe un receptor implicado en las acciones de prorrenina y renina? Y si es así, ¿cuáles son las vías de señalización? o ¿estas vías son similares o distintas de las implicadas en los efectos de la A-II?.

El receptor de la prorrenina/renina

La búsqueda de una proteína transportadora de prorrenina/renina se inició hace más de 20 años, al observarse que, tras realizar una nefrectomía bilateral, la renina vascular disminuía más lentamente que la plasmática⁵⁶ y, posteriormente, tras la demostración de la presencia del SRA local-tisular. Pronto se identificaron en las membranas celulares varias proteínas de unión (renin binding proteins) para prorrenina y renina. Una era la proteína intracelular fijadora de renina (P)RnBP, que presenta una estructura idéntica a la N-acil-D-glucosamina-2-epimerasa; sin embargo, esta proteína inhibía la renina y no participaba en la activación del SRA⁵⁷. De hecho, la deleción de la (P)RnBP no modifica la PA o los valores plasmáticos de renina⁵⁸. Por otro lado, prorrenina y renina están altamente glucosiladas y presentan residuos de manosa-6-fosfato (M6P), uniéndose al complejo M6P-receptor tipo 2 del factor de crecimiento insulinoide (M6P/IGF2R) con una constante de disociación (Kd) de 1 nmol^27,45,59,60; ello conduce a la internalización y rápida activación de la prorrenina, pero no a la síntesis intracelular o extra-celular de A-II (fig. 3). Es decir, que el complejo M6P/IGF2R actuaría como un receptor de aclaramiento plasmático de prorrenina y renina que determinaría los valores extracelulares de prorrenina^27,45.

Fig. 3. El receptor de prorrenina/renina facilita la producción de angiotensina I a partir del angiotensinógeno en la superficie celular. El complejo formado por la manosa-6-fosfato y el receptor tipo 2 del factor de crecimiento insulinoide induce la internalización y activación de la prorrenina, pero no conduce a la síntesis intracelular de angiotensina I; es decir, que actuaría como un receptor de aclaramiento plasmático de prorrenina y renina. El posible receptor de prorrenina permitiría su internalización y posterior generación intracelular de angiotensina I. A-I: angiotensina I; MAPK: proteincinasas activadas por mitógenos.

Nguyen et al²⁹ clonaron y secuenciaron un receptor para prorrenina y renina —(P)RR— en cultivos de células mesangiales humanas, células musculares lisas vasculares del subendotelio glomerular y arterias renales y coronarias. La expresión del ARNm de este receptor alcanza los niveles más altos en cerebro, corazón y placenta; en menor grado en hígado, riñón (células mesangiales y de los túbulos distal y colector), células musculares lisas vasculares renales y coronarias y sanguíneas (macrófagos, células T y granulocitos) y, en mínimo grado, en pulmón, músculo esquelético y retina^29,61.

En células yuxtaglomerulares renales transfectadas con el ADNc del (P)RR, se induce la expresión de una proteína de membrana por la que la prorrenina activa y la renina presentan una alta afinidad (Ki = 0,4 nmol) y de la que se disocian muy lentamente (semivida de 4 h para la renina) (fig. 3)²⁹. El (P)RR presenta un único segmento transmembrana de 350 aminoácidos, con un extremo N-terminal extracelular largo, no glucosilado y muy hidrofóbico, que se encargaría de la unión de la prorrenina y la renina y un extremo C-terminal intracitoplásmico muy corto, de unos 20 aminoácidos. Este receptor no muestra homología con otros receptores de la membrana celular, aunque ortólogos del gen que codifica el (P)RR están presentes tanto en vertebrados como en invertebrados¹⁰. De hecho, el segmento N-terminal muestra una alta homología sólo entre los mamíferos, mientras que el segmento C-terminal está muy conservado en vertebrados e invertebrados (Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans). Ello indica que ambos dominios tendrían un destino evolutivo divergente. Así, mientras que el segmento transmembrana y el extremo C-terminal tendrían una función ancestral conservada que participaría en la supervivencia celular, el segmento N-terminal se encargaría de una nueva función evolutiva, la unión de la prerrenina y la posterior activación de diversas vías de señalización.

Ratas transgénicas que sobreexpresan el (P)RR humano presentan un aumento de la PA y de la concentración plasmática de aldosterona y alta expresión de la ciclooxigenasa 2 en el córtex renal y, con el paso del tiempo, desarrollan proteinuria y glomerulosclerosis asociadas a un aumento en la expresión renal de cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y factor de crecimiento transformador beta-1 (TGF b ₁)^63-65. Sin embargo, la excreción urinaria de Na⁺ y los valores plasmáticos de renina y A-II y los renales de A-II son normales, por lo que este fenotipo sería independiente de la A-II. Por otro lado, en ratas transgénicas que sobreexpresan el (P)RR en células musculares lisas vasculares, aumentan la captación de prorrenina en la aorta y los valores plasmáticos de aldosterona, mientras que la CPR y la ARP no se modifican; además, a los 6 meses de edad, estos animales presentan un aumento de las PA y la frecuencia cardiaca⁶⁵.

En 1998, Ludwig et al⁶⁶ demostraron que el extremo C-terminal del (P)RR se asociaba a la ATPasa vacuolar transportadora de H⁺ (ATP6AP2), que causa la acidificación citoplásmica y de diversas organelas intracelulares (lisosomas, endosomas, vesículas sinápticas). El complejo (P)RR/ATP6AP2 se encuentra en todos los tejidos del organismo de los vertebrados, aunque alcanza su mayor concentración en el sistema nervioso central. Lo interesante es que el extremo C-terminal del (P)RR es idéntico a la proteína M8-9/ATP6AP2 que se asocia a dicha ATPasa. Este hallazgo explica por qué en cardiomiocitos neonatales de rata el complejo (P)RR/ATP6AP2 se expresa fundamentalmente en el interior celular y en la fracción microsomal, mientras que es mínima su expresión en la superficie celular⁶⁷, tal como habían propuesto Nguyen et al²⁹. Además, indica que la renina intracelular podría participar en la regulación de otras funciones celulares. El tráfico de proteínas transmembrana a endosomas y lisosomas se realiza a través de zonas de señalización presentes en su dominio citoplásmico. En la secuencia de la porción citoplásmica del (P)RR revela dos puntos teóricos de señalización, un residuo de tirosina (Y335DSI) que podría tener un papel en el transporte de proteínas a endosomas y lisosomas a través de un complejo proteico adaptador⁶⁸, y un motivo dibásico (K346IRMD), que funcionaría como una señal de retención de proteínas en el retículo endoplásmico por exclusión activa y/o el retrotransporte desde el aparato de Golgi al retículo endoplásmico⁶⁹.

Datos recientes indican que el (P)RR podría ser importante en otras funciones celulares independientes de la activación de la prorrenina y la renina. Así, en ratones, peces cebra o C. elegans, la supresión del gen que codifica el (P)RR es letal^62,70. Además, células madre embrionarias de ratón deficientes en (P)RR no generan quimeras cuando se inyectan en blastocistos. Estos hallazgos indican que el (P)RR tendría un papel fundamental en la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Por otro lado, el hallazgo de que el gen que codifica el complejo (P)RR/ATP6AP2 se localiza en el cromosoma X permite explicar por qué la mutación (321 C>T) en este gen produce un cuadro caracterizado por retraso mental y epilepsia asociados al cromosoma X⁷¹. En estos pacientes, la renina se une al (P)RR y ello conlleva un aumento de su actividad catalítica, pero la activación de p42/p44 MAPK está parcialmente inhibida, lo que indica que el (P)RR neuronal participaría en el desarrollo del sistema nervioso central y las funciones cognitivas.

La captación de la renina plasmática es la principal fuente de renina cardiaca⁷², y se ha demostrado que participa en la patogenia de la hipertrofia y la fibrosis cardiacas. En cardiomiocitos aislados de ratas transgénicas Cyp1a1-ren-2d se ha descrito un receptor⁷³ que internaliza la prorrenina no glucosilada, aumenta la concentración intracelular de A-II y activa el SRA intracardiaco (fig. 3); sin embargo, desconocemos si este receptor existe en otros modelos animales.

Papel de la región del asa de la prorrenina

Suzuki et al⁷⁴ identificaron dos regiones localizadas en los primeros 19 aminoácidos del prosegmento de la prorrenina, denominados compuerta ( gate: T7PFKR10P) y región del asa ( handle: I11PFLKR15P), que serían necesarias para la unión de la prorrenina al (P)RR y su posterior activación no proteolítica. Posteriormente, sintetizaron péptidos señuelo (decoy peptides) cuya estructura se correspondía con la de la región del asa ( hand region peptides [HRP]), y propusieron que se unirían de forma competitiva al (P)RR, impidiendo la unión de la prorrenina a aquél (Ki = 6,6 nmol/l) y su posterior activación no proteolítica⁷⁵. Según esta hipótesis, y en contra de lo propuesto por Nguyen et al²⁹, sólo la prorrenina se uniría al (P)RR, pero no la renina, ya que ésta carece de prosegmento.

En una serie de estudios publicados entre 2004 y 2007, ese grupo japonés propuso que los HRP permitirían reducir y en ocasiones revertir completamente las lesiones de diversos órganos diana en distintos modelos animales de diabetes e hipertensión arterial. En ratas unifrectomizadas y diabéticas tras la inyección de estreptozotocina, los HRP no modificaban la glucemia, pero reducían los valores renales (no los plasmáticos) de A-II y la fibrosis (la expresión de colágeno tipo IV) renal e inhibían completamente la proteinuria y la glomerulosclerosis, mientras que los IECA tan sólo mejoraban parcialmente estas alteraciones renales^38,76,77. Más aún, en ratones deficientes en el receptor AT1a tratados con estreptozotocina desaparece la respuesta vasoconstrictora de la A-II, pero persisten los efectos nefroprotectores de los HRP, por lo que éstos serían independientes de la generación local de A-II⁷⁸. Por otro lado, en ratas transgénicas que sobreexpresan el (P)RR, los HRP suprimían la proteinuria y la glomerulosclerosis, a pesar de que no alteraban los valores renales de A-II, mientras que los IECA no mejoraban el cuadro a pesar de que disminuían los niveles plasmáticos de A-II^63,64. En ratas espontáneamente hipertensas (SHR), los HRP normalizaban los niveles de A-II y atenuaban la fibrosis cardiaca⁷⁹. En ratas SHR con predisposición al ictus (SHRSP) alimentadas con dieta rica en sal aumenta la PA y la expresión del (P)RR a nivel cardiaco y renal, lo que se acompaña de lesiones cardiacas (hipertrofia y fibrosis) y renales (proteinuria y la glomerulosclerosis)⁷⁶. En este modelo, la administración continua de HRP por vía subcutánea inhibía la activación no proteolítica de la prorrenina y la activación del SRA local, atenuando marcadamente la progresión de las lesiones cardiacas y renales; sin embargo, no se modificaban ni la PA ni el SRA circulante⁷⁶. Estos hallazgos indican que la activación tisular no proteolítica de la prorrenina estaría implicada en la activación del SRA local (no del SRA circulante) y tendría un importante papel en la génesis y/o la progresión de las lesiones de los órganos diana.

Sin embargo, otros laboratorios no han podido confirmar que la administración de HRP modifique la PA, las lesiones renales o la mortalidad en ratas transgénicas que expresan el angiotensinógeno y la renina humanos⁸⁰. Susic et al⁸¹ implantaron bombas subcutáneas e infundieron HRP en SHR, pero no pudieron demostrar ningún efecto en la función ventricular, el contenido de colágeno cardiaco o la hemodinámica renal y coronaria. Los HRP de rata tampoco modificaban la PA, la hipertrofia cardiaca, el daño renal o la activación de p42/p44 MAPK en ratas Goldblatt 2-riñones 1-clip⁸². Estas discrepancias, que podrían atribuirse al modelo animal utilizado y la afección asociada (los animales diabéticos cursan con prorrenina alta y renina baja, mientras que las SHR cursan con renina normal y las ratas con HTA vasculorrenal con niveles altos de prorrenina y renina), obligan a revisar el papel del asa del prosegmento en las acciones de la prorrenina.

Vías de señalización activadas por el (P)RR

La unión de prorrenina y/o renina a su receptor produce dos tipos distintos de efectos. En primer lugar, aumenta la actividad catalítica de la renina 4-5 veces, acelerando la conversión del angiotensinógeno en A-I en la superficie de la membrana de las células de los órganos diana en íntimo contacto con la ECA o la quimasa y los receptores AT1; como consecuencia, aumenta la síntesis de A-II y se activa el SRA^29,60. Además, cuando la prorrenina se une al (P)RR, sufre una activación no proteolítica y adquiere una actividad catalítica similar a la de la renina, por lo que en estas condiciones podría tener un papel fisiopatológico^29,83.

Por otro lado, la interacción de la prorreina y/o la renina con el (P)RR produce la activación de diversas vías de señalización que son independientes de la formación de A-II (fig. 4)^29,61,84,85:

Fig. 4. Vías de señalización activadas tras la interacción de prorrenina y renina con su receptor. Hsp37: proteína del choque térmico 37; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; p38, p42/p44: proteincinasas activadas por mitógenos, fosforiladas (P) o no; PLZF: factor de transcripción promyelocytic leukemia zinc finger; TGF b ₁: factor de crecimiento transformador beta.

- Prorrenina y renina inducen la fosforilación de residuos de serina y tirosina localizados en el extremo C-terminal intracitoplásmico (Ser337, Tyr335, Tyr340) y de las cinasas reguladas por señales extracelulares Erk1/2 (p44/p42 MAPK), implicadas en la hipertrofia y la proliferación celular^29,86.

- A concentraciones fisiológicas, la renina aumenta la síntesis de ADN (medida por la recaptación de ³H-timidina) en células mesangiales humanas y estimula la proliferación de las células musculares lisas vasculares humanas^87,88. Estas acciones explicarían por qué la fibrosis y la hipertrofia observadas en ratas que sobreexpresan prorrenina o el (P)RR son independientes de la A-II y de las cifras de PA^53,65.

- Prorrenina y renina aumentan la concentración de TGF b ₁ en células mesangiales humanas y de rata; este efecto es independiente de la A-II, ya que no implica al receptor del factor de crecimiento epidérmico^89,90. El TGF b ₁, a su vez, activa la síntesis del inhibidor tipo-1 del activador del plasminógeno (PAI-1), que posee propiedades profibróticas y protrombóticas y de componentes de la matriz extracelular, como el colágeno tipo 1 y la fibronectina^85,87,89,90. Todos estos efectos profibróticos persisten en presencia de un IDR, un IECA o un ARA-II.

- En cardiomiocitos neonatales, incluso en ausencia de angiotensinógeno, la prorrenina activa la p38 MAPK y fosforila la proteína de choque térmico (Hsp) 37⁶⁷. Ésta promueve la polimerización de los filamentos de actina, participa en el mantenimiento de la integridad del citoesqueleto y confiere protección contra el daño isquémico, la fragmentación celular y la apoptosis producida por radicales libres de oxígeno. La activación de Erk1/2 y la estimulación de Hsp 37 no se bloquean con un IDR, pero sí con antagonistas de la MAPK^67,80,89,90; además, dado que en cardiomiocitos neonatales la prorrenina es incapaz de sintetizar A-II, todos estos efectos serían independientes de la síntesis de A-II.

- En células embrionarias renales (HEK293) y de carcinoma cervical humanas (HeLa-3), la estimulación del (P)RR por la renina induce la interacción del dominio C-terminal del receptor con el factor de transcripción promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF), la posterior translocación del PLZF al núcleo y, finalmente, la represión parcial de la transcripción del (P)RR⁸⁵. Éste sería un mecanismo de retroalimentación negativo que protegería de los posibles efectos deletéreos del aumento de los niveles de CPR producido por los IDR, ya que la menor expresión del (P)RR prevendría una excesiva activación del SRA. Sin embargo, desconocemos la importancia de este mecanismo en la clínica y si la prorrenina produce el mismo efecto.

Mecanismo de acción de aliskiren

Los IDR se unen directamente al centro catalítico de la renina y/o de la prorrenina activada e inhiben su capacidad para convertir el angiotensinógeno en A-I. Aliskiren se une específicamente al bolsillo S3^sp del centro catalítico de la renina y produce una potente (IC₅₀ = 0,7 nmol) y selectiva acción inhibidora de la enzima (es 100.000 veces más potente para inhibir la renina que otras aspartil proteasas)^24,25; como consecuencia, bloquea la actividad catalítica de la renina y/o de la prorrenina activada y la generación de A-I y A-II (fig. 2). Se ha señalado, además, que la unión de aliskiren al bolsillo S3^sp podría producir un cambio conformacional que evitaría que ésta se una al (P)RR y la posterior activación del SRA^46,91,92. Sin embargo, desconocemos si otros IDR tienen este efecto o es específico de aliskiren.

VENTAJAS DE LOS IDR

Los IDR podrían representar una estrategia terapéutica superior a la de otros fármacos que inhiben el SRA, ya que inhibirían no sólo las acciones mediadas por la síntesis de A-II, sino también las acciones directas de prorrenina y renina a través de la estimulación del (P)RR (fig. 5). Por lo tanto, ofrecen la posibilidad de demostrar (proof of concept) si un bloqueo más completo del SRA se traduciría en una mayor protección de órganos diana que los IECA y/o los ARA-II, independientemente de la reducción de la PA producida.

Fig. 5. Prorrenina y renina producen efectos celulares directos, mediados por su interacción con su receptor, e indirectos, mediados por la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I y de ésta en angiotensina II. AGT: angiotensinógeno; A-I/A-II: angiotensinas I y II; ECA: enzima de conversión de angiotensina.

En ensayos clínicos controlados, aliskiren ha demostrado ser un fármaco antihipertensivo tan efectivo en monoterapia como los IECA (ramipril, lisinopril) y los ARA-II (losartán, valsartán)^14,18,93-95. Sin embargo, la combinación de aliskiren y valsartán, a las máximas dosis recomendadas (300/320 mg/día) producía una disminución de la PA (17,1/12,2 mmHg) superior a la observada con dosis máximas de cada fármaco en monoterapia (13/9 y 12,8/9,7 mmHg, respectivamente)⁹³, algo que no sucede cuando se combina un IECA y un ARA-II⁹⁶. Además, mientras que valsartán aumenta la ARP (+160%), aliskiren la reduce (-73%) y esta reducción persiste con la combinación (-44%)⁹³. Si este aumento de la ARP limita la eficacia de IECA y ARAII, sería razonable proponer que la combinación de un IDR y un ARA-II produciría una inhibición más completa del SRA, que podría traducirse en una mayor protección orgánica que la producida por un IECA o un ARA-II en monoterapia. Pero esta hipótesis sólo podrá ser confirmada cuando conozcamos los resultados del amplio programa de desarrollo clínico del aliskiren (tabla 3).

Desde un punto de vista teórico, los IDR podrían ser particularmente efectivos en pacientes hipertensos que responden a otros inhibidores del SRA (IECA y/o ARA-II), en los que no toleran los IECA y en pacientes jóvenes y de raza blanca, que presentan, en general, niveles más altos de ARP que los ancianos y afroamericanos^14,18,93-95. También representan una nueva alternativa terapéutica que podría asociarse a otros antihipertensivos para conseguir un control más adecuado de las cifras de PA y, en particular, con los antihipertensivos (tales como tiacidas, antagonistas del calcio, IECA y ARA-II) que producen un aumento de la ARP^{14,18,93-95,97}. Igualmente, los IDR serían particularmente eficaces en pacientes en los que aumenta la generación de A-II en el riñón por vías dependientes o no de la ECA (p. ej., diabéticos, afroamericanos sometidos a una dieta rica en sal) y en las situaciones en que el bloqueo del SRA se ha mostrado efectivo, como la insuficiencia cardiaca y la nefropatía diabética. También sería de esperar que los IDR fueran particularmente eficaces en pacientes diabéticos con complicaciones microvasculares que cursan con niveles de prorrenina elevados^14,30,37.

Algunos estudios han demostrado que aliskiren produce una mayor vasodilatación renal que los IECA en voluntarios sanos con restricción de Na⁺, lo que podría explicarse por las propiedades farmacocinéticas del fármaco^14,98. Aliskiren se acumula en los riñones (glomérulos y vasos renales), donde produce una potente inhibición de la renina (IC₅₀ = 0,6 nmol), lo que unido a su prolongada semivida (30-40 h) permitiría inhibir la actividad catalítica de cada nueva molécula de renina liberada por el riñón a lo largo de las 24 h a pesar de que aumente la CPR^14,99. Esta acumulación conllevaría una inhibición de larga duración del SRA renal que permitiría explicar por qué el efecto antihipertensivo del fármaco persiste hasta 2 semanas después de suspender el tratamiento^47,99 y quizá podría traducirse en una mayor protección de este órgano diana.

En ensayos clínicos controlados, aliskiren es un fármaco bien tolerado, que produce una incidencia de reacciones adversas similar a la del placebo y, dado que no inhibe el metabolismo de la bradicinina, el riesgo de tos y angioedema debería de ser mínimo. Este perfil de seguridad representa una clara ventaja frente a los IECA. La incidencia de hiperpotasemia aumenta en pacientes con diabetes o insuficiencia renal o cuando se combinan IDR con IECA y/o ARA-II.

LAS CONTROVERSIAS SOBRE LOS IDR

En este apartado analizaremos algunos debates suscitados tras la aparición de los IDR, que hacen referencia a su papel en el tratamiento de la HTA y su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular y renal.

El primer lugar está el hallazgo de que en monoterapia el aliskiren no produce, en general, un efecto antihipertensivo superior al de los IECA o los ARAII^14,18,93-95, hecho que podría sorprender si, como hemos comentado, los IDR producen un bloqueo más completo del SRA. Sin embargo, existen varias explicaciones de esta aparente discrepancia.

- La HTA es un síndrome multigénico y multifactorial y el SRA es tan sólo uno de los mecanismos que participa en su génesis. Por lo tanto, aunque los IDR produzcan una inhibición más completa del SRA, seguiría produciéndose la activación de diversos mecanismos de compensación que podrían contrarrestar la reducción de la PA.

- A diferencia de los IECA y los ARA-II, no parece que los IDR aumenten algunos mediadores endógenos (p. ej., A[1-7], bradicinina, NO) que tienen efectos vasodilatadores y retrasan la progresión de las lesiones de órganos diana.

- Los IDR producen un aumento más marcado y duradero de la CPR que los IECA y los ARA-II, más marcado cuando los IDR se combinan con hidroclorotiazida o antagonistas del calcio. Este hallazgo ha llevado a Seagly et al¹⁰⁰ a proponer que el aumento de la CPR podría contrarrestar la inhibición de la renina producida por el aliskiren; más aún, dado que, según esos autores, el bloqueo enzimático de la renina producido por el aliskiren es de aproximadamente un 75% (no del 100%), el aumento de la CPR podría representar una vía de escape de las acciones del aliskiren que explicaría por qué los IDR no reducen la PA más que los IECA y los ARA-II. Esta hipótesis estaría avalada por el hallazgo de que el porcentaje de inhibición de la ARP producido por distintas dosis de aliskiren es constante, lo que podría indicar que la generación de A-II persiste a pesar de la inhibición de la renina⁹⁵. Sin embargo, es posible que el marcado aumento de las CPR pudiera estar relacionado con la toma de muestras de plasma, el tiempo de incubación o las técnicas utilizadas para determinar la renina plasmática (radioinmunoanálisis, anticuerpos). En condiciones fisiológicas (37 °C, pH 7,4), la activación e inactivación no proteolítica de la prorrenina es un proceso muy rápido³⁷, por lo que menos del 2% de la prorrenina se encuentra en su forma activa (abierta). Los IDR se unen a la prorrenina activa con igual afinidad que a la renina, pero previenen el proceso de inactivación^46,92, por lo que ahora predomina el estado activo; por lo tanto, en presencia de un IDR, un importante porcentaje de la prorrenina será detectada como renina, lo que se traduce en una sobrestimación de la CPR. Aunque sería importante determinar la concentración plasmática de A-II en pacientes hipertensos tratados crónicamente con IDR, debemos tener presente que puede haber diferencias entre estos valores y los presentes en los tejidos, que son los que determinan la elevación de la PA y las lesiones de los órganos diana.

Seagly et al¹⁰⁰ llevaron el debate más allá. Basándose en que en modelos experimentales la activación del (P)RR activa vías de señalización que aumentan la fibrosis cardiaca y renal, que no se bloquean por IECA, ARA-II o IDR^{67,76,85,89,90}, propusieron que el aumento de la CPR podría también contrarrestar, en mayor o menor grado, la posible reducción de la morbimortalidad cardiovascular que los IDR pudieran producir. Sin embargo, parece bastante improbable que los IDR puedan incrementar la fibrosis, ya que otros fármacos antihipertensivos ampliamente utilizados (IECA, ARA-II, diuréticos, antagonistas del calcio) aumentan las concentraciones de ARP y CPR y, sin embargo, reducen la morbimortalidad cardiovascular en el paciente hipertenso^85,89,90. Por otro lado, tres recientes estudios (Aliskiren observation of heart failure treatment [ALOFT], Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes [AVOID] y Aliskiren in left ventricular assessment of hypertrophy [ALLAY]), que utilizaban marcadores subrogados de riesgo cardiovascular, no han podido demostrar que aliskiren produzca tales riesgos; por el contrario, indican que aliskiren podría tener efectos cardioprotectores y nefroprotectores. En el estudio ALOFT, la adición de aliskiren (150 mg/día) en 302 pacientes hipertensos con insuficiencia cardiaca (NYHA II-III, péptido natriurético tipo B [BNP] > 100 pg/ml) tratados con IECA/ARA-II, bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona, reducía la presión de llenado ventricular izquierdo, los valores plasmáticos de BNP y de N-terminal-proBNP (25%) y los urinarios de aldosterona (21%)¹⁰¹. En el estudio AVOID la adición de aliskiren (300 mg/día) durante 12 semanas en 599 pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y proteinuria tratados con losartán (100 mg/día) producía una reducción adicional (20%) del cociente albúmina/creatinina urinaria; además, más pacientes tratados con aliskiren presentaban una reducción de este parámetro un 50% mayor que con placebo (el 24,7 frente al 12,5%)¹⁰². Este hallazgo indica que la combinación de un IDR con un ARA-II produce un mayor efecto nefroprotector que el ARA-II en monoterapia. Finalmente, el estudio ALLAY analizó en 465 pacientes hipertensos, con índice de masa corporal ³ 25 e hipertrofia ventricular izquierda la efectividad de aliskiren (300 mg/día), losartán (100 mg/día) o su combinación para modificar la hipertrofia ventricular izquierda evaluada por resonancia magnética¹⁰³. Tras 36 semanas de tratamiento, aliskiren se mostró tan eficaz como losartán para reducir la hipertrofia cardiaca, lo que no avala la hipótesis de que los IDR podrían aumentar la hipertrofia cardiaca. Es de señalar que en estos tres estudios aliskiren fue bien tolerado, y no se observó un aumento en las incidencias de hipotensión, hiperpotasemia o disfunción renal con respecto al grupo control.

INVESTIGACIONES FUTURAS

Los IDR ofrecen la posibilidad de demostrar si una inhibición más completa del SRA se traduce en una mayor protección cardiovascular y renal. En la actualidad existen importantes lagunas en nuestro conocimiento acerca del papel fisiopatológico de la prorrenina/renina, las características estructurales de los receptores, los mecanismos que regulan su expresión (PLZF, SRA), las vías de señalización activadas tras su estimulación y si éstas son independientes de la A-II. Desde el punto de vista farmacológico, debemos conocer mucho mejor cuál es el mecanismo de acción de los IDR, las características del tipo de bloqueo que producen y si, además, inhiben las vías de señalización activadas tras la interacción de prorrenina y renina con el (P)RR. Desde el punto de vista clínico, y debido al corto periodo transcurrido desde su aprobación, desconocemos la capacidad de aliskiren para reducir la morbimortalidad cardiovascular y proteger las lesiones de los órganos diana y cuáles podrían ser sus ventajas reales sobre los IECA y los ARA-II. Para responder a estas y otras preguntas (tabla 2), se ha diseñado un ambicioso programa de desarrollo clínico que incluye a más de 35.000 pacientes y se resume en la tabla 3.

CONCLUSIONES

El reciente conocimiento de la estructura de la renina, la enzima que limita la activación del SRA y el hallazgo de que tanto la renina como la prorrenina interactúan sobre un receptor específico, (P)RR, que activa vías de señalización independientes de la A-II, ha estimulado el desarrollo de nuevos IDR activos por vía oral. El aliskiren representa el primer miembro de esta nueva familia de fármacos que en ensayos clínicos controlados presenta una eficacia antihipertensiva similar a la de otros antihipertensivos y una seguridad similar a la del placebo, contrastada en ensayos clínicos controlados realizados en pacientes hipertensos. Los nuevos IDR podrían producir un bloqueo más completo del SRA, ya que inhibirían no sólo las acciones mediadas por la A-II, sino también las que la prorrenina y la renina ejercen a través de la estimulación del (P)RR. Ello debería traducirse en un mayor efecto protector de diversos órganos diana y una mayor reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal. Esto es lo que el amplio programa de desarrollo clínico de aliskiren, actualmente en marcha, debe demostrar en un futuro próximo.

Declaración de conflicto de intereses
Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

ABREVIATURAS
A-I, A-II, A-III, A-IV, A(1-7) y A(1-9): angiotensinas I, II, III, IV, 1-7 y 1-9.
AGT: angiotensinógeno.
APA: aminopeptidasa A.
APN: aminopeptidasa N.
ARP: actividad de renina plasmática.
BNP: péptido natriurético tipo B.
CPR: concentraciones plasmáticas de renina.
CAGE: enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina.
ECA: enzima de conversión de angiotensina.
EP: endopeptidasa.
HRP: péptidos análogos de la región del asa.
Hsp: proteína del choque térmico.
HTA: hipertensión arterial.
IDR: inhibidores directos de la renina.
IECA: inhibidores de la ECA.
MAPK: proteincinasas activadas por mitógenos.
MAS: receptor acoplado a proteínas G codificado por el protooncogén Mas .
M6P/IGF2R: complejo M6P-receptor tipo 2 del factor de crecimiento insulinoide.
NEP: endopeptidasa neutra.
PA: presión arterial.
PCP: propilcarboxipeptidasa.
PEP:propilendopeptidasa.
(P)RR: receptor de prorrenina/renina.
PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1. p38, p42 y p44: proteincinasas activadas por mitógenos, fosforiladas (P) o no.
PLZF: factor de transcripción promyelocytic leukemia zinc finger .
RAT1/RAT2/RAT4: receptores tipos 1, 2 y 4 de la angiotensina II.
SHR/SHRSP: ratas espontáneamente hipertensas/predispuestas al ictus.
SRA: sistema renina-angiotensina.
TGF b ₁: factor de crecimiento transformador beta. tPA: activador tisular del plasminógeno.

Este trabajo se ha realizado con la ayuda de las becas de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (SAF-2005-04609), Red Heracles del Instituto de Salud Carlos III (Red HERACLES RD06/0009/0014) y la Fundación Lilly.

Correspondencia: Dr. J. Tamargo.
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Avda. Complutense, s/n. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: jtamargo@med.ucm.es

Bibliografía