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Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6(A):21-30 - Vol. 6 Núm.Supl.A DOI: 10.1157/13087918

Disfunción endotelial

Lina Badimón a, José Martínez-González a

a Centro de Investigación Cardiovascular, CSIC-ICCC. Hospital de la Santa Creu y Sant Pau. Barcelona. España.

Palabras clave

Endotelio. Cardiovascular. Aterosclerosis. Óxido nítrico.

Resumen

La definición de nuevos abordajes para la prevención y el tratamiento de la arteriosclerosis y sus síndromes asociados es un alta necesidad y prioridad debido al impacto en la morbimortalidad y la salud pública de estas enfermedades. Recientemente, se ha demostrado que la evaluación de la disfunción endotelial, en su vertiente de vasorreactividad, es una herramienta de utilidad para valorar la arteriosclerosis. Los factores de riesgos clásicos y emergentes están demostrando su asociación con la disfunción endotelial y la clínica en la enfermedad cardiovascular se relaciona, en parte, con la pérdida de una función endotelial reguladora de la homeostasis vascular. En estudios recientes se indica que la severidad de la disfunción endotelial se asocia con el riesgo cardiovascular, y finalmente, muchas intervenciones farmacológicas y dietéticas que reducen el riesgo cardiovascular han demostrado mejorar la función endotelial. El endotelio y su función han entrado plenamente en la práctica clínica y el control de la función endotelial está emergiendo como la llave de terapias que pueden interferir en el desarrollo de la arteriosclerosis y sus complicaciones clínicas.

Artículo

INTRODUCCION

La disfunción endotelial se considera en la actualidad una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y la arteriosclerosis. El endotelio, una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la pared vascular, ejerciendo un papel central como sensor y transmisor de señales. El endotelio protege la pared arterial frente al desarrollo de lesiones y contribuye a la homeostasis vascular a través de ese control continuo de los estímulos que recibe y la adaptación de su estado funcional (fig. 1). Las células endoteliales (CE), mediante un programa de expresión génica y una síntesis y procesamiento de proteínas altamente regulable, son capaces de detectar los cambios tanto físicos (estrés mecánico hemodinámico) como químicos (liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos en respuestas funcionales adaptativas. Esta capacidad de adaptación le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis vascular. El endotelio tiene funciones antitrombóticas (inhibe la adhesión plaquetaria y la coagulación, y regula el sistema fibrinolítico), controla la actividad de las células musculares lisas (CML) de la capa media (tono vascular/proliferación) y modula el tránsito de macromoléculas, como las lipoproteínas, y la adhesión de leucocitos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial.

Fig. 1. Imagen del endotelio vascular mediante microscopia electrónica de barrido (SEM) y de transmisión (TEM). El endotelio se apoya en la membrana basal y en la lámina elástica interna (IEL) y se alinea con la dirección del flujo sanguíneo. Las células endoteliales forman una monocapa de células conectada por uniones intercelulares específicas.

Diversos factores pueden modificar las funciones del endotelio y provocar lo que se conoce como disfunción endotelial (fig. 2). La disfunción endotelial puede definirse como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis1-4. En las últimas décadas se ha demostrado que factores de riesgo coronario bien conocidos (el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [cLDL], el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión, etc.) y otros factores emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit estrogénico, etc.) producen disfunción endotelial3,4.

Fig. 2. Diagrama simplificado de los efectos de las lipoproteínas de baja densidad en el endotelio vascular. NO: óxido nítrico; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDLox: lipoproteínas de baja densidad oxidadas; CML: células musculares lisas.

MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular. Dicho proceso se realiza mediante un complejo sistema microvesicular compuesto por caveolas y un glucocálix en su superficie apical rico en glucosaminoglicanos sulfatados, que permiten la absorción selectiva de diversas macromoléculas. La pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), iniciando el proceso de disfunción endotelial. Las uniones más comunes entre las CE son las uniones adherentes (adherens junctions), que están formadas por proteínas de adhesión transmembrana pertenecientes a la familia de las caderinas. Estas proteínas se organizan en clusters en los contactos entre células y, mediante su dominio citoplasmático, se conectan con el entramado de proteínas del citosqueleto que componen el soporte estructural del endotelio5. El incremento de la permeabilidad endotelial parece vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citosqueleto celular. Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos (como la trombina, el lipopolisacárido o las lipoproteínas) producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial (fig. 3).

Fig. 3. Funciones reguladas por el endotelio vascular. CMLV: células musculares lisas vasculares.

El flujo de LDL a través del endotelio se produce a favor del gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por el receptor, potenciado por ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de concentración) o la hipertensión (que incrementa la permeabilidad endotelial). En modelos animales, las regiones más propensas a desarrollar lesiones ateroscleróticas presentan una mayor permeabilidad a las LDL y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)6. Este efecto de las lipoproteínas parece vinculado con la desorganización que producen sobre la f-actina7 y con la inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina, proceso que involucra la activación de la cinasa Rho/Rho8. Concentraciones aterogénicas de LDL y LDL oxidadas (LDLox) también regulan negativamente la síntesis e incrementan la degradación de proteoglicanos del heparán sulfato que compone la matriz extracelular del espacio subendotelial, a través de una inducción de la secreción endotelial de heparinasa, lo que favorece la permeabilidad vascular9.

Recientemente hemos descrito por vez primera en la literatura científica que las LDL regulan a la baja los valores de expresión de lisil-oxidasa-endotelial, una enzima que regula la maduración de la matriz extracelular y la permeabilidad endotelial y, por tanto, favorece la transformación patológica de la matriz subendotelial10.

INFLAMACIÓN EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La activación del endotelio conlleva la expresión/secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la exposición proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión (CAM) para receptores específicos de leucocitos circulantes11,12. Actualmente se conocen diversas CAM, que se agrupan fundamentalmente en dos familias: la familia de las selectinas, como la E y la P, denominadas así por su similitud estructural con las lectinas, y las proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3). Las CAM actúan como ligandos de las integrinas presentes en las membranas de los leucocitos (tabla 1). En cultivos celulares se ha observado que las concentraciones aterogénicas de LDL (> 160 mg/dl) incrementan la expresión de moléculas de adhesión per se 13 y la inducida por citocinas14, e incrementan la adhesión de monocitos15 (fig. 3).

El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial, la posterior adhesión y finalmente su transmigración. La fase de rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos y las moléculas de adhesión expresadas por el endotelio. El rodamiento representa la interacción entre los leucocitos y las selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan otras CAM de la familia de las inmunoglobulinas, la como ICAM y la VCAM (fig. 4). Los niveles de expresión de las CAM en las lesiones ateroscleróticas son superiores a los de las áreas que no presentan aterosclerosis; esta sobrexpresión de CAM, junto con la inducción de sustancias quimioatrayentes como MCP-1, facilita la unión y la migración de los monocitos en las áreas de lesión. El endotelio activado por agentes proinflamatorios y aterogénicos (citocinas, LDLox, etc.) expresa CAM que no se hallan presentes en el endotelio normal, como VCAM-1, y sobreexpresa otras, como ICAM-116.

Fig. 4. Diagrama simplificado sobre moléculas de adhesión y endotelio vascular.

El dominio extracelular de las CAM puede liberarse al torrente circulatorio, y parece que los valores de expresión de las CAM en la superficie celular correlaciona con los valores de sus formas solubles. Por ello, actualmente se evalúa la validez de los valores de los fragmentos solubles de estas moléculas como marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y los procesos patológicos asociados, como la diabetes, las dislipemias, la hipertensión y la reestenosis postangioplastia. En general, estas enfermedades producen un aumento de los valores de las formas solubles de algunas de las CAM mencionadas. Se han encontrado valores elevados de las formas solubles de ICAM y selectina P en pacientes con cardiopatía isquémica17,18 y de ICAM y VCAM en pacientes con hipertrigliceridemia19, enfermedad arteriosclerótica periférica o cerebral20-21. En el Physicians' Health Study, el valor de ICAM-1 en el momento de la selección de los pacientes predijo el desarrollo de eventos cardiovasculares a largo plazo y su correlación con otros marcadores de inflamación, como los valores de proteína C reactiva22. Nuestro grupo demostró que el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa mejora la función endotelial de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y reduce significativamente los valores circulantes de selectina E23. Por tanto, en estos pacientes, la mejora de la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio parece ligada a una disminución de la activación/daño endotelial.

DESREGULACIÓN DEL TONO VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula un mayor número de procesos homeostáticos locales (tabla 2). El NO se podría clasificar como una molécula ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y de la adhesión de monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la producción de NO endotelial se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.

La disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria24. La alteración de la dilatación dependiente de endotelio por la hipercolesterolemia también puede deberse a una disminución de la biodisponibilidad de NO25. Por el contrario, al disminuir los valores plasmáticos de LDL mediante la dieta o fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de la función endotelial23,26,27.

La disminución de la producción de NO por las LDL puede ser el resultado de la acción de las LDL en diferentes ámbitos: a) una reducción neta de la actividad de la enzima que regula la producción de NO, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debido a una inhibición de los valores de ARNm y la proteína de esta enzima, como se ha observado in vitro en respuesta a LDLox28, y valores aterogénicos de LDL nativas15,29,30; b) un aumento de la fracción de eNOS unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulación por calcio-calmodulina31; c) un incremento en la degradación de NO32, y finalmente, d) un aumento de la inhibición competitiva de la formación de NO por un inhibidor endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]), cuyos valores se encuentran elevados en pacientes hipercolesterolémicos33 y cuyo efecto puede ser superado mediante la adición de L-arginina (el sustrato de la reacción catalizada por eNOS). La significación in vivo de los diferentes efectos vinculados con una menor producción de NO se ve reforzada por la observación de una menor expresión de la enzima en arterias humanas con lesiones ateroscleróticas34. Adicionalmente, la utilización de las propiedades antiplaquetarias del NO ha dado origen a nuevas moléculas con interesantes perspectivas en el área de la protección cardiovascular global, antiisquémicas y antitrombóticas (este punto se revisa en otro capítulo de este suplemento y en otros artículos35-37).

El endotelio produce otras moléculas vasoactivas, en particular la prostaciclina (PGI2) (vasodilatador/antitrombótico) y el factor activador de plaquetas (PAF) (vasoconstrictor/trombótico), que se sintetiza a partir del ácido araquidónico, y que ejercen efectos antagónicos. También se ha observado que la hipercolesterolemia se acompaña de un aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del número de receptores de la angiotensina II. Además, con la oxidación se incrementa la capacidad de las LDL de inducir la producción de endotelina 1 en CE de aorta humana y, por tanto, se potencia un estado proconstrictor.

EL ESTADO PROTROMBÓTICO EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio normal tiene propiedades trombocito-rresistentes, es decir, no induce coagulación ni activa las plaquetas (fig. 5). Durante muchos años, dicha incapacidad del endotelio para activar la cascada de coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se consideró una función pasiva de éste, relacionada con ciertas carencias más que con su participación activa en la hemostasia. Esta convención fue revisada al descubrir que las CE producían PGI2, un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Posteriormente se descubrió que el NO producido por el endotelio actúa de manera sinérgica con la PGI2 como antiagregante plaquetario. El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria, en parte a través de un mecanismo dependiente del guanidil monofosfato (GMP)38. Además, el NO inhibe el cambio conformacional dependiente del calcio necesario para que el heterodímero de la glucoproteína IIb-IIIa se una al fibrinógeno39.

Fig. 5. Efectos hemostáticos y antitrombóticos del endotelio vascular. Ang II: angiotensina II; PGI2: prostaciclina; t-PA: plasminógeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; vWF: factor de Von Wille- brand; CAM: molélucas del adhesión; NO: óxido nítrico.

Además de NO y PGI2, las CE producen trombomodulina, una molécula con actividad heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosín difosfato [ADP]) y componentes del sistema fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Como agentes protrombóticos en situaciones de disfunción secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas, como el factor de Von Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factores de coagulación como el factor V; asimismo, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular. En un endotelio con una función normal predomina la actividad antitrombótica y anticoagulante, situación que se altera en un endotelio disfuncional, donde el balance de estas actividades puede inclinarse a favor de un estado protrombótico.

HEMODINÁMICA LOCAL Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Las regiones vasculares de flujo laminar uniforme parecen estar relativamente protegidas del desarrollo de lesiones. Por el contrario, las lesiones ateroscleróticas humanas se localizan de manera preferente en las bifurcaciones y curvaturas de las arterias, donde el flujo sanguíneo es lento u oscilatorio40. Esta localización diferencial sugiere que el endotelio responde diferencialmente de acuerdo con las condiciones locales de flujo que soporta. Al someter a las CE a un flujo unidireccional se produce un remodelado dinámico de los sitios de contacto, que va acompañado de cambios en el estado de fosforilación de proteínas del citosqueleto asociadas con estos sitios de unión, y con moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión de plaquetas y endotelio (PECAM-1), que se localiza en las uniones intercelulares41,42. Probablemente, estas alteraciones son el resultado de un mecanismo de adaptación al estrés mecánico que, a través de un sistema de receptores y de los sistemas de transducción de señal, permite a las CE modificar el programa génico que regula su estado funcional y adaptarlo a las condiciones de flujo (fig. 6).

Fig. 6. Efectos del flujo sanguíneo sobre las células endoteliales. A: flujo laminar uniforme. B: flujo no uniforme.

En los últimos años se han comenzado a comprender los mecanismos que subyacen a la modulación de la función endotelial por fuerzas mecánicas. Mediante técnicas de análisis diferencial de la expresión génica se han identificado varios genes que son específicamente inducidos por el flujo laminar, como la ciclooxigenasa 2 y la eNOS42.

Los mecanismos causantes de la modulación por el flujo sanguíneo de la función endotelial son objeto de estudio exhaustivo. Parece que estos efectos se deben, al menos en parte, a la presencia, en el promotor de estos genes, de elementos de respuesta al flujo (SSRE)43. Además, el flujo modula la activación de múltiples factores de transcripción (factor nuclear kappa ß [NF-κβ ], Egr-1, c-jun , c-fos ) implicados en la activación/represión de los genes mencionados anteriormente44.

A medida que las lesiones incrementan su tamaño se acentúan las perturbaciones locales de flujo, lo que puede desencadenar la expresión de genes que potencien su desarrollo o la inhibición de los que actuarían como protectores. Por tanto, cada vez parece más evidente que el patrón característico de distribución de las lesiones ateroscleróticas puede explicarse, al menos en parte, por la modulación diferencial de la expresión génica que producen las condiciones reológicas dominantes en los diferentes puntos del árbol arterial.

SUPERVIVENCIA/MUERTE CELULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

En condiciones normales, las CE tienen un índice de recambio muy bajo, que aumenta significativamente en las zonas más vulnerables a la aparición de la lesión, donde también se observa un mayor número de células en proceso de apoptosis. Esta observación sugiere que la apoptosis de las CE debe estar relacionada con el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. De hecho, factores proaterogénicos, como las LDLox, las citocinas inflamatorias, la angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno, inducen apoptosis de las CE45. Los valores circulantes de LDL modulan profundamente la fisiología del endotelio vascular y pueden condicionan la capacidad de respuesta de éste a otros estímulos proaterogénicos vinculados con otros factores de riesgo. Por el contrario, factores ateroprotectores como el NO, los antioxidantes o los estrógenos inhiben este proceso.

PÉRDIDA DE INTEGRIDAD DEL ENDOTELIO Y LESIÓN VASCULAR

La relevancia del endotelio en la homeostasis de la pared vascular se evidencia de forma dramática en procesos invasivos de revascularización, como en las intervenciones intravasculares, que causan una agresión a la pared vascular y producen desendotelización, o en situaciones de fisura o ulceración espontánea de una placa aterosclerótica46. La pérdida del endotelio activa la inmediata adhesión/agregación local de plaquetas, que liberan localmente factores de crecimiento y sustancias vasoactivas que contribuyen al desarrollo de las lesiones47,48 y, en las placas ateroscleróticas, la exposición del componente lipídico dispara la trombosis a través de la vía factor tisular-trombina entre otras vías49-51.

Aunque los mecanismos moleculares implicados en la recuperación de un endotelio funcional ante un proceso lesivo se activan de forma inmediata, la exposición de la pared desprovista de endotelio puede persistir durante varias semanas, lo que activa la adhesión plaquetaria y la liberación de factores quimiotácticos y mitogénicos, que ponen en marcha la reparación/remodelado de la pared vascular52. Dicha reparación implica a las CML, que proliferan y secretan matriz extracelular53, y a las CE, que a partir de los bordes del endotelio intacto colonizan las áreas contiguas desendotelizadas54. Mediante angioplastia experimental se ha observado que las CE entran en fase replicativa en las primeras 24 h, actividad que normalmente cesa 6-10 semanas después de la dilatación, dependiendo de la especie y del grado de desendotelización del vaso. La información sobre reendotelización en pacientes es muy limitada54; se considera que el proceso no tiene lugar de forma muy activa antes de 1 mes y que éste normalmente es completo al cabo de 5 meses. En modelos experimentales se ha observado que las áreas que se reendotelizan antes presentan un menor grado de engrosamiento intimal y proliferación de las CML.

ENDOTELIO Y EXPRESIÓN GÉNICA

La disfunción endotelial implica una alteración profunda de su patrón de expresión génica, que conlleva la inducción de genes que en condiciones fisiológicas estarían reprimidos, y la inhibición de otros expresados en condiciones normales. Los diferentes factores implicados en la disfunción endotelial actúan a través de receptores específicos que conducen a la activación de un reducido número de factores de transcripción implicados en la inducción/represión de los genes que determinan la activación de las CE. En últimos años se han acumulado evidencias que subrayan la relevancia del NF-κβ como común denominador en la expresión coordinada de los genes inducidos por procesos inflamatorios en la activación endotelial55. A diferencia de otros factores de transcripción, la activación del NF-κβ no requiere la inducción de su expresión. Este factor se encuentra en forma de heterodímero inactivo en el citoplasma unido a proteínas inhibidoras denominadas genéricamente Iκβ . El heterodímero típico de NF-κβ consiste en una subunidad p50 y otra p65. Cuando la célula es estimulada por alguno de los agentes mencionados anteriormente, Iκβ se fosforila y experimenta ubiquitinación, lo que sirve de «señal» para que la degradación proteolítica. Entonces, el dímero p50/p65 se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes diana que poseen en su promotor elementos de respuesta κβ . Entre los numerosos genes regulados por NF-κβ se encuentran citocinas (factor de necrosis tumoral [TNF] α , IL-1, IL-6 e IL-8], factores estimuladores de la formación de colonias de granulocitos/macrófagos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF), MCP-1, factor tisular, varias moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y c- my c56,57. Por tanto, la activación de NF-κβ parece ser un punto clave en la activación de múltiples efectos ligados al proceso aterosclerótico en el endotelio y en el resto de células implicadas.

Sin embargo, la disfunción endotelial puede involucrar a otros factores de transcripción. En este sentido, en un reciente estudio realizado en un modelo porcino de hipercolesterolemia, mediante técnicas de análisis diferencial de expresión génica hemos puesto de manifiesto que las LDL, a través de la regulación de factores de transcripción como las proteínas de unión a elementos de regulación por esteroles (SREBP), modulan la expresión de enzimas implicadas en la síntesis endógena de colesterol, tanto en CE en cultivo como en la pared vascular in vivo 58,59. Dado que el número de genes regulados por SREBP es muy amplio e incluye algunos de marcado interés en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, como los receptores de las LDL60 y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)61, la lipoproteinlipasa62 y el receptor gamma activado por proliferadores peroxisómicos (PPARγ )63, las LDL nativas podrían afectar a otros muchos genes a través de la modulación de la actividad de estos factores de transcripción.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y LA DIABETES

La diabetes tipo 2 es una de las mayores causas de morbimortalidad en este momento debido a un proceso acelerado de aterosclerosis y su impacto está llegando a proporciones pandémicas64. Cerca del un 80% de casos de diabetes tipo 2 presenta resistencia a la insulina, y ésta se asocia con la disfunción endotelial. La inflamación subclínica parece ser la causa de disfunción endotelial en la resistencia a la insulina65. Además, se ha demostrado que, en el músculo esquelético, una actividad defectuosa de la enzima que sintetiza al óxido nítrico (NOS) desempeña un importante papel en la resistencia a la insulina de la diabetes tipo 266. En las CE se ha descrito que la insulina estimula la formación de NO, mientras que los valores elevados de glucosa inhiben la formación de NO67,68. En resumen, se podría considerar que una baja actividad basal de la NOS y una defectuosa inducción de NOS por la insulina contribuirían a la aceleración del proceso aterosclerótico, a una defectuosa vasodilatación dependiente de endotelio, y a la hipertensión en la diabetes tipo 266.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y PRONÓSTICO PARA LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La disfunción endotelial que cursa con disfunción vasodilatadora parece ser un marcador que integra el riesgo vascular de los pacientes arterioscleróticos; sin embargo, hasta hace poco se desconocía si la función vasodilatadora era un factor pronóstico de la progresión de la enfermedad y de la manifestación de eventos clínicos en pacientes con síndromes isquémicos agudos. De manera reciente se ha demostrado que la vasorreactividad dependiente del endotelio predice la recurrencia de inestabilidad y la presentación de eventos clínicos en pacientes coronarios agudos69. Además, la recuperación de una función endotelial normalizada se asocia con una supervivencia libre de eventos69. Por tanto, la medida de la disfunción endotelial vasorreactiva mediante métodos mínimamente invasivos proporciona una importante información pronóstica adicional a la que se obtiene en la evaluación tradicional de los factores de riesgo convencionales en los pacientes con síndrome coronario agudo.

Este trabajo ha sido financiado por FIS C-03/01 RED Recava, FIS PI020361, PN SAF2003-03187, Fondos de Investigación no restringidos de MSD, Programa «Freedom to Discover» BMS y Fundación de Investigación Cardiovascular Catalana-Occidente.


Correspondencia: Dra. L. Badimón.
Centro de Investigación Cardiovascular.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Avda. San Antoni M. Claret, 167. 08025 Barcelona. España
Correo electrónico: lbadimon@csic-iccc.santpau.es"> lbadimon@csic-iccc.santpau.es

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0300-8932/© 2006 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.