Las estatinas son los fármacos hipolipemiantes por excelencia, y uno de los grupos farmacológicos más recetados en el mundo. Constituyen uno de los pilares de la prevención cardiovascular, tanto primaria como secundaria1. Su acción primordial se basa en su capacidad para reducir la concentración plasmática de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), lo que se consigue con todas las estatinas disponibles, pero en diferente magnitud según su potencia hipolipemiante2.

Además de su principal mecanismo de acción, también hay evidencia de que poseen otras propiedades, más allá de la reducción del cLDL, que podrían ser útiles tanto en la prevención y el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica, su diana fundamental, como en otras afecciones3.

Las acciones antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas o antiproliferativas, entre otras, se traducirían en una reducción de la morbimortalidad en diferentes escenarios clínicos cardiovasculares y no cardiovasculares, no justificables únicamente por la reducción de cLDL4.

Los datos obtenidos tanto de registros poblacionales y ensayos clínicos como de investigación básica muestran múltiples posibles mecanismos de acción de las estatinas, que en muchos casos se están evaluando en ensayos aleatorizados a gran escala, cuyos resultados se espera poder trasladar a la práctica clínica.

La eficacia hipolipemiante de las estatinas radica en su capacidad de reducir la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y la concentración en plasma de cLDL. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición competitiva, parcial y reversible de la enzima hepática 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, precursor del colesterol (figura 1); al disminuir la producción de colesterol intracelular, los hepatocitos aumentan la expresión de receptores de las LDL, lo que causa un mayor aclaramiento del cLDL del plasma. Las estatinas también disminuyen el ensamblaje y la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), con lo que se reducen los triglicéridos plasmáticos y, por un mecanismo poco conocido, producen un ligero aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)2.

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Figura 1.

Mecanismo de acción de las estatinas: la inhibición de la enzima HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) reductasa bloquea la producción de mevalonato, precursor del colesterol.

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Actualmente, en España se comercializan siete estatinas: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina. Comparten todas ellas la vía oral, una absorción en torno al 30% y una baja biodisponibilidad (5–51%). El metabolismo de las estatinas es fundamentalmente hepático, si bien hay diferencias en cuanto a la vía metabólica: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan a través del CYP450 3A4, mientras que la fluvastatina lo hace a través de la isoenzima CYP2C9. La pravastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina no se metabolizan a través del citocromo P450. La pravastatina y la rosuvastatina son las estatinas más hidrófilas y se metabolizan a través de unas enzimas presentes en el hepatocito. Las estatinas reducen el cLDL en dependencia de la dosis, entre un 20 y un 50–60%, siguiendo la conocida regla del 6%, beneficio que se consigue sobre la reducción del cLDL al duplicar la dosis, y con efecto inconstante y variable en el cHDL, que aumenta un 4–10%, y los triglicéridos, que descienden un 10–30%3.

Dependiendo de la capacidad reductora del cLDL plasmático, las estatinas se pueden clasificar en tres grupos según su potencia o intensidad hipolipemiante: baja, moderada o alta. Baja potencia es una reducción < 30%; moderada, entre el 30 y el 50%, y alta intensidad cuando se logra, en promedio, una disminución de cLDL > 50%. En este último grupo, según la reciente guía del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)5, se incluirían la rosuvastatina en dosis diaria de 20mg y la atorvastatina en dosis de 40 y 80mg.

Hay extensa evidencia de la eficacia de estas estatinas de alta potencia o alta intensidad en la prevención cardiovascular en muy diferentes escenarios clínicos. En los últimos 15 años se han publicado diversos ensayos, cuyos resultados se han traducido en cambios en las recomendaciones de las guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas6. Sin hacer una revisión detallada, se comentan algunos de estos estudios de innegable trascendencia.

Así, en el estudio MIRACL7, publicado en 2001, la dosis de atorvastatina de 80mg frente a placebo demostró una reducción significativa de episodios isquémicos en las primeras 16 semanas cuando se iniciaba precozmente el tratamiento hipolipemiante, entre 24 y 96 h tras el síndrome coronario agudo (SCA), independientemente de las cifras de cLDL, cuyos valores medios basal y final eran 124 y 72mg/dl (reducción media del 42%). También en pacientes con SCA se llevó a cabo el estudio PROVE-IT8, que comparó 40mg de pravastatina frente a 80mg de atorvastatina, iniciando el tratamiento hipolipemiante dentro de los 10 días posteriores al episodio agudo; el valor basal de cLDL era 106mg/dl, y la estatina de alta potencia lo redujo a 62mg/dl de media (frente a 95mg/dl en el grupo de pravastatina). El estudio se había diseñado para demostrar la no inferioridad de la pravastatina; no se cumplieron los criterios de equivalencia, pero sí se demostró la superioridad de atorvastatina en el objetivo primario, con un reducción del riesgo relativo del 16%. Se obtuvieron resultados similares en más de 10.000 pacientes con enfermedad coronaria estable incluidos en el estudio TNT9, en los que una dosis alta (80mg) de atorvastatina comparada con dosis baja (10mg), tras un seguimiento de 4,9 años, con una diferencia en el cLDL de 101 a 77mg, consiguió una reducción de riesgo absoluta del 2,2% y relativa del 22% en el objetivo primario: muerte por enfermedad coronaria, infarto no mortal, resucitación tras parada cardiaca e ictus, mortal o no.

La otra estatina considerada de alta intensidad, la rosuvastatina, también se ha estudiado en diferentes poblaciones y contextos clínicos. En prevención primaria, en el estudio JUPITER10, 20mg de rosuvastatina, en personas aparentemente sanas sin hiperlipemia pero con elevación de proteína C reactiva (PCR), produjeron una reducción significativa del objetivo primario (infarto de miocardio, ictus, revascularización, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular), tras un seguimiento de 1,9 años; la concentración plasmática de cLDL disminuyó en la medida esperada por la potencia de esta dosis, aproximadamente un 50%, y además hubo una reducción de la PCR del 37%. En la misma situación clínica evaluada en el estudio MIRACL7 en pacientes ingresados por SCA, el estudio LUNAR11 comparó la eficacia de la rosuvastatina en dos dosis: 40 y 20mg, frente a 80mg de atorvastatina, y se inició el tratamiento en las primeras 48 h tras un SCA. Tras un seguimiento de 12 semanas, la dosis de rosuvastatina 40mg fue más eficaz que la de atorvastatina 80mg en la reducción del cLDL (el 46,8 frente al 42,7%; p=0,02) y en el aumento del cHDL (el 11,9 frente al 5,6%; p<0,001), y la dosis de 20mg de rosuvastatina mostró una reducción de cLDL equivalente (42%) y mayor aumento de cHDL (el 9,7%; p<0,01) comparado con atorvastatina 80mg.

No solo se ha estudiado el efecto de estas estatinas en la aparición de eventos clínicos, sino también su influencia en la evolución de la aterosclerosis y, por lo tanto, la posibilidad de detener o al menos retrasar el proceso fisiopatológico que subyace a la mayoría de las manifestaciones clínicas cardiovasculares. Hace ya una década, Nissen et al12 publicaron el estudio REVERSAL, en el que una dosis de 80mg de atorvastatina, comparada con 40mg de pravastatina, redujo la progresión de las placas de ateroma. Los pacientes tratados con la segunda presentaron progresión de aterosclerosis coronaria, mientras que no hubo modificaciones en la «carga de ateroma» en los que recibieron la estatina de alta intensidad. En cambio, en el estudio ASTEROID13, la dosis de 40mg de rosuvastatina sí produjo regresión de la aterosclerosis, y se comprobó por coronariografía cuantitativa la reducción porcentual del diámetro de las estenosis y el aumento luminal de las arterias coronarias. El estudio SATURN14, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS), mostró una regresión significativa de la aterosclerosis coronaria tras 2 años de tratamiento con atorvastatina 80mg o rosuvastatina 40mg. En la mayoría de los pacientes, ambos fármacos indujeron regresión similar en el porcentaje del volumen de ateroma (PAV) (p=0,07): el 63,2% con atorvastatina y el 68,5% con rosuvastatina, y significativamente mayor con rosuvastatina (el 71,3 frente al 64,7%; p=0,02) en el volumen total de ateroma (TAV) (figura 2).

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Figura 2.

Relación entre la reducción de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y cambios en el volumen de ateroma en los estudios REVERSAL12, ASTEROID13 y SATURN14.

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Los beneficios demostrados por las estatinas, sobre todo las de alta intensidad, con frecuencia superan las expectativas, ya sea por la precocidad con que se manifiestan o por ser estos superiores a lo esperado por su efecto hipolipemiante15. En los últimos años multitud de resultados clínicos y de investigación básica apoyan la existencia de efectos beneficiosos extralipídicos de las estatinas, más allá de la reducción del cLDL16.

Los efectos extralipídicos de las estatinas se consideran efectos pleotrópicos. El zoológo alemán Ludwig Hermann Plate acuñó el término pleotropismo en 1910, que deriva del griego pleiotrop (pleio, «más numeroso», y trop, «cambio») y significa «que afecta a más de una característica». En genética, la pleotropía es el fenómeno por el cual un solo gen origina efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados. Los efectos pleotrópicos de las estatinas serían los no atribuibles a la reducción del cLDL17.

Estos efectos pleotrópicos se explican por el mecanismo de acción de las estatinas, ya que, al inhibir la HMG-CoA reductasa, también interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato. Como consecuencia, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rab y Ras) se reduce (figura 3). La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y que puedan ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. A través de estos potenciales efectos en las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, de la adhesión celular, de la activación plaquetaria y de la secreción de PCR, entre otras18,19.

Figura 3.

Mecanismo de acción de las estatinas interfiriendo en la prenilación de las proteínas G, necesaria para su anclaje a la membrana celular y para la migración, diferenciación y proliferación celular.

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La disfunción endotelial es un precursor de aterosclerosis. Por lo tanto, mejorar la función endotelial contribuirá de forma indiscutible a la protección vascular. Se han descrito múltiples acciones de las distintas estatinas en diferentes contextos, clínicos y experimentales, que participarían en este fenómeno vasculoprotector independientemente de la reducción del cLDL. En la tabla 1 se resumen algunos de los principales mecanismos de la mejoría de la función endotelial y las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas atribuidas a las estatinas18.

Las estatinas, mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa, reducen la producción hepática de colesterol, lo que también causa un aumento de la expresión de receptores de LDL con mayor aclaramiento de colesterol del plasma y, por lo tanto, disminución del cLDL plasmático.

La reducción del cLDL en plasma se relaciona proporcionalmente con la reducción de eventos cardiovasculares, en prevención tanto primaria como secundaria. El descenso es de mayor magnitud si se emplean estatinas de alta potencia hipolipemiante, que son las que reducen el cLDL al menos un 50%.

La inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa también interfiere en la formación de isoprenoides, por lo que se reduce la acción de las proteínas G encargadas del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de PCR.

A través de estos potenciales efectos en las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de efectos extralipídicos o pleotrópicos. Entre ellos destacan la mejoría de la función endotelial y las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas, que se acompañarían de beneficios más allá de los debidos al descenso del cLDL.

Hay evidencia clínica y experimental de los efectos pleotrópicos de las estatinas en las enfermedades cardiovasculares y también en otras patologías, aunque con resultados que aún no se consideran definitivos como para traducirse en un cambio en la práctica clínica.

En la actualidad, la utilización de las estatinas debe hacerse únicamente por su efecto hipolipemiante, y seleccionar las de alta potencia (rosuvastatina o atorvastatina a las dosis adecuadas) en la mayoría de los casos de prevención secundaria, y en prevención primaria cuando se necesita una reducción mayor del 50% para alcanzar el objetivo deseado.

Ninguno.