Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2018;71:591-2 - Vol. 71 Núm.07 DOI: 10.1016/j.recesp.2017.03.031

La hipótesis del LDL cero. Hacia concentraciones de LDL extremadamente bajas

Luis Masana a,

a Unidad de Medicina Vascular y Metabolismo, Hospital Universitario Sant Joan, Universitat Rovira i Virgili, Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV), Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Reus, Tarragona, España

Artículo

Sr. Editor:

Los datos clínicos recientes indican que las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) muy bajas se asocian con una incidencia aún menor de enfermedades relacionadas con la ateroesclerosis. Los metanálisis de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration han puesto de manifiesto una correlación lineal continua entre la reducción de las LDL y el efecto cardiovascular beneficioso1. El ensayo IMPROVE-IT2 aportó evidencia científica que indica un beneficio incremental con la reducción de las concentraciones de cLDL hasta 1,3 mmol/l (50 mg/dl). Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 se han adoptado rápidamente en este campo y proporcionan a los médicos nuevos escenarios clínicos. Se observa a pacientes con cLDL < 0,4 mmol/l (15 mg/dl) ocasionalmente, mientras que las concentraciones < 1,3 mmol/l (50 mg/dl) son frecuentes. Las concentraciones de cLDL < 0,4 mmol/l (15 ml/dl) no son motivo de preocupación en los análisis de seguridad; en cambio, tales concentraciones se asocian con un beneficio cardiovascular aún mayor. Los datos del recientemente publicado ensayo GLAGOV confirman un beneficio en la placa de ateroesclerosis con la reducción de las concentraciones de LDL hasta un valor próximo a 0,52 mmol/l (20 mg/dl)3.

¿Podemos vivir con estas concentraciones de C-LDL extremadamente bajas? En otras palabras, ¿cuál es la función fisiológica de las LDL?

Las LDL son la etapa final de la cascada metabólica de las lipoproteínas y se considera que son el vehículo mediante el cual se proporciona colesterol a los tejidos periféricos a través de los receptores de LDL (R-LDL). Sin embargo, hay algunas cuestiones que es preciso tener en cuenta. En primer lugar, todas las células de los mamíferos tienen la capacidad de sintetizar su propio colesterol. Además, en las glándulas suprarrenales, donde el colesterol es necesario para la síntesis hormonal, las células capturan el colesterol externo procedente de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), en vez del de las LDL, a través del receptor scavenger (barrendero) B1. Tiene interés señalar que el principal órgano que recibe partículas de LDL es el hígado. Aproximadamente 3 de cada 4 partículas de LDL terminan su vida metabólica en el hígado. Junto con las HDL, el sistema LDL/R-LDL hepático es la principal vía de excreción del colesterol con la bilis hacia las heces, que es casi el único mecanismo existente para la eliminación de colesterol. Cuando la vía LDL/R–LDL no es lo bastante eficiente, las LDL se acumulan e infiltran la pared arterial, los que induce la formación de placas de ateroma. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar, que se caracterizan por un número anormalmente bajo de R–LDL, ilustran este proceso.

Las bajas concentraciones de cLDL en plasma debidas a un aumento del catabolismo son el resultado de una vía LDL/R–LDL de gran eficiencia. Por primera vez en la historia, nos enfrentamos a las consecuencias de tratamientos de gran eficiencia, que aumentan la actividad de esta vía y causan unas concentraciones de cLDL extremadamente bajas.

¿Necesitamos para algo el cLDL? Esta es una pregunta provocadora.

No se debe compararse las bajas concentraciones de LDL debidas a un aumento del catabolismo con las causadas por una baja producción, como ocurre en la hipobetalipoproteinemia y la abetalipoproteinemia, enfermedades caracterizadas por síntomas graves causados por el déficit de apolipoproteína B.

¿Qué otras funciones podrían verse alteradas por las concentraciones de cLDL bajas? Los estudios de proteómica de las LDL indican que, a diferencia de lo que ocurre con las HDL, esta partícula es portadora (casi exclusivamente) de proteínas ligadas a su propio metabolismo (apolipoproteína B100 [85%] y otras apolipoproteínas)4. Algunas vitaminas, como la E, se asocian con el sistema de las lipoproteínas. La LDL-vitamina E tiene 2 funciones: acceder a los tejidos periféricos a través del sistema LDL/R-LDL y proteger la propia partícula de LDL contra la oxidación. Un aumento de la actividad del R-LDL causa un aporte de vitamina E más eficiente. Por otra parte, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 no modifican el cociente vitamina E:cLDL, con lo que mantiene su función antioxidante.

Las LDL transportan sustancias tóxicas, como la endotoxina lipopolisacárida, en especial en situaciones como la septicemia. Con el aumento de la actividad de R–LDL, la depuración del lipopolisacárido unido a las LDL en plasma se acelera, lo que se ha asociado con un mejor pronóstico5.

Por lo que respecta al aporte periférico mediado por las LDL, se debe tener en cuenta lo aprendido en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. La hipercolesterolemia familiar homocigota es una situación de función nula de LDL/R–LDL; sin embargo, no se han descrito efectos clínicos debidos a un deterioro del aporte periférico mediado por las LDL. Tampoco se han descrito alteraciones metabólicas o inmunitarias, durante el desarrollo fetal ni en los pacientes que llegan a una edad avanzada6, y los embarazos han sido normales. Esto indica un efecto desdeñable del sistema LDL/R–LDL en el transporte molecular a los tejidos periféricos.

Nuestra recomendación no es que se deba llegar a una concentración de LDL de cero, sino que los que se plantea es que no se debe considerar nocivas las concentraciones plasmáticas de LDL extremadamente bajas por un aumento de la actividad del R–LDL. No se trata de una declaración de ciencia ficción, ya que con frecuencia se observan concentraciones de LDL < 0,4 mmol/l (15 ml/dl), con las que no se han descrito efectos adversos, sino solo beneficios.

En resumen, al aumentar la actividad de R-LDL, el sistema LDL/R-LDL mejora; por consiguiente, las concentraciones de cLDL muy bajas deben considerarse un indicador de una eficiencia óptima del sistema LDL/R-LDL. Aunque las concentraciones de cLDL extremadamente bajas secundarias a un aumento de la actividad del R–LDL no deben ser motivo de preocupación, se requiere precaución extrema antes de extrapolar estos datos a la población general mientras no se disponga de datos de seguridad más amplios.

CONFLICTO DE INTERESES

Conferencias y pagos por asesoramiento de Amgen, Sanofi y MSD.

Bibliografía

1. Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: Meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397-405.
2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Protocol -Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97. 372
3. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated PatientsThe GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316:2373-84.
4. Godzien J, Ciborowski M, Armitage EG, et al. A single in-vial dual extraction strategy for the simultaneous lipidomics and proteomics analysis of HDL and LDL fractions. J Proteome Res. 2016;15:1762-75.
5. Walley KR. Role of lipoproteins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in endotoxin clearance in sepsis. Curr Opin Crit Care. 2016;22:464-9.
6. Sánchez-Hernández RM, Civeira F, Stef M, et al. Homozygous Familial Hypercholesterolemia in Spain: Prevalence and Phenotype-Genotype Relationship. Circ Cardiovasc Genet. 2016;9:504-10.

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