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Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2016;69:1083-7 - Vol. 69 Núm.11 DOI: 10.1016/j.recesp.2016.05.013

Necesidades no cubiertas con el tratamiento hipolipemiante oral: documento de posición de la Sociedad Española de Cardiología

Manuel Anguita Sánchez a, Almudena Castro Conde b, Alberto Cordero Fort c, Xavier García-Moll Marimón d, Juan José Gómez Doblas e, José R. González-Juanatey f,, Rosa María Lidón Corbi g, José Luis López-Sendón b, José Mostaza Prieto h, Luis Rodríguez Padial i

a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
b Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de San Juan, San Juan de Alicante, Alicante, España
d Servicio de Cardiología, Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, Barcelona, España
e Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de Málaga, Málaga, España
f Servicio de Cardiología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruña, España
g Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
h Servicio de Cardiología, Hospital Carlos III, Madrid, España
i Servicio de Cardiología, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España

Palabras clave

Lípidos en enfermedad coronaria. Inhibidores PCSK9. Documento de consenso.

Resumen

El tratamiento hipolipemiante es uno de los pilares de la prevención cardiovascular; en la prevención secundaria de pacientes con cardiopatía isquémica, es una de las estrategias de mayor eficacia, pero el tratamiento hipolipemiante actual, junto con cambios en el estilo de vida, en una importante proporción de pacientes no consigue alcanzar los objetivos recomendados por las guías de práctica clínica. Los inhibidores PCSK9 han mostrado eficacia y seguridad en el tratamiento de la dislipemia y se han incorporado recientemente en España para empleo clínico con el objetivo de reducir el riesgo cardiovascular debido a su efecto en la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.

Artículo

INTRODUCCIÓN

A pesar de que se dispone de fármacos con eficacia y seguridad probadas para reducir la concentración de colesterol, numerosos estudios epidemiológicos demuestran que la mayoría de los pacientes de alto riesgo cardiovascular presentan cifras de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) por encima de los objetivos recomendados en las diferentes guías de práctica clínica1. Este es un hecho relevante si se considera que los pacientes que alcanzan el objetivo tienen menos riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte2. Si bien las causas que justifican un mal control son habitualmente múltiples, como falta de adherencia del paciente e inercia terapéutica del médico, en ocasiones se deben a la falta de fármacos hipolipemiantes eficaces. En este sentido, diversos subgrupos de pacientes pueden tener dificultades para alcanzar objetivos con las herramientas hipolipemiantes actualmente disponibles3. Entre ellos se incluiría a los pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF), que habitualmente parten de concentraciones de cLDL extraordinariamente altas, lo que impide que alcancen las cifras de colesterol recomendadas a pesar de un tratamiento hipolipemiante óptimo4, 5, los pacientes con intolerancia parcial o total a las estatinas, que no pueden recibir el tratamiento hipolipemiante recomendado6 y numerosos pacientes con un riesgo cardiovascular muy elevado, que en ocasiones requieren reducciones del cLDL muy marcadas que no pueden alcanzar debido a la importante variabilidad en la respuesta hipolipemiante a estatinas7.

Como consecuencia de todo ello, parece evidente que son necesarios nuevos fármacos hipolipemiantes con la suficiente potencia para utilizarlos en sustitución o en combinación con estatinas.

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteína que regula el metabolismo del colesterol controlando la degradación del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL)8. Este receptor, tras unirse a una partícula de LDL, se interna hacia el citoplasma dentro de unas estructuras denominadas endosomas. Posteriormente, el complejo «receptor de LDL-LDL» se separa, y las LDL se derivan para su degradación en los lisosomas, mientras que los receptores de LDL se reciclan hacia la superficie celular, donde se encargan de captar nuevas partículas de LDL. Este proceso de reciclado se realiza aproximadamente unas 150 veces para cada receptor. Los receptores de LDL que llevan unida una molécula de PCSK9 no pueden reciclarse y se derivan para su degradación lisosomal junto con la partícula de LDL. Por ello, la inhibición de PCSK9 permite reducir el número de receptores que van degradarse y aumentar así su densidad en la superficie celular, con la ulterior reducción del colesterol plasmático.

Actualmente están disponibles en nuestro país dos anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear la PCSK9 (alirocumab y evolocumab).

Los 2 anticuerpos anti-PCSK9 ya comercializados son anticuerpos monoclonales humanos que se inyectan por vía subcutánea cada 2 o 4 semanas y bloquean inmediatamente, en horas, la PCSK9 circulante, lo que permite reducciones del cLDL que ya son perceptibles a las 48 h de iniciarse el tratamiento. Los anticuerpos anti-PCSK9 reducen la concentración de cLDL de manera dependiente de la dosis, con descensos de hasta el 60% con dosis de 140 mg de evolocumab o 150 mg de alirocumab administrados cada 2 semanas y sin efectos adversos significativos hasta ahora9. Además de reducir el cLDL, ambos fármacos reducen entre un 20 y un 30% la concentración de lipoproteína (a) y, de forma moderada, la concentración de triglicéridos, con elevaciones marginales del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Estas reducciones son aditivas a las alcanzadas con estatinas o con cualquier otro fármaco hipolipemiante.

El evolocumab y el alirocumab han sido aprobados por el Ministerio de Sanidad como medicamentos de dispensación hospitalaria e indicados, según los informes de posicionamiento terapéutico, para pacientes con HF y cLDL > 100 mg/dl a pesar de dosis máximas de estatinas, pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados (definido como cLDL > 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas y para cualquier paciente de los grupos anteriores intolerante a las estatinas o que las tenga contraindicadas cuyo cLDL sea > 100 mg/dl.

La Sociedad Española de Cardiología ha creído conveniente establecer una serie de recomendaciones para posicionar esta opción terapéutica, consciente de que será necesario disponer de ensayos clínicos de morbimortalidad para fundamentar definitivamente sus indicaciones. El documento completo derivado de este trabajo puede consultarse en la página web de la Sociedad Española de Cardiología10.

Según lo acordado en las reuniones participativas, se establecieron los grupos prioritarios de tratamiento con PCSK9 y se establecieron las concentraciones de cLDL por encima de las cuales se recomendaba su uso, siempre que ya se recibiera tratamiento hipolipemiante óptimo, es decir, estatinas potentes a las dosis máximas toleradas junto con tratamiento con ezetimiba o no (si un paciente estuviera tratado exclusivamente con estatinas y se encontrara muy alejado de los objetivos terapéuticos, podría iniciarse tratamiento con anticuerpos anti-PCSK9 si se estimara que no alcanzarían añadiendo únicamente ezetimiba).

PACIENTES EN PREVENCIÓN SECUNDARIA Pacientes con hipercolesterolemia familiar y cardiopatía isquémica con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad > 70 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante óptimo

La HF (diagnóstico clínico y/o genético) se acompaña de un elevado riesgo de complicaciones coronarias y de muerte a edades prematuras11. Los pacientes con HF y enfermedad cardiovascular tienen un riesgo muy elevado de nuevas complicaciones12. Si bien no hay datos específicos de esta población, se ha demostrado que l control estricto de los valores de cLDL por debajo de 70 mg/dl mejora el pronóstico tras un síndrome coronario agudo (SCA)12.

Pacientes con cardiopatía isquémica reciente (< 12 meses) con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad > 100 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante óptimo

Este perfil se refiere a los pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica en el último año que mantienen el cLDL > 100 mg/dl a pesar de un tratamiento hipolipemiante óptimo. Dicho perfil confiere un riesgo especialmente elevado por el diagnóstico de enfermedad coronaria reciente, ya que la incidencia de nuevos eventos es mayor en los primeros meses tras el diagnóstico, especialmente si se trata de un SCA13. De este grupo, se considera que tendrán más beneficio los pacientes de mayor riesgo, por su diagnóstico más reciente y/o por valores de cLDL más alejados del objetivo.

Pacientes con cardiopatía isquémica estable y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad > 100 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante óptimo

Los pacientes con enfermedad coronaria estable, es decir, aquellos con angina crónica estable y los estabilizados que han sufrido algún SCA (infarto de miocardio con o sin revascularización coronaria) documentado más de 1 año antes también tienen un riesgo elevado de nuevas complicaciones cardiovasculares y de muerte, si bien inferior al de los pacientes con un SCA reciente14. Las guías de práctica clínica sobre dislipemias y prevención cardiovascular consideran este perfil como de muy alto riesgo cardiovascular15. Al igual que en el perfil previo, y aunque el riesgo de complicaciones cardiovasculares no sea tan alto, también habría indicación para iniciar tratamiento con anticuerpos anti-PCSK9 cuando las cifras de cLDL superen los 100 mg/dl.

Pacientes con síndrome coronario agudo recurrente o cardiopatía isquémica crónica que sufren un síndrome coronario agudo y no alcanzan el objetivo terapéutico de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad < 70 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante óptimo

El pronóstico a largo plazo de los pacientes hospitalizados por un SCA, definido como infarto con elevación persistente del segmento ST, infarto sin elevación persistente del segmento ST y angina inestable, no es en absoluto benigno. Además, si el SCA es recurrente, el riesgo de complicaciones cardiovasculares y mortalidad, tanto hospitalaria como extrahospitalaria, es mayor16. En un estudio retrospectivo español, en el que se incluyó a 4.345 pacientes que sobrevivieron la fase hospitalaria de un SCA, el 21,5% presentó el evento combinado de muerte cardiovascular, IAM o ictus en un seguimiento a 5 años. Este riesgo fue especialmente alto en el primer año, en el que se concentra el 34,8% de los eventos registrados en todo el periodo de observación17. En registros clínicos de grandes bases de datos, exponentes del mundo real, la mortalidad a los 7 años del IAM en el caso de un primer IAM frente a un IAM recurrente es del 31 frente al 58% de los varones y el 47 frente al 74% de las mujeres14, 16. Estos datos demuestran el alto riesgo de recurrencia y muerte que tienen los pacientes con SCA e indican la necesidad de instaurar medidas óptimas de protección cardiovascular, especialmente para los pacientes que sufren más de un episodio de SCA, así como los diagnosticados de cardiopatía isquémica estable que sufren un episodio de SCA. Por todo ello, se considera prioritario el uso de inhibidores de la PCSK9 en estos pacientes cuando no se consigue alcanzar el objetivo terapéutico de cLDL < 70 mg/dl a pesar de dosis máximas toleradas de hipolipemiantes orales.

Pacientes con cardiopatía isquémica en los que no se alcanza el objetivo terapéutico por contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas

Entre los pacientes con cardiopatía isquémica, existe un grupo cuyas cifras de cLDL no alcanzan el objetivo terapéutico debido a que presentan intolerancia completa o parcial a las estatinas. Según diferentes estudios, este grupo alcanzaría aproximadamente un 15% del total de pacientes con indicación de tratamiento6. Por otra parte, se ha demostrado que el abandono de la terapia con estatinas se asocia con un empeoramiento del pronóstico cardiovascular de los pacientes coronarios18. Por lo tanto, para el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica en los que no se alcanza el objetivo terapéutico porque no toleran las dosis altas de estatinas o que las tienen contraindicadas, estaría justificada la indicación de inhibidores de la PCSK9 para llegar al objetivo de cLDL.

PACIENTES EN PREVENCIÓN PRIMARIA Pacientes con hipercolesterolemia familiar sin enfermedad cardiovascular con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad > 130 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante óptimo

Como ya se ha comentado, la HF es el más frecuente trastorno hereditario asociado con enfermedad coronaria prematura11. Sin tratamiento, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio antes de los 60 años es de aproximadamente el 50% para los varones y el 30% para las mujeres12. Su mecanismo de transmisión es autosómico dominante con alta penetrancia y se expresa desde el nacimiento. Se produce principalmente por mutaciones en el gen del receptor LDL y, menos frecuentemente, en los de la apolipoproteína B y de PCSK9. Su prevalencia en la población general es de aproximadamente 1 de cada 200-500 personas. Se estima que en España hay unas 100.000 personas con HF y la mayoría está sin diagnosticar. Clínicamente se caracteriza por cifras cLDL muy altas, historia de hipercolesterolemia en familiares de primer grado, enfermedad cardiovascular prematura y presencia de xantomas tendinosos y arco corneal. El diagnóstico se puede sospechar con criterios clínicos, y el diagnóstico definitivo es el genético. Para la identificación precoz de los familiares de un caso ya diagnosticado, es recomendable la realización de un cribado familiar en cascada, que se puede hacer mediante determinaciones de cLDL y/o, cuando esté disponible, estudio genético.

Según las últimas guías de la European Atheroesclerosis Society y la European Society of Cardiology15, se debe considerar de alto riesgo cardiovascular a los pacientes con HF, por lo que el objetivo de cLDL debería ser reducir con estatinas, ezetimiba o secuestradores de ácidos biliares el cLDL por debajo de 100 mg/dl o, al menos, una reducción del cLDL del 50%. Los anticuerpos anti-PCSK9 se utilizarían cuando la concentración de cLDL se situara por encima de 130 mg/dl.

Pacientes sin enfermedad cardiovascular pero muy alto riesgo cardiovascular con valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad > 130 mg/dl a pesar del tratamiento hipolipemiante óptimo

Para incluirlos en este perfil, los pacientes deberían reunir los factores necesarios para considerarlos de muy alto riesgo cardiovascular según las directrices europeas sobre dislipemia (diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 con lesión en órgano diana, filtrado glomerular estimado < 60 ml/min/1,73 m2 o SCORE > 10%)19. Este perfil también incluiría a los individuos con dislipemias graves distintas de HF, con cifras basales de colesterol muy elevadas y que mantuvieran una concentración de cLDL > 130 mg/dl a pesar del tratamiento hipolipemiante óptimo, como los pacientes con hiperlipemia combinada familiar o formas poligénicas graves.

CONCLUSIONES

La disponibilidad de nuevos fármacos con gran eficacia hipolipemiante, como los inhibidores de la PCSK9, permitirá alcanzar los objetivos recomendados de cLDL en gran cantidad de pacientes (figura). Su utilización se asociará, presumiblemente, con un significativo descenso del riesgo cardiovascular total y la mortalidad. La finalización de los ensayos clínicos de morbimortalidad con varios de estos anticuerpos monoclonales, actualmente en marcha, permitirá precisar mejor las poblaciones de pacientes que se beneficiarán de este tratamiento y analizar su coste-efectividad.

Recomendaciones para el empleo de los inhibidores PCSK9 en pacientes con riesgo cardiovascular alto/muy alto (prevención primaria) y pacientes con diagnóstico clínico de cardiopatía isquémica (prevención secundaria). LDL: lipoproteínas de baja densidad; HFHe: HF heterocigótica; HFHo: HF homocigótica.

Figura. Recomendaciones para el empleo de los inhibidores PCSK9 en pacientes con riesgo cardiovascular alto/muy alto (prevención primaria) y pacientes con diagnóstico clínico de cardiopatía isquémica (prevención secundaria). LDL: lipoproteínas de baja densidad; HFHe: HF heterocigótica; HFHo: HF homocigótica.

Aunque las situaciones clínicas planteadas en este documento se refieren exclusivamente a enfermedad ateromatosa coronaria, las mismas conclusiones podrían aplicarse a otras situaciones relacionadas con la arteriosclerosis, como la enfermedad arterial periférica o la cerebrovascular.

CONFLICTO DE INTERESES

M. Anguita Sánchez ha recibido honorarios por la redacción/revisión de manuscritos y ponencias de Amgen. A. Cordero ha recibido honorarios por labores de consultoría, testimonio de experto y ponencias de MSD, AstraZeneca, Menarini, Amgen y Sanofi. J.M. Mostaza ha recibido honorarios por labores de consultoría, ponencias y presentaciones educativas de Amgen y Sanofi. R.M. Lidón ha recibido honorarios por labores de consultoría de AstraZeneca y por testimonio de experto y ponencias de Amgen y Ferrer. J.L. López-Sendón ha recibido becas de Sanofi, Pfizer, Bayer y GlaxoSmithKline, honorarios por participación en revisiones de Pfizer, Bayer y Merk, por labores de redacción/revisión de manuscritos de Amgen, por consultoría de Bayer, por ponencias de Menarini, Servier, Novartis y Merck y financiación para gastos de viaje de Servier. X. García-Moll ha recibido honorarios por ponencias de Sanofi, Amgen y MSD y financiación para gastos de viaje de Sanofi. J.J. Gómez Doblas ha recibido honorarios por ponencias de Amgen. A. Castro ha recibido honorarios por labores de consultoría de GOC Networking y por ponencias de Amgen. L. Rodríguez Padial ha recibido honorarios por su participación en revisiones de Amgen y Sanofi y por la preparación de manuscritos de Rovi, Amgen y MSD. J.R. González-Juanatey ha recibido honorarios por ponencias de Amgen, Sanofi, MSD, Boehringer-Ingelheim, Novartis, AstraZeneca, Ferrer, Servier, Bayer y Menarini.

Autor para correspondencia: Servicio de Cardiología y UCC, Hospital Clínico Universitario, Travesía de A Choupana s/n, 15706 Santiago de Compostela, A Coruña, España. jose.ramon.gonzalez.juanatey@sergas.es

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