Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2004;57:116-22 - Vol. 57 Núm.02 DOI: 10.1157/13057261

Stent liberador de rapamicina en el tratamiento de lesiones coronarias con alto riesgo de reestenosis. Seguimiento clínico a 6 meses de los primeros 100 pacientes

José M de la Torre Hernández a, Virginia Burgos a, Susana González-Enríquez a, Manuel Cobo a, Javier Zueco a, Álvaro Figueroa a, Thierry Colman a

a Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.

Palabras clave

Lesión. Stent. Reestenosis.

Resumen

Introducción y objetivos. Los stents con rapamicina han demostrado reducir drásticamente la reestenosis en lesiones con un riesgo reestenótico entre ligero y moderado. No existen estudios amplios que evalúen su comportamiento en contextos lesionales de alto riesgo. Nos planteamos conocer el posible impacto de su empleo en este tipo de lesiones. Pacientes y método. Se incluyó a pacientes consecutivos con indicación de angioplastia con alguna lesión que reuniera al menos una de las siguientes características: a) reestenosis intra-stent; b) difusa (> 20 mm); c) vaso pequeño (≤ 2,5 mm), y d) oclusión total. Resultados. Entre junio y diciembre de 2002 se incluyó a 100 pacientes (61 ± 11 años; un 84% varones; un 21% diabéticos) que tenían 154 lesiones tratadas (un 34% difusas, un 36% en un vaso pequeño, un 20% reestenosis intra-stent y un 20% oclusiones). Se implantaron 1,6 ± 0,7 stents/paciente, con un diámetro de 2,74 ± 0,26 mm, una longitud de 21 ± 8,5 mm y una longitud total stent/paciente de 33 ± 16 mm. Se obtuvo un éxito inmediato en el 98%. Se produjeron 2 infartos sin onda Q (2%) tras el procedimiento. No hubo ningún caso de trombosis agudas ni subagudas. Durante el seguimiento de 8,5 ± 2 meses (rango, 6-12 meses) se produjeron 2 trombosis tardías (2%), a los 3 y 7 meses, una de las cuales ocasionó un infarto. Se efectuó revascularización de la lesión tratada en 3 casos (3%), 2 de los cuales correspondieron a las trombosis tardías. Conclusiones. La utilización de stents con rapamicina en lesiones de alto riesgo para reestenosis fue segura y la necesidad de nueva revascularización en el seguimiento fue notablemente baja.

Artículo

INTRODUCCIÓN

Uno de los principales retos del intervencionismo coronario es la tasa de reestenosis y la consiguiente necesidad de revascularización en el seguimiento. En nuestro medio la tasa de reintervenciones percutáneas respecto a la actividad global es del 9-10%1. Esta cifra supone una estimación a la baja de la reestenosis clínica, ya que no incluye los casos que se remiten a cirugía de revascularización tras reestenosis en ocasiones reiteradas o no tratables, ni tampoco a los pacientes que presentan recurrencia de síntomas de angina de pecho pero no son remitidos para recateterización.

En determinados grupos de pacientes, como los diabéticos2, y en algunos contextos lesionales específicos, como las lesiones difusas3-4, las lesiones en un vaso pequeño5-9, las obstrucciones completas10-13 y las reestenosis intra-stent14, la necesidad de una nueva intervención en el seguimiento es notablemente más elevada, en torno al 10-30%.

Por otra parte, el tratamiento de la reestenosis intra-stent continúa siendo un problema, puesto que las estrategias más convencionales al uso, como el balón y el stent, están gravadas con una relativamente alta incidencia de nueva reestenosis14 y la técnica que parece permitir unos mejores resultados en este contexto, la braquiterapia, no está disponible de forma general por su complejidad logística y operativa15,16.

Los stents liberadores de fármacos citostáticos (rapamicina y paclitaxel) han demostrado reducir de manera drástica las cifras de reestenosis en lesiones de ligero a moderado riesgo reestenótico17-20. Existe escasa información acerca de la seguridad y el beneficio que estos stents podrían ofrecer en contextos lesionales de mayor riesgo, aunque ya se han comunicado resultados en series muy reducidas de reestenosis intra-stent21,22. Igualmente, se han aportado datos relativos a su utilización en el contexto clínico del síndrome coronario agudo, incluido el infarto con elevación del segmento ST23,24.

Nos planteamos evaluar el posible impacto del uso de estos stents sobre la reestenosis clínica en un grupo de pacientes con lesiones de alto riesgo reestenótico.

PACIENTES Y MÉTODO

A partir del 1 de junio de 2002 se incluyó a todos los pacientes remitidos a nuestra unidad con indicación clínica de coronariografía que fueran candidatos a revascularización percutánea y en los que todas o alguna de las lesiones a tratar cumplieran al menos uno de los siguientes criterios:

1. Reestenosis intra-stent.

2. Obstrucción total de cualquier antigüedad.

3. Lesión difusa (> 20 mm).

4. Lesión en vaso pequeño ( ≤ 2,5 mm).

Se excluyó a los casos de angioplastia primaria y a aquellos en situación de shock cardiogénico. Si en el mismo paciente existían otras lesiones tratables que no cumplieran estos criterios, también en éstas se empleó stent de rapamicina. El modo de implantación del stent, directo o no, quedó a criterio del operador, aunque la implantación directa no se intentó nunca en los casos con obstrucción completa, con necesidad de un stent > 23 mm y vasos con calcificación evidente o marcada angulación o tortuosidad.

El procedimiento se realizó por vía femoral y en todos los casos se utilizaron dispositivos de cierre vascular. El empleo de inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa quedó a criterio del operador. Se definió como éxito angiográfico la obtención de una estenosis residual < 25% con flujo TIMI III. No se efectuó sistemáticamente la determinación seriada de las enzimas, que sólo se llevó a cabo en los casos con sospecha clínico-electrocardiográfica de necrosis postangioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (complicación en el procedimiento, isquemia y síntomas post-ACTP). Todos los pacientes recibieron una carga oral de clopidogrel de 300 mg inmediatamente después del procedimiento y, con posterioridad, una combinación de 100 mg de ácido acetilsalicílico y 75 mg de clopidogrel durante 3 meses.

El seguimiento clínico se ha efectuado consultando las historias clínicas y mediante llamada telefónica a todos los pacientes. Éstos fueron controlados por sus respectivos cardiólogos clínicos, que indicaron pruebas de isquemia o coronariografía en los pacientes en los que lo consideraron oportuno.

Análisis estadístico

Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar. Las variables categóricas se expresan como porcentajes. Se obtuvo la curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos. Se efectuó el análisis de regresión de Cox para identificar las variables predictoras de eventos en el seguimiento. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Se empleó el paquete estadístico SPSS 11.0.

RESULTADOS

Desde junio de 2002 a diciembre de 2002 se ha incluido a 100 pacientes consecutivos, en los que se han tratado 154 lesiones. Esta serie supone el 28% del total de pacientes tratados en la unidad en ese período. Las características clínicas de estos pacientes se exponen en la tabla 1. Destaca la alta tasa de revascularización previa (un 31% con ACTP y un 11% con cirugía). Las características angiográficas de las 154 lesiones se describen en la tabla 2. De éstas, 109 (71%) cumplían alguno o varios de los criterios de inclusión y en todo paciente, tal y como exigían los criterios de inclusión, existía al menos una de estas lesiones de alto riesgo. Entre las 45 lesiones tratadas que no cumplían los criterios, había algunas (3 lesiones ostiales y 6 bifurcacionales) que se podía considerar también como de alto riesgo reestenótico, aunque no fueron el objeto del estudio. En cuanto a las oclusiones totales, de las 31 lesiones, 10 eran recientes, dada la clínica (síndrome coronario agudo reciente, excluida la angioplastia primaria), y las 21 restantes, de carácter crónico. Los aspectos relativos al procedimiento de revascularización y las medidas de los stents implantados se detallan en la tabla 3. La longitud total de stent implantado por paciente fue alta, de 33 ± 16 mm, la tasa de empleo de abciximab (16%) fue similar a la observada en nuestras series de stent convencional, se intentó aplicar un stent directo en 55 lesiones, y se logró éxito en 52 (94,5%) y 3 casos precisaron predilatación. Se logró éxito angiográfico en el 98% de los pacientes. En 2 casos no se obtuvo éxito debido al flujo post-stent TIMI II en uno (mal lecho distal y competencia con colaterales «boca-boca») y a estenosis residual > 25% en otro (lesión fibrocalcificada).

Complicaciones en el procedimiento y hospitalización

Se produjeron 2 infartos sin onda Q (2%), uno de ellos debido a la disección retrógrada oclusiva tras el implante de un stent en la coronaria derecha media que se resolvió con un stent adicional y el otro por la oclusión irresoluble de una pequeña rama diagonal (diámetro < 2 mm) tras el implante de un stent en la descendente anterior. Se produjo un accidente cerebral isquémico transitorio (1%) en un paciente varón hipertenso de 66 años (tabla 4).

Seguimiento clínico

Durante un seguimiento de 8,5 ± 2 meses (6 a 12 meses), en el que no se perdió a ningún paciente, se produjeron 2 trombosis tardías (2%), una de ellas ocasionó un infarto, y 3 procedimientos de revascularización sobre la lesión tratada (3%), 2 de los cuales correspondieron a las trombosis tardías (tabla 4). Al final del seguimiento, sólo 2 pacientes (2%) presentaban síntomas compatibles con angina estable en clase II y no fueron remitidos para un nuevo estudio por el buen control médico de sus síntomas. La curva de supervivencia libre de eventos (muerte, infarto o revascularización de la lesión tratada) se presenta en la figura 1.

Fig. 1. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos (muerte, infarto o revascularización de la lesión tratada).

En cuanto a las trombosis tardías, en un caso se trataba de un paciente varón de 76 años con reestenosis previa oclusiva y difusa de un stent convencional en la descendente anterior proximal-media. El lecho distal del vaso estaba difusamente enfermo y se visualizaba perfectamente por las colaterales «boca-boca» desde la rama interventricular posterior de la coronaria derecha. Tras la predilatación se implantó un stent Cypher® de 33 mm de longitud y 2,75 mm de diámetro, pero no se logró nunca un flujo adecuado (TIMI II). A los 3 meses, e inmediatamente después de suspender el clopidogrel, el paciente comenzó con clínica de angina inestable y elevación de la troponina I, por lo que se realizó una coronariografía en la que se observó la oclusión completa del stent con el vaso distal a éste rellenándose por la excelente colateralidad. Se efectuó una revascularización quirúrgica, sin circulación extracorpórea, de la mamaria interna izquierda a la descendente anterior, con buen resultado.

El otro caso correspondió a un paciente de 76 años y ocurrió 7 meses después de un procedimiento inicial en el que se implantó un stent de 33 mm de longitud sobre una lesión de novo en la descendente anterior proximal-media. La coronariografía mostró una lesión oclusiva inmediatamente distal al stent (que era del 50% en el estudio inicial) en la descendente anterior media que había producido trombosis que se extendía hacia el stent. Tras extracción de material trombótico con el dispositivo X-Sizer® se observó un aspecto angiográfico compatible con cierto grado de reestenosis focal en el stent. Se realizó una angioplastia y se implantó de nuevo un stent.

Una paciente diabética de 45 años tratada con insulina presentó angina de esfuerzo progresiva a los 5 meses del procedimiento. Se trataba inicialmente de una enfermedad de 3 vasos con malos lechos para la cirugía, por lo que se decidió efectuar una revascularización percutánea con la implantación de stents Cypher® en la descendente anterior (3/33mm + 3/8 mm), en la circunfleja (2,5/33 mm) y en la derecha (3/18 mm). La coronariografía realizada 5 meses después por recurrencia de los síntomas mostró 2 lesiones reestenóticas intra-stent no marginales, severas y focales (< 5 mm) en la descendente anterior y la circunfleja. Se realizó una angioplastia con balón de corte en ambas lesiones. Posteriormente, 4 meses después de este segundo procedimiento, la paciente volvió a presentar angina de esfuerzo progresivo y la coronariografía mostró reestenosis focales en las mismas localizaciones del stent de la circunfleja y algo más distales, en el stent de la descendente anterior, que fueron tratadas con stents Cypher® cortos implantados intra-stent.

Finalmente, 3 pacientes precisaron una nueva coronariografía por recurrencia sintomática. En un caso se observó la progresión de una lesión previamente moderada en el vaso tratado pero alejada (> 10 mm) del stent y en los otros 2 casos ausencia de cambios en el árbol coronario. En el primer caso se realizó una nueva angioplastia. En estos pacientes fue llamativa la ausencia total del más mínimo grado de reestenosis intra-stent o en sus márgenes, algo relativamente infrecuente en stents convencionales.

Respecto a los 15 pacientes con diagnóstico inicial de isquemia silente (pruebas de isquemia severamente positivas bajo tratamiento y sin clínica asociada), se realizaron pruebas de isquemia en el seguimiento, que resultaron negativas (13 pacientes) o con un notable menor grado de positividad sin medicación (2 pacientes) y no constituyeron indicación de coronariografia a criterio clínico, ya que presentaban cierto grado de ateromatosis difusa que podría explicar esa ligera isquemia residual.

DISCUSIÓN

Los avances técnicos y farmacológicos de los últimos años han permitido que la revascularización percutánea ofrezca unos buenos resultados, tanto en seguridad como en beneficio clínico a medio y largo plazo. La limitación fundamental de esta terapia está determinada por la reestenosis y la consiguiente necesidad de nueva revascularización a medio plazo. Con la actual tasa de implantación de stents (> 80%), la proporción global de reintervención con angioplastia se sitúa en torno al 9-10%1. Esta cifra sería un indicador relacionado con la reestenosis clínica, siempre inferior a la tasa de reestenosis angiográfica, pero que es la que realmente determina el impacto clinicoasistencial de este fenómeno. No obstante, no incluye la proporción de pacientes cuya reintervención no es ya percutánea, sino quirúrgica. Según nuestra experiencia, el 14% de los pacientes con reestenosis clínica acabarán siendo intervenidos quirúrgicamente, ya sea tras la primera reestenosis o después de la segunda. En algunos contextos lesionales, como las lesiones difusas3-4, las lesiones en un vaso pequeño5-9, las obstrucciones totales10-13 y, especialmente, la reestenosis intra-stent14, la reestenosis clínica es significativamente más alta (10-30%).

Por ello, en los últimos años se ha producido una intensa investigación encaminada a desarrollar métodos para combatir la reestenosis. Las líneas fundamentales de trabajo han sido la braquiterapia, la farmacología y los stents recubiertos. La braquiterapia ha mostrado su eficacia15,16, aunque aspectos concernientes a su seguridad (trombosis tardía de stents, reestenosis en los extremos...), a su aplicación y a la logística requerida han limitado notablemente su expansión. Algunos fármacos de administración sistémica y con prometedores estudios piloto, como el tranilast, no han demostrado su eficacia en amplios ensayos25. Finalmente, las mayores expectativas han procedido de los stents liberadores de fármacos, cuyos excelentes resultados son ya una realidad. No obstante, los amplios estudios realizados hasta el momento con stents liberadores de rapamicina y paclitaxel sólo han evaluado lesiones de riesgo reestenótico ligero a moderado, y excluido lesiones > 30 mm, obstrucciones totales, lesiones en los ostios, lesiones que precisen stents < 2,5 mm o reestenosis intra-stent18-20. En estas lesiones, la eficacia de los stents recubiertos no es conocida, aunque se han publicado series reducidas con s eguimientos cortos que sugieren buenos resultados, concretamente en la reestenosis intra-stent21,22.

Por todo ello, a partir del momento en que comenzamos a disponer del stent Cypher® (liberador de rapamicina) iniciamos un estudio con el fin de evaluar la reestenosis clínica en aquellos casos en los que las lesiones a tratar presentaran características más propensas a la reestenosis, concretamente lesiones difusas, en un vaso pequeño, obstrucciones completas y reestenosis intra-stent. Algunos de los casos que se han incluido, especialmente algunos de reestenosis intra-stent difusa, es probable que en ausencia de estos stents hubieran sido remitidos a cirugía de revascularización. Se trata, pues, de un grupo de alto riesgo con una elevada tasa de revascularización multilesional y multivaso, así como de procedimientos previos. El 71% de las lesiones tratadas en estos pacientes cumplía al menos una de las características de inclusión que implicaba un mayor riesgo reestenótico.

La incidencia de trombosis aguda fue nula y tampoco se observaron casos de trombosis subaguda. El primer episodio de trombosis tardía correspondió a un caso con resultado inicial no óptimo (flujo TIMI II, competencia con colateralidad directa) y en el que, tras suspender el clopidogrel (3 meses después del procedimiento), se produjo la oclusión; sin embargo, debido a la excelente colateralidad, se manifestó como angina inestable y no como infarto. El otro caso, descrito como trombosis tardía y que se manifestó como infarto a los 7 meses, alberga ciertas dudas. Este caso parece corresponder a una trombosis tardía, pero creemos que, dada la imagen angiográfica de la lesión distal al stent y el tiempo transcurrido (7 meses), podría explicarse también por una complicación de la lesión distal y la consiguiente trombosis retrógrada a la oclusión que afectaría al stent.

Finalmente, el último caso es una clara reestenosis clínica en una paciente diabética tratada con insulina con una enfermedad coronaria difusa, multivaso y severa. Se implantaron inicialmente 92 mm de longitud de stent. Basándonos en nuestra experiencia previa, creemos que, dadas las características clínicas y anatómicas del caso, de haberse tratado de stents convencionales, la reestenosis habría sido más difusa y severa. No obstante, este caso muestra que la reestenosis puede en algunos casos seguir siendo un problema a pesar de los nuevos avances terapéuticos, eso sí, un problema mucho menos frecuente y más fácilmente abordable (reestenosis focal).

Sin duda, ese 3% de nueva revascularización sobre la lesión tratada en el seguimiento (que incluye los casos de trombosis), con un 2% de pacientes con angina estable clase II al final del seguimiento, es un resultado espectacular en un grupo de pacientes con las características lesionales descritas. Es más, serían buenos resultados incluso para una población con lesiones no seleccionadas.

El grupo con los resultados más llamativos es el de los 26 pacientes con 31 reestenosis intra-stent tratadas. Sólo un paciente (3,8%) presentó eventos en el seguimiento (el caso de la trombosis tardía comentado previamente). Basándonos en nuestra experiencia previa, aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con stent convencional o balón en lesiones reestenóticas intra-stent reingresan con nueva reestenosis clínica. En el estudio RIBS, en el se que aleatorizó a 450 casos de reestenosis intra-stent no oclusiva a tratamiento con balón o stent, la tasa de revascularización del vaso tratado al año fue del 19,6% en el grupo de stent y del 24,3% en el grupo de balón14.

En relación con el tratamiento antiagregante, el pe-ríodo varía según los estudios: 2 meses en el RAVEL18, 3 meses en el SIRIUS19, 2-4 meses en la experiencia del grupo de Rotterdam para reestenosis intra-stent21 y 3 meses en el síndrome coronario agudo (6 meses si se trataba de casos con más de 3 stents, más de 36 mm de stent, bifurcaciones o reestenosis intra-stent)23,24. En nuestra serie, el tratamiento se realizó durante 3 meses, pero podría ser empíricamente recomendable tratar durante un período de hasta 6 meses en casos con reestenosis intra-stent, amplia longitud de stent, multiples stents, etc. Los 2 casos descritos de trombosis tardía podrían apoyar esta actitud, que es la nuestra en el momento actual.

Respecto a los inconvenientes de tener que prolongar el tratamiento combinado de ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante períodos de 3 meses o más, en primer lugar, en lo concerniente a su seguridad, nosotros no hemos observado hemorragias significativas ni reacciones alérgicas o hematológicas; por otra parte, es preciso indicar que más de la mitad de los pacientes revascularizados han presentado previamente cuadros de inestabilización anginosa y sabemos que con o sin revascularización estos pacientes se benefician de un período prolongado (> 3 meses) de antiagregación combinada26,27. Por otra parte, estudios más recientes demuestran que la antiagregación combinada durante un período de hasta un año comporta la reducción de eventos isquémicos en pacientes sometidos a angioplastia con o sin angina inestable como indicación28. Por todo ello, el beneficio aportado por esta combinación terapéutica es doble, sumándose la prevención de la trombosis de stent a la reducción de nuevos eventos en lesiones coronarias diferentes.

Limitaciones

Se trata de un estudio observacional que describe los resultados obtenidos en un serie seleccionada, consecutiva pero no aleatorizada de pacientes y, por tanto, carece de grupo control. Igualmente, no se ha realizado seguimiento angiográfico. Todo esto resta valor informativo al estudio, pero hay que reseñar que el estudio se enmarca dentro de la práctica asistencial y, como tal, lo que nos interesaba era conocer el impacto de la utilización de estos stents y lo concerniente a su seguridad (incidencia de trombosis) y a la reducción de la necesidad de nuevas reintervenciones, así como al estado clínico de los pacientes al final de un seguimiento clínico razonable.

Lo notable e inédito de los resultados contrasta necesariamente con toda la experiencia previa publicada con stents convencionales en lesiones similares3-14, así como con la experiencia propia, y permite extraer conclusiones muy positivas.

Se podría argumentar que haber utilizado como objetivo final de valoración la necesidad de nueva revascularización introduce subjetividad en el resultado, pero la evaluación directa e independiente del estado clínico de los pacientes al final del seguimiento confirma que ésta se ajustó plenamente a la realidad, ya que solamente 2 pacientes presentaban angina estable de clase II al final del seguimiento.

CONCLUSIONES

La utilización de stents liberadores de rapamicina en lesiones con alto riesgo de reestenosis (difusas, vaso ≤ 2,5 mm, obstrucciones totales y reestenosis intra-stent) parece ser segura y muy eficaz. Habida cuenta de las limitaciones indicadas de este estudio, son necesarias series más amplias y con comparación aleatorizada con stents convencionales para asentar con mayor certeza estos hallazgos.


Correspondencia: Dr. J.M. de la Torre Hernández.
Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander. España.
Correo electrónico: hemodinamica@humv.es"> hemodinamica@humv.es

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