Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2004;57:617-28 - Vol. 57 Núm.07 DOI: 10.1157/13064187

Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos: revisión sistemática del beneficio y estimación del impacto presupuestario

Gloria Oliva a, Mireia Espallargues a, Juan MV Pons a

a Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Servei Català de la Salut (CatSalut). Departament de Sanitat i Seguretat Social. Barcelona. España.

Palabras clave

Reestenosis coronaria. Angioplastia. Stents. Sistemas de liberación de fármacos. Metaanálisis. Revisión sistemática.

Resumen

Introducción y objetivos. Los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos son una posible solución a la reestenosis coronaria postangioplastia. Se analiza su eficacia, efectividad y seguridad, y se valora el impacto presupuestario de su uso en España. Material y método. Revisión sistemática (metaanálisis) de la evidencia científica hasta enero de 2004 y análisis de costes desde la perspectiva del hospital y con un horizonte temporal de 1 año. Resultados. Se identificaron 12 estudios publicados; 5 fueron series clínicas y 7, ensayos controlados y aleatorizados que comparaban el stent recubierto (sirolimus o paclitaxel) con el convencional en pacientes con lesión única de novo menor de 30 mm en vasos de 2,5-3,5 mm. En casi todos, a los 6-12 meses, la reestenosis angiográfica y la tasa de eventos cardíacos mayores fueron menores en el grupo con stent recubierto. El metaanálisis mostró una reducción de la tasa de revascularización del 69% (riesgo relativo = 0,31; intervalo de confianza del 95%, 0,19-0,51). Por cada 1.000 pacientes con lesión de novo, la utilización del stent recubierto supone un gasto adicional medio de 818.718 ¿. Su precio neutral estimado fue de 1.448 ¿, considerando 2.000 ¿ como precio unitario de comercialización. Conclusiones. El stent con sirolimus y paclitaxel es eficaz y seguro en pacientes con lesiones de novo y riesgo de reestenosis bajo o medio a los 12 meses de seguimiento. Su uso generalizado, a precio de mercado, supondría un incremento del gasto sanitario para los distintos escenarios de sensibilidad evaluados. Se requieren más estudios para precisar el tipo de pacientes y las lesiones con mayor beneficio clínico.

Artículo

INTRODUCCIÓN

Las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) son, en la actualidad, la forma más frecuente de revascularización coronaria, y se confirman como una alternativa a la cirugía para casi el 95% de las lesiones coronarias. Con la mejora técnica del material y de productos farmacológicos coadyuvantes, la técnica se ha depurado y ha descendido su morbimortalidad, estableciéndose en un 0,5-1% la mortalidad, un 1-2% el infarto agudo de miocardio (IAM) y en menos del 0,5% la cirugía urgente. La mayoría de laboratorios de hemodinámica nacionales ha llegado a estas cifras1-3.

Las 2 principales complicaciones de las ICP son la oclusión coronaria y la reestenosis. La oclusión se ha reducido con la aplicación del stent, su implantación a altas presiones4 y el uso de fármacos antiplaquetarios (aspirina junto con ticlopidina o clopidogrel) e inhibidores de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa, mientras que la reestenosis sigue siendo el talón de Aquiles de la cardiología intervencionista5.

La incidencia de lesiones reestenóticas dentro del stent se cifra en un 10-40%, dependiendo de las características clínicas del paciente y de la lesión2,5.

Para disminuir o prevenir este fenómeno proliferativo se han propuesto diferentes estrategias, entre ellas nuevos tratamientos médicos, la aterectomía, el láser, la braquiterapia intracoronaria6 y, recientemente, los stents liberadores de fármacos antiproliferativos.

El objetivo de este trabajo fue, por una parte, evaluar la eficacia, efectividad y seguridad de los stents con fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria y, por otra, realizar un análisis del impacto presupuestario del uso del nuevo stent en comparación con el stent no recubierto, en una cohorte hipotética de pacientes en España.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía con búsqueda bibliográfica en MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index y The Cochrane Library hasta enero de 2004, y en diversas fuentes de información de registros de ensayos clínicos, comunicaciones a congresos, directorios y buscadores en Internet. Los descriptores o términos en lenguaje libre (adaptados a cada base de datos) fueron: eluted stents, eluting stents, coated stents, stents, drug implants, drug delivery systems, rapamycin, sirolimus, paclitaxel, taxol, actinomycin, taxane, tranilast, trapidil, dexamethasone, batimastat, dactinomycin.

Se seleccionaron trabajos originales, publicados o no, de cualquier diseño. Los criterios de inclusión fueron: estudios realizados en humanos con stents recubiertos de fármacos antiproliferativos; estudios que evaluaran los resultados del tratamiento de la estenosis coronaria en términos de eventos cardíacos mayores (ECM) o resultado combinado de muerte, IAM y necesidad de revascularización (bypass o ICP); y estudios publicados en inglés, francés, italiano y castellano. Se realizó una búsqueda manual a partir de las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados.

Se extrajeron, de forma protocolizada, los siguientes datos: tipo de publicación, país, diseño, tamaño muestral, características de los participantes, antecedentes patológicos, criterios de inclusión y exclusión, grupos de comparación, características de la intervención, seguimiento y evaluación, cumplimiento y pérdidas, análisis estadístico y resultados. Cuando varios manuscritos incluían la misma población de estudio o una similiar, se utilizaron los datos y resultados más completos. La validez interna de los estudios publicados fue valorada por 2 evaluadores, de forma independiente, según los criterios propuestos por el Evidence Based Medicine Working Group7.

Se consideró la dirección del efecto en la comparación entre grupos de la tasa de ECM y, cuando los datos disponibles lo permitieron, los resultados categóricos se expresaron como el riesgo relativo (RR) o el número de personas que es necesario tratar para prevenir un evento (NNT).

Además de la síntesis cualitativa, se realizó una síntesis cuantitativa (metaanálisis) de los resultados finales evaluados de la misma forma en los estudios que se consideró comparables y/o homogéneos. También se efectuó un análisis para detectar la presencia de heterogeneidad estadística (estadístico Q). Se aplicó tanto el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) como el de efectos aleatorios (método de Dersimonian-Laird) para calcular el RR conjunto y su intervalo de confianza (IC) del 95%. El metaanálisis se llevó a cabo con el programa Meta-analyst© desarrollado por Joseph Lau del Center for Health Services Research del New England Medical Center.

Para el análisis del impacto presupuestario del uso del nuevo stent en comparación con el convencional, se utilizó el precio de mercado y los resultados de eficacia/efectividad de la revisión anterior, se consultaron diferentes fuentes de información de nuestro contexto (principalmente el Registro Español de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista3 y un informe sobre el coste-efectividad del stent con sirolimus patrocinado por su fabricante8) y se contactó con profesionales expertos en el tema cuando la evidencia disponible era incompleta. Se realizó el análisis desde la perspectiva del hospital, con un horizonte temporal de 1 año para España, y se calculó el precio neutral del nuevo stent como el que, atendiendo a la práctica habitual y sustituyendo al stent convencional, no modificaría el presupuesto global del intervencionismo coronario.

RESULTADOS

Eficacia, efectividad y seguridad del stent recubierto de fármaco antiproliferativo

Se identificaron 12 estudios publicados que cumplían los criterios de inclusión9-20, algunos de ellos con diversas publicaciones. De ellos, 7 valoraron el stent recubierto con sirolimus (rapamicina)9-15 y 5, con paclitaxel16-20. En relación con el diseño, 7 utilizaron un diseño experimental (ensayo clínico controlado y aleatorizado [ECCA])10-12,16,17,19,20 y los demás fueron series clínicas prospectivas sin grupo control9,13,14,18 y una serie con control histórico15, con valoración antes y después de la intervención de los parámetros de la luz coronaria (angiografía y ecografía intravascular) y sólo evaluación postintervención de los aspectos clínicos (ECM). La valoración de la calidad metodológica de los 12 estudios identificados mostró que 7 de ellos utilizaron asignación aleatoria y enmascaramiento; 6 realizaron el análisis según intención de tratar; 11 tuvieron un seguimiento y control de pérdidas adecuado (< 15%), 8 mostraron comparabilidad entre los grupos de pacientes al inicio del estudio y 7, al final del seguimiento.

Se localizaron ensayos en curso (no publicados) con diferentes fármacos antiproliferativos de los que sólo se dispone de resultados provisionales, y otros que fueron suspendidos por la aparición de reestenosis y efectos adversos importantes (ensayo ACTION con actinomicina-D, ensayos BRILLIANT y BATMAN con batimastat, ensayo PRESENT I con tacrolimus y ensayo SCORE con QuaDS-QP2)21. Estos últimos estudios no se tuvieron en cuenta en esta revisión.

En la tabla 1 se presentan las características principales de los ensayos controlados y aleatorizados (publicados o en curso) que permiten valorar su homogeneidad y comparabilidad.

La revisión de los ECCA publicados nos muestra que los pacientes tratados con sirolimus (ensayo RAVEL10 y ensayos SIRIUS11,12) o con paclitaxel (ensayos TAXUS16,17,19 y ensayo ASPECT20) en lesiones de novo de longitud menor a 30 mm en vasos de 2,5-3,5 mm de diámetro presentaron mejores resultados angiográficos y ecográficos (diámetro luminal mínimo, diámetro de la estenosis, pérdida luminal tardía y tasa de reestenosis) que el grupo tratado con stent convencional (a los 6-9 meses de seguimiento y de forma significativa para la mayor parte de estos resultados). Los ECM fueron significativamente menores en el grupo tratado con stents recubiertos entre los 6 y 12 meses de seguimiento, en general por una menor tasa de revascularización. El NNT con el nuevo stent para prevenir una revascularización fue menor de 15 en todos los casos (tabla 2). La tasa de trombosis con stent recubierto fue del 0-1,1% y con stent convencional del 0-0,8%, sin observarse diferencias estadísticamente significativas entre ambos tipos de stent.

En la revisión de los estudios observacionales se aprecia que cuando los stents fueron aplicados en reestenosis intra-stent (Registros ISR de Rotterdam13 y de Brasil14 con sirolimus y registro TAXUS III18 con paclitaxel) a los 4-12 meses de seguimiento se observaron peores resultados que los obtenidos en lesiones de novo en los estudios anteriores. El registro con sirolimus RESEARCH15, de lesiones complejas y con síndrome coronario agudo, ha publicado los resultados preliminares (30 días de seguimiento) con unas tasas de éxito del procedimiento (ECM) y de complicaciones posprocedimiento similares a las de una cohorte histórica con stent convencional. La serie clínica FIM comparó 2 formulaciones distintas de liberación de sirolimus, con resultados de efectividad algo más favorables para el grupo de liberación lenta en los 2 años de seguimiento9,22-24.

En curso se encuentran ensayos (ARTS II, BIFURCATION, DELIVER II, TAXUS V-VII, entre otros) que aplican el stent con sirolimus o paclitaxel en lesiones más complejas y en reestenosis intra-stent, y también que estudian otros fármacos antiproliferativos, como los ensayos PRESENT y EVIDENT con tacrolimus y los ensayos FUTURE I-II con everolimus.

En la figura 1 se muestran todos los estudios identificados (publicados o no) y la dirección del efecto encontrado para los ECM en función del diseño (experimental o no, número de centros participantes y tamaño muestral), así como el riesgo de reestenosis de los pacientes incluidos definido por el tipo de lesión (situación, vasos afectados y longitud). Más de la mitad de los estudios con mayor capacidad de demostrar evidencia causal (ECCA) se encuentra en curso y la mayoría se realiza en pacientes con menor riesgo de reestenosis (lesiones de novo y más cortas).

Fig. 1. Estudios identificados (publicados y en curso) según el grado de evidencia causal y el riesgo de reestenosis de los pacientes. +: efecto positivo, cuando hay un beneficio clínico (reducción de la tasa de eventos cardíacos mayores) estadísticamente significativo del stent recubierto por encima del stent convencional; =: ningún efecto, cuando no se muestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos; ­: efecto negativo, cuando hay un riesgo estadísticamente significativo del stent recubierto por encima del stent convencional; ?: aún no se dispone de resultados; N/A: no aplicable, cuando no se dispone de un grupo control de asignación aleatorizada. *Estudios en curso. Los estudios C-SIRIUS, BIFURCATION (cuyo grupo control fue angioplastia) y ELUTES fueron publicados durante la revisión externa de este manuscrito.

La combinación metaanalítica de ECCA sólo se realizó para la tasa de revascularización, ya que fue el único resultado clínico de los ECM que mostró diferencias significativas entre los grupos de comparación (se utilizó la tasa de revascularización de la lesión diana [TLR] y, en el caso de no estar disponible, la tasa de revascularización del vaso diana [TVR]). Se excluyó del metaanálisis a 37 pacientes del ensayo ASPECT que recibieron diferente tratamiento antiagregante que los del resto de estudios incluidos y que presentaron efectos adversos. Los resultados del metaanálisis (fig. 2) indican que se podría reducir la tasa de revascularización en un 69% (RR = 0,31; IC del 95%, 0,19-0,51). Se aplicó un modelo de efectos aleatorios debido a la presencia de heterogeneidad estadística (p < 0,1; prueba Q) después de estudiar posibles causas de heterogeneidad clínica. El análisis de subgrupos realizado en función de determinadas características, como el tipo de fármaco antiproliferativo, el tipo de lesión, la duración del seguimiento, el tipo de revascularización evaluada (TLR y/o TVR) o si el estudio había sido publicado o no, sólo mostró un resultado algo más favorable para el stent con sirolimus (RR = 0,21; IC del 95%, 0,13-0,34) que con paclitaxel (RR = 0,43; IC del 95%, 0,24-0,76). Este último también presentó más variabilidad en los resultados de los estudios, a la vez que su beneficio en lesiones más complejas sería más dudoso.

Fig. 2. Asociación entre tasa de revascularización y tratamiento con stent recubierto de fármacos antiproliferativos: metaanálisis con modelo de efectos aleatorios (método de Dersimonian-Laird). pac.: pacientes; RR: riesgo relativo con el modelo de efectos aleato rios; IC: intervalo de confianza. Los estudios C-SIRIUS y ELUTES fueron publicados durante la revisión externa de este manuscrito.

Para comprobar la robustez o estabilidad de la medida final obtenida se realizó un análisis de sensibilidad, con el objetivo de conocer la influencia de cada uno de los estudios en la estimación global del efecto, el cual no modificó sustancialmente los resultados obtenidos.

Análisis de costes

El objetivo de este análisis fue determinar lo que supondría en el ámbito presupuestario tratar a una cohorte de pacientes con estenosis coronaria (igual al número total de pacientes tratados durante el año 2002 en España)3 en los que se implanta por primera vez un stent convencional o un stent recubierto con fármacos antiproliferativos. En la tabla 3 se muestran los costes totales a 1 año para 29.640 pacientes bajo los supuestos de efectos medios (tasas de reestenosis y revascularizaciones no extremas) según la evidencia científica revisada y los datos de costes disponibles. Aunque la utilización del nuevo stent permite reducir la tasa de reestenosis tras la primera intervención y, así, la necesidad de revascularización, la utilización generalizada del nuevo stent con los precios actuales supondría un incremento en el global de recursos. Por cada 1.000 pacientes nuevos, la utilización generalizada (sustitutiva) de un stent recubierto en lugar de u no convencional supondría un gasto de 818.718 € adicionales (o 819 € por cada paciente).

El precio neutral del nuevo stent, es decir, el valor que debería tener el nuevo stent para que no incrementara el presupuesto global utilizando el stent convencional, sería de 1.448 € , es decir, 552 € menos que el coste del stent con sirolimus utilizado para el cálculo (2.000 € en el año 2004, aproximadamente el doble del stent convencional). Dado que el precio del stent convencional puede variar en el mercado, se ha derivado la siguiente fórmula que permite obtener el precio neutral del stent recubierto en función del precio del stent convencional:

Precio neutral del stent recubierto = (1.935,201 + [precio stent convencional x 4,427])/4,394

Bajo los supuestos de tasas de efectos que minimizan y maximizan los costes totales anuales (análisis de sensibilidad en función de las tasas de reestenosis evitadas), la utilización del nuevo stent supondría un gasto adicional de 879 y 396 € por paciente, respectivamente. El cálculo del precio neutral para estos dos escenarios oscilaría entre 1.407 y 1.733 € , respectivamente.

DISCUSIÓN

Esta revisión muestra el gran interés y las expectativas que los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos han levantado en la comunidad cardiológica e intervencionista. Sin embargo, hoy por hoy, los estudios publicados de eficacia, efectividad y seguridad del stent con sirolimus o paclitaxel de diseño más robusto (ECCA) se limitan a una población inicialmente muy seleccionada, con un riesgo de reestenosis medio o bajo.

La combinación metaanalítica de los ECCA identificados (publicados o no) muestra que la tasa de revascularización podría reducirse entre un 49 y un 81% cuando se aplican los nuevos stents en lesiones de novo y en general poco complejas. La evidencia procedente de otros estudios no experimentales o en curso en lesiones más complejas y/o en pacientes con mayor riesgo de reestenosis es menos esperanzadora en términos de frecuencia absoluta. Sin embargo, los resultados son, en general, mejores que cuando se aplica un stent convencional, y la disminución relativa del riesgo parece ser de similar magnitud.

El concepto o definición de reestenosis y la preocupación por la luminología coronaria entre los cardiólogos intervencionistas han sido puntos conflictivos durante muchos años25,26. Los problemas derivados de la realización de angiografías de seguimiento y de la variabilidad interobservador e intraobservador, además de la escasa correlación angiográfica y clínica, han conducido a la utilización de resultados clínicos (ECM) como indicadores de reestenosis. El hecho de utilizar una combinación de diversas variables de resultado probablemente responda a que se necesite un menor tamaño muestral para obtener diferencias estadísticamente significativas entre los grupos comparados, aunque esta mayor precisión puede generar confusión sobre el efecto verdaderamente obtenido27. Los estudios revisados muestran, en general, diferencias significativas en tan sólo una de las variables de resultado: la necesidad de revascularización. Sin embargo, este resultado, aunque clínicamente relevante, sigue siendo intermedio (no finalista), depende sobre todo del criterio médico y no incorpora de forma estandarizada el impacto en la percepción de salud del propio paciente.

En cuanto a las posibles reacciones adversas, se ha descrito una mayor frecuencia de aposición incompleta tardía en el grupo del stent recubierto. Sin embargo, no se ha observado un aumento de trombosis tardía ni de ECM en estos pacientes en los primeros 12 meses28,29. También se han relacionado (stents Cypher®) con una aparición más frecuente de trombosis subaguda y reacciones hipersensibles. La Food and Drug Administration (www.fda.gov/cdrh/safety/cypher.html) ratificó, en noviembre de 2003, su seguridad y eficacia si se utilizan en las condiciones en las que fueron aprobados en abril de 2003: selección precisa del tamaño del stent; selección apropiada de los pacientes (pacientes con lesiones de novo de ≤ 30 mm de longitud y en vasos de 2,5 a 3,5 mm); uso correcto de tratamiento antiplaquetario (3 meses postimplantación como mínimo) y, finalmente, el uso de técnicas adecuadas para la expansión del stent.

Los resultados a largo plazo de estos nuevos stents no son conocidos. El más largo de los seguimientos publicados es de 2 años24 en una serie clínica y no se observaron nuevos eventos clínicos. Hay también otras cuestiones pendientes de resolver como, por ejemplo, conocer si el fármaco inhibe el crecimiento neointimal de forma permanente o simplemente retrasa su formación; conocer el efecto y la seguridad de los polímeros utilizados; determinar el mejor agente antiproliferativo y el papel de la dosis de fármaco liberado localmente; establecer la eficacia del nuevo stent en lesiones diferentes de las estudiadas hasta ahora y con una anatomía más desfavorable y, por último, determinar los subgrupos de pacientes en los cuales los resultados con este nuevo stent podrían ser más relevantes y con una mejor relación coste-efectividad. Algunos análisis de subgrupos en pacientes con mayor riesgo de reestenosis (diabéticos, lesión en vaso estrecho y ubicada en arteria descendente anterior) realizados por uno de los estudios revisados11 muestran una mayor eficiencia clínica en dichos grupos. Estos resultados podrán confirmarse en estudios diseñados específicamente para ello30.

A precio de mercado, el uso generalizado del stent recubierto en sustitución del convencional supondría un mayor gasto global en todos los casos desde la perspectiva del hospital y con un horizonte temporal de 1 año. En este escenario, si varía el precio del stent recubierto, cambiará también su repercusión en el impacto presupuestario. Cuando se lo relativiza como gasto de más por paciente, esta cifra no parece muy importante teniendo en cuenta que la cirugía de revascularización ya cuesta de por sí más de 6.000 € por intervención. No obstante, aún desconocemos cuál va a ser el comportamiento o la práctica con la aparición de estos nuevos stents. Nosotros hemos supuesto una práctica similar en 2 cohortes paralelas de pacientes. Pero es posible, como ya ha sucedido con otras tecnologías que suponían una mejora de las existentes, que se amplíen sus indicaciones y que su uso se generalice1.

Este estudio no carece de limitaciones. En las revisiones sistemáticas, cabe destacar el sesgo de selección, ya sea a causa de una búsqueda bibliográfica inapropiada o debido al llamado sesgo de publicación (los estudios con resultados negativos tienen una menor probabilidad de ser publicados que los estudios con resultado positivo)31, que supone una sobrestimación del efecto observado. La inclusión de estudios no publicados y la búsqueda en diversas fuentes de información probablemente hayan reducido esta posibilidad. Sin embargo, no se consideraron los estudios publicados que fueron suspendidos por la aparición de ECM con el nuevo stent. Se trata de estudios con otros fármacos antiproliferativos en los que se interrumpió su fabricación e investigaca influencia en la efectividad y seguridad de los stents recubiertos evaluados. Además, el análisis de costes es aproximado y simplificado, y no constituye un estudio de su relación coste-efectividad. Se presume que los otros resultados posibles de una angioplastia con stent (éxito, IAM, muerte y efectos adversos) son similares, tanto si se utiliza stent convencional como recubierto, y que el uso de globo normal, stent convencional, bypass u otros dispositivos (globo de corte, aterectomías, etc.) también es similar cuando se produce revascularización. Los porcentajes estimados para los procedimientos de revascularización utilizados pueden variar entre hospitales y, posiblemente, cambiarán en el futuro con la mayor utilización del stent recubierto, pero de momento son los que más se aproximan a la práctica actual. Además, se han aplicado los datos de un estudio previo sobre la relación coste-efectividad del stent con sirolimus8 que consultó la base de datos de costes sanitarios Soikos (2002). Esta fuente de información no es de acceso gratuito y no identifica con claridad las fuentes de todos los valores que facilita. También se desconoce si en el estudio previo se tuvo en cuenta otros costes directos (p. ej., horas de enfermería, número de visitas médicas, rehabilitación de los pacientes tras las intervenciones, etc.).

CONCLUSIONES

Los resultados de este trabajo indican que el tratamiento de la estenosis coronaria mediante stents recubiertos con sirolimus o paclitaxel puede reducir la tasa de revascularización (reestenosis clínica) hasta un 69% en lesiones únicas de novo menores de 30 mm en vasos de 2,5-3,5 mm de diámetro a los 12 meses de seguimiento y en comparación con el stent convencional. No se han demostrado otros beneficios clínicos.

El uso generalizado de los stents recubiertos supondría, a precio de mercado, un mayor gasto global en todos los casos desde la perspectiva del hospital y con un horizonte temporal de 1 año.

A pesar de que hay diferentes razones para ser optimistas ante la aparición de los stents con fármacos antiproliferativos, son necesarios más estudios controlados para determinar el tipo de pacientes y las lesiones en las que el beneficio puede ser mayor, lo que contribuirá a un uso con una mejor relación coste-efectividad de esta tecnología.

Véase editorial

Este trabajo es una ampliación y actualización del informe «Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria» encargado a la Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques por el Ministerio de Sanidad y Consumo y con fecha de entrega en diciembre de 2002.


Cordencia: Dra. G. Oliva.
Área de Evaluación en Servicios Sanitarios. Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques.
Esteve Terradas, 30. Recinte Parc Sanitari Pere Virgili.
Edifici Mestral, 1.a planta. 08023 Barcelona. España.
Correo electrónico: goliva@aatrm.catsalut.net"> goliva@aatrm.catsalut.net

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