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DOI: 10.1016/j.rec.2020.09.012
Available online 30 October 2020
Ivabradine induces cardiac protection by preventing cardiogenic shock-induced extracellular matrix degradation
La ivabradina induce cardioprotección previniendo la degradación de la matriz extracelular inducida por shock cardiogénico
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Laura Tesoroa,b,, Rafael Ramirez-Carracedob,, Ignacio Hernandeza,b, Javier Diez-Mataa,b, Marina Pascualc, Marta Saurab,d, Marcelo Sanmartinb,c, José Luis Zamoranob,c, Carlos Zaragozaa,b,
Corresponding author
c.zaragoza.prof@ufv.es

Corresponding author: Universidad Francisco de Vitoria, Ctra. Majadahonda-Pozuelo km 3.100, 28322 Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spain.
a Unidad de Investigación Cardiovascular, Departamento de Cardiología, Universidad Francisco de Vitoria, Hospital Ramón y Cajal (IRYCIS), Madrid, Spain
b Centro de Investigación en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
c Departamento de Cardiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal (IRYCIS), Madrid, Spain
d Unidad de Fisiología, Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá (IRYCIS). Alcalá de Henares, Madrid, Spain
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Received 07 March 2020. Accepted 11 September 2020
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Introduction and objectives

Ivabradine reduces heart rate by blocking the I(f) current and preserves blood pressure and stroke volume through unknown mechanisms. Caveolin-3 protects the heart by forming protein complexes with several proteins, including extracellular matrix (ECM)-metalloproteinase-inducer (EMMPRIN) and hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4 (HN4), a target of ivabradine. We hypothesized that ivabradine might also exert cardioprotective effects through inhibition of ECM degradation.

Methods

In a porcine model of cardiogenic shock, we studied the effects of ivabradine on heart integrity, the levels of MMP-9 and EMMPRIN, and the stability of caveolin-3/HCN4 protein complexes with EMMPRIN.

Results

Administration of 0.3 mg/kg ivabradine significantly reduced cardiogenic shock-induced ventricular necrosis and expression of MMP-9 without affecting EMMPRIN mRNA, protein, or protein glycosylation (required for MMP activation). However, ivabradine increased the levels of the caveolin-3/LG-EMMPRIN (low-glycosylated EMMPRIN) and caveolin-3/HCN4 protein complexes and decreased that of a new complex between HCN4 and high-glycosylated EMMPRIN formed in response to cardiogenic shock. We next tested whether caveolin-3 can bind to HCN4 and EMMPRIN and found that the HCN4/EMMPRIN complex was preserved when we silenced caveolin-3 expression, indicating a direct interaction between these 2 proteins. Similarly, EMMPRIN-silenced cells showed a significant reduction in the binding of caveolin-3/HCN4, which regulates the I(f) current, suggesting that, rather than a direct interaction, both proteins bind to EMMPRIN.

Conclusions

In addition to inhibition of the I(f) current, ivabradine may induce cardiac protection by inhibiting ECM degradation through preservation of the caveolin-3/LG-EMMPRIN complex and control heart rate by stabilizing the caveolin-3/HCN4 complex.

Keywords:
Ivabradine
Cardiogenic shock
EMMPRIN
MMP-9
Caveolin-3
HCN4
Abbreviations:
CS
EMMPRIN
HCN4
MMP-9
Resumen
Introducción y objetivos

La ivabradina reduce el ritmo cardiaco bloqueando la corriente I(f) y conserva la presión sanguínea y el volumen sistólico por mecanismos aún desconocidos. La caveolina-3 induce cardioprotección formando complejos con varias proteínas, como el inductor de metaloproteinasas EMMPRIN y HCN4, la diana de la ivabradina. Consideramos que la cardioprotección de la ivabradina se basa en la inhibición la degradación de la matriz extracelular.

Métodos

En un modelo porcino de shock cardiogénico, se estudió la integridad del corazón, las concentraciones de MMP-9 y EMMPRIN y la estabilidad de los complejos proteicos caveolina-3/HCN4 con EMMPRIN en respuesta a la ivabradina.

Resultados

La administración de ivabradina 0,3mg/kg redujo significativamente la necrosis y la expresión de MMP-9 tras el shock cardiogénico, mientras que el ARNm de EMMPRIN, su proteína y la glucosilación (requerida para la activación de las MMP) no se vieron afectados. Sin embargo, los complejos caveolina-3/LG-EMMPRIN (EMMPRIN poco glucosilado) y caveolina-3/HCN4 aumentaron, mientras que la ivabradina inhibió también el nuevo complejo encontrado entre HCN4 y el EMMPRIN muy glucosilado. Para comprobar si la caveolina-3 puede ser puente entre HCN4 y EMMPRIN, el complejo HCN4/EMMPRIN se mantuvo incluso tras el silenciamiento génico de la caveolina-3, lo que indica una interacción directa de ambas proteínas. De manera similar, el silenciamiento de EMMPRIN redujo significativamente el complejo caveolina-3/HCN4, que regula la I(f).

Conclusiones

Además de la inhibición de la I(f), la ivabradina puede inducir cardioprotección al inhibir la degradación de la matriz extracelular por conservar el complejo caveolina-3/LG-EMMPRIN y controlar el ritmo cardiaco estabilizando el complejo caveolina-3/HCN4.

Palabras clave:
Ivabradina
Shock cardiogénico
EMMPRIN
MMP-9
Caveolina-3
HCN4

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