En 2016, la guía de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) sobre insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) planteaba una aproximación terapéutica escalonada, basada en la persistencia de los síntomas del paciente. De manera muy resumida, el tratamiento debía comenzar con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA-II) en caso de intolerancia, junto con bloqueado- res beta (BB), ajustando las dosis hasta las dosis objetivo recomendadas o las máximas toleradas, y diuréticos en caso de síntomas congestivos. Si el paciente continuaba sintomático (clase funcional de la New York Heart Association [NYHA] ≥ II), se añadía un antagonista de la aldosterona. Si a pesar de esto, el paciente continuaba con síntomas, se establecía un tercer escalón, con tres alternativas terapéuticas, complementarias entre sí: sustituir el IECA o ARA-II por sacubitrilo- valsartán, terapia de resincronización cardiaca o añadir ivabradina, según los casos y las características del paciente1.

Sin embargo, desde entonces han surgido numerosas publicaciones que han ayudado a comprender que la IC-FEr es una enfermedad progresiva, en la que intervienen numerosos sistemas neurohormonales que se retroalimentan, y sobre los que hay que actuar pronto y de manera holística2,3 El tratamiento de algunos de ellos, pero no de todos, se va a traducir en una respuesta parcial e insuficiente. De hecho, en un reciente estudio que analizaba los resultados de varios ensayos clínicos, se objetivó que, en comparación con la combinación de IECA/ARA-II y BB (primer escalón del tratamiento de la guía ESC 2016), la combinación de sacubitrilo-valsartán, BB, antagonista de la aldosterona e inhibidor del SGLT2 (primer escalón del tratamiento en la actualización de la guía de IC) se traduce en reducciones muy marcadas del riesgo de complicaciones como mortalidad cardiovascular, muerte por cualquier causa y hospitalizaciones por IC4.

En este contexto, la guía ESC 2021 de IC, al igual que la canadiense de 2021 y la última actualización del American College of Cardiology3,5,6 adoptan un enfoque más general y completo, con el objetivo de intervenir precoz y globalmente en los diferentes sistemas neurohormonales que participan en la etiopatogenia de la IC (algunos por activación de vías deletéreas y otros por inhibición de vías protectoras).

Así, la guía ESC 2021 de IC propone un primer escalón con IECA (I A) o sacubitrilo-valsartán (I B), BB (I A), antagonistas de la aldosterona (I A) e inhibidores del SGLT-2 (I A) para disminuir el riesgo de hospitalización por IC y muerte3. Aunque la guía propone el tratamiento con todos estos grupos terapéuticos, es evidente que según las características del paciente (presión arterial, frecuencia cardiaca, función renal, potasio sérico, etc.), se podrá tratarlo con todos o solo algunos de ellos7. Como segundo escalón, la guía plantea los ARA-II, la ivabradina y el vericiguat. Los ARA-II están indicados en caso de que no se pueda emplear los IECA o el sacubitrilo-valsartán; la ivabradina, si el paciente persiste sintomático y se encuentra en ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca ≥ 70 lpm a pesar del tratamiento con BB a las dosis máximas recomendadas o toleradas (o en lugar de los BB si no pueden emplearse), y el vericiguat, en caso de que el paciente permanezca sintomático y con empeoramiento clínico a pesar de los tratamientos del primer escalón (tabla 1)3. No obstante, dependiendo de las características clínicas del paciente, estos podrán emplearse antes, incluso de inicio, según los casos7. Por ello es muy importante conocer aspectos prácticos de cómo se debe emplear cada uno de estos fármacos para establecer la mejor estrategia terapéutica individualizada para cada paciente.

En primer lugar, es importante señalar que, en general, siempre que sea posible, hay que intentar alcanzar las dosis máximas recomendadas de cada fármaco modificador del curso de la IC-FEr (tabla 2)8, ya que son las dosis que lograron el mayor beneficio clínico demostrado en los ensayos clínicos.9,25-36

El inicio del tratamiento con los fármacos modificadores del curso de la IC-FEr debe ser precoz, en función de las características del paciente (presión arterial, frecuencia cardiaca, función renal, electrolitos). En consecuencia, es importante conocer cómo afectan a estos parámetros los diferentes fármacos modificadores del curso de la enfermedad7. Así, los BB reducen la presión arterial y la frecuencia cardiaca, pero no tienen efecto en la función renal o los electrolitos; los IECA, los ARA-II, el sacubitrilo-valsartán y los antagonistas de la aldosterona pueden reducir la presión arterial, empeorar la función renal y aumentar la potasemia; los inhibidores del SGLT2 tienen discreto efecto en la presión arterial, ninguno en la frecuencia cardiaca y, aunque puede haber un empeoramiento inicial de la función renal, son fármacos nefroprotectores; la ivabradina solo actúa en la frecuencia cardiaca del paciente en ritmo sinusal (en los pacientes en fibrilación auricular no tiene impacto y no está indicada), pero no tiene efecto en la presión arterial, la función renal o los electrolitos; por último, el vericiguat tiene un efecto mínimo en la presión arterial, pero ningún impacto en la frecuencia cardiaca, la función renal o los electrolitos10-24.

Aunque la recomendación general es seguir las indicaciones de las guías de práctica clínica, lo cierto es que no siempre se puede emplear todos los fármacos de primera línea desde el principio (p. ej., un paciente con bradicardia no puede tomar BB, y si presenta hiperpota- semia, tampoco inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldoste- rona). En consecuencia, lo importante no es tanto la división entre fármacos de primer o segundo escalón, sino administrar los fármacos modificadores del curso de la enfermedad (que reducen las hospitalizaciones por IC y la mortalidad cardiovascular) en función de las características del paciente, con el objetivo de restablecer la mayoría de los sistemas neurohormonales implicados en la génesis y la evolución de la IC2.

Con respecto al entorno donde iniciar los fármacos para la IC, el paciente estable puede comenzar todos ellos en contexto ambulatorio (consultas externas, unidades de IC). En el caso de que el paciente esté ingresado, los BB se iniciarán tras estabilizar y aliviar/eliminar la congestión, idealmente antes del alta hospitalaria. Si el paciente ya los tomaba antes del ingreso, se intentará mantenerlos (o disminuir la dosis, en su caso), salvo que el paciente se encuentre muy congestivo, hipotenso o en shock37. Durante el ingreso se puede comenzar con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona siempre que la función renal, las cifras de potasio y la presión arterial lo permitan. En el caso de los inhibidores del SGLT2, salvo hipotensión o deterioro grave de la función renal, también se pueden iniciar antes del alta hospitalaria. Con respecto al vericiguat, antes de comenzar el tratamiento con este fármaco se deberá optimizar el estado volémico del paciente y ajustar el tratamiento diurético para estabilizarlo después del episodio de descompensación, especialmente si hay cifras de pép- tidos natriuréticos muy elevadas (tabla 3)3,9-24.

Con respecto al ajuste de dosis, excepto en el caso de los inhibidores del SGLT2, que no requieren ajuste (dosis única diaria), y los antagonistas de la aldosterona, que hay que ajustar pasadas al menos 4 semanas, en el resto de los casos (BB, IECA, ARA-II, sacubitrilo-valsar- tán, ivabradina y vericiguat), se realizará al menos cada 2 semanas (tabla 3)3,9-24.

Los pacientes con IC tienen numerosas comorbilidades, lo que implica que están polimedicados39,40. Por lo tanto, es muy importante considerar las posibles interacciones farmacológicas para disminuir el riesgo de posibles efectos adversos o que la eficacia de los fármacos para la IC disminuya9,24,38. En la tabla 3 se resumen las principales interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con los fármacos modificadores del curso de la enfermedad, así como sus contraindicaciones. A diferencia de otros fármacos para la IC, el vericiguat prácticamente no tiene interacciones con otros fármacos ni contraindicaciones, lo que facilita su empleo en la práctica clínica diaria3,9-24,38.

El seguimiento adecuado de los pacientes con IC-FEr permite optimizar el tratamiento farmacológico. Para ello es imprescindible monitorizar la función renal, los electrolitos, la presión arterial y la frecuencia cardiaca durante el tratamiento. En el caso de los BB, se monitoriza la presión arterial y la frecuencia cardiaca; con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sacubitrilo- valsartán, la función renal, los iones y la presión arterial; con los inhibidores del SGLT2 y el vericiguat, el estado volémico y la presión arterial, y con la ivabradina, la frecuencia cardiaca (tabla 4)3,9-24.

Aunque los fármacos para la IC son seguros, durante el seguimiento pueden surgir diferentes problemas con uno o más de ellos, de distinta intensidad, por lo que es importante conocerlos y saber cómo actuar de manera correcta, con el objetivo de minimizar los riesgos y maximizar el beneficio clínico. En la tabla 5 se resumen los problemas más relevantes de los principales tratamientos farmacológicos modificadores del curso de la IC-FEr, así como la actuación más adecuada9-24.

Con respecto al vericiguat, el estudio VICTORIA objetivó en pacientes con IC-FEr una reducción significativa de la variable primaria combinada muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC, hospitalizaciones totales por IC y la variable combinada muerte por cualquier causa o primera hospitalización por IC con el vericiguat añadido al tratamiento estándar de la IC en comparación con el pla cebo, con un excelente perfil de seguridad9. Dado que el vericiguat solo tiene un efecto ligero en la presión arterial, ningún impacto en la función renal, los iones o la frecuencia cardiaca y un escaso riesgo de interacciones farmacológicas9,24, su empleo en la práctica clínica y su seguimiento son sencillos, por lo cual pueden aplicarse a todo el espectro de pacientes con IC-FEr.

En los últimos años, el tratamiento de la IC-FEr ha evolucionado desde un abordaje escalonado a un tratamiento transversal, más integrador, que proporciona un mayor beneficio clínico, al actuar sobre los diferentes sistemas neurohormonales implicados en la génesis de la IC-FEr. Sin embargo, cada uno de estos fármacos tiene sus peculiaridades, que es necesario conocer para iniciar y ajustar la dosis de manera adecuada, darles un seguimiento correcto y actuar frente a las posibles complicaciones que pueden ir surgiendo. El vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble que actúa por una vía no abordada previamente, que es la del óxido nítrico-guanilato ciclasa soluble-guanosina monofosfato cíclico, y complementa las otras vías terapéuticas utilizadas en la IC-FEr mejorando las funciones cardiaca, vascular y renal de estos pacientes. En este contexto el vericiguat, del que se ha demostrado que reduce el riesgo de complicaciones del paciente con IC-FEr, con un excelente perfil de seguridad y escasas interacciones farmacológicas, por sus características (efecto mínimo en la presión arterial y ninguno en la función renal, los iones o la frecuencia cardiaca), es un fármaco sencillo de emplear en todo el espectro clínico de los pacientes con IC-FEr.

Todos los autores han contribuido significativamente al trabajo presentado en este artículo en la concepción, el diseño o la adquisición de información o en el análisis y la interpretación de datos. Todos los autores han participado en la redacción o revisión del manuscrito y aceptan su publicación.

J.M. Cepeda-Rodrigo no declara ningún conflicto de intereses en relación con este artículo. J. Comín-Colet ha recibido honorarios como ponente de Bayer, no relacionado con el presente artículo. A. García- Quintana ha recibido financiación por servicios de consultoría y conferencias de Bayer, Daiichi- Sankyo, Pfizer, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis y Rovi. M. Anguita Sánchez ha recibido compensaciones por asesoría y ponencias de Bayer, Daiichi- Sankyo y Pfizer. J.L. Zamorano ha recibido honorarios por ponencias de Bayer y Daii- chi-Sankyo. J.R. González-Juanatey ha recibido compensaciones por asesoría y ponencias de: Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer- Ingelheim, MSD, Daichii-Sankyo, Ferrer International, Novartis, Lilly, Sanofi y Servier.

Content Ed Net (Madrid) proporcionó asistencia editorial en la redacción de este manuscrito con financiación de Bayer Hispania.