El valor diagnóstico de la BEM de VI en comparación con la del VD se ha analizado en diversos estudios, y los resultados no son homogéneos. Mientras que algunos autores observan que el rendimiento diagnóstico de la BEM del VI es superior a la de la BEM del VD ante la sospecha de miocarditis del VI26, otros datos más recientes indican que ambas técnicas son similares cuando se evalúa la presencia de genoma viral o inflamación mediante inmunohistoquímica. No obstante, la BEM de VI parece más fiable a la hora de encontrar alteraciones morfológicas como fibrosis intersticial o expresión del colágeno29.

La histología de la inflamación miocárdica se definió inicialmente con los criterios cualitativos de Dallas (presencia de infiltrados inflamatorios en el miocardio asociados a degeneración miocitaria y necrosis de causa no isquémica).

Posteriormente, la adición de criterios inmunohistoquímicos con diferentes anticuerpos monoclonales aumentó la sensibilidad de la BEM en el diagnóstico de miocarditis30 y la inflamación se estableció de manera cuantitativa tomando como umbral un valor ≥ 14 leucocitos/mm2. Durante la realización del análisis de la BEM, se puede diferenciar las células inflamatorias específicas mediante diferenciación de clusters (CD). Las células B son positivas para CD20 y todas las células T son positivas para CD3. Las subpoblaciones de células T son las CD4 (colaboradoras), CD8 (supresoras) y CD45R0 (células T activadas o de memoria) o los linfocitos citotóxicos positivos para perforina. CD68 y CD11 corresponden a macrófagos. Teniendo en cuenta estas subpoblaciones, la inflamación se puede diagnosticar31 de manera más específica por cifras > 7,0 linfocitos CD3+/mm2 y/o > 35,0 macrófagos CD11b+ o Mac-1+/mm2.

Durante el curso de una enfermedad inflamatoria aguda, las muestras de histología o inmunohistología contienen normalmente un infiltrado celular focal o difuso de linfocitos o macrófagos. La presencia de otras células como eosinófilos o células gigantes es muy poco común.

La miocarditis linfocítica activa se caracteriza por una necrosis celular aguda, además de los infiltrados antes mencionados, a diferencia de lo que ocurre en la miocarditis limítrofe (borderline), en la que no se observa necrosis (figura 1). Otras entidades, como la miocarditis eosinofílica idiopática, la miocarditis de células gigantes, los trastornos granulomatosos y los tipos de miocarditis inducidos por alergia, son muy poco frecuentes y se observan en menos del 20% de los casos8. Por lo que respecta a los factores predictivos del pronóstico en la fase aguda, se ha observado que la densidad del infiltrado de células inflamatorias determina el curso de la enfermedad a largo plazo32. Además, el pronóstico varía en función de cuáles sean las características del infiltrado celular. Así, la miocarditis focal borderline tiene un pronóstico excelente, mientras que la mortalidad temprana de la miocarditis linfocítica fulminante es del 40% en el primer mes32. El pronóstico es aún peor en la miocarditis eosinofílica o de células gigantes no tratada, en la que la supervivencia es inferior al 20% a los 4 años33,34.

Figura 1.

Diferentes tipos de miocarditis aguda. A: miocarditis linfocítica aguda con infiltrados focales de células inflamatorias (flecha negra) y necrosis de miocardiocitos. B: sarcoidosis cardiaca, con signos de granuloma (flecha negra). C: miocarditis de células gigantes, con presencia de células gigantes multinucleadas (flechas amarillas). D: miocarditis eosinofílica. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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En cuanto a los pacientes con MCD e insuficiencia cardiaca crónica, se observa inflamación en hasta un 30% de las biopsias8. Sin embargo, las células tienden a distribuirse de manera más difusa que en la fase aguda, y en el examen histológico se aprecian otras características, como hipertrofia de los miocardiocitos y fibrosis intersticial (figura 2).

Figura 2.

Patogenia de la miocardiopatía viral e inflamatoria.

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Recientemente, los signos inmunohistológicos de inflamación se han relacionado también con mala evolución en casos de sospecha de miocarditis. De hecho, la inmunohistoquímica positiva para células implicadas en la inflamación y la expresión de HLA-DR-α, pero no la sola presencia de criterios de Dallas, se asoció a mayor riesgo de muerte de causa cardiaca o trasplante en pacientes con miocarditis aguda y crónica35. En un estudio más reciente, del que se excluyó a los pacientes con miocarditis aguda, se observó que la perforina era un predictor de la evolución de la FEVI de pacientes con miocardiopatía inflamatoria crónica y resultados negativos para genomas de virus cardiotrópicos (enterovirus, adenovirus, virus de Epstein-Barr, VHH-6). Se observó la presencia de eritrovirus en el 54% de los pacientes, pero sin evidencia de actividad transcripcional31. A pesar de que todos los pacientes recibieron durante el seguimiento el tratamiento recomendado para la insuficiencia cardiaca, un valor de perforina > 2,95 se asoció a deterioro de la FEVI (sensibilidad, 94,2%; especificidad, 80,4%)31.

En los países occidentales, la mayor parte de los agentes infecciosos que causan miocarditis son virus, y el espectro de estos difiere en función de la localización geográfica8. La PCR identifica el ADN o el ácido ribonucleico (ARN) del virus en el miocardio con una sensibilidad muy alta1. De entrada, la PCR anidada identifica el virus de manera cualitativa y, si el resultado es positivo, se determina la carga viral mediante PCR en tiempo real.

Sedebe comparar todas las muestras positivas amplificadas con controles negativos para asegurar el resultado1, y para diferenciar infecciones latentes de los casos agudos, se debe realizar un análisis paralelo con muestras de sangre.

Entre los virus que pueden causar una miocarditis, es importante diferenciar dos grupos: infecciones recién contraídas e infecciones por virus endógenos que presentan reactivaciones posteriores.

Los enterovirus y los adenovirus forman parte del primero de estos grupos. Son causas demostradas de miocarditis aguda y se puede detectarlos también en la MCD que se manifiesta en forma de insuficiencia cardiaca crónica36. Como ya se ha indicado, la lesión miocárdica se produce por la infección directa del miocardiocito o por la inmunidad antiviral. Después de la infección aguda, el 60-70% de los pacientes presentan una recuperación completa, sin que queden lesiones residuales debido a una inmunidad eficiente que es capaz de eliminar el virus. Así pues, una biopsia durante el seguimiento mostrará curación de la miocarditis. Sin embargo, si la lesión inicial es ya sustancial, con pérdida importante de tejido contráctil y remodelado, los pacientes no se recuperan por completo aunque se elimine el virus o desaparezca la inflamación.

Diversos estudios han evaluado el efecto de la persistencia de genoma enteroviral.

Si bien es cierto que el efecto de la persistencia viral en la evolución clínica no está claro con otras especies de virus (PVB19 o VHH-6), la mortalidad es mayor entre los pacientes que no han eliminado el enterovirus. Whyet al37 observaron una mortalidad del 25% a los 25 meses entre los pacientes con miocarditis/MCD e infección enteroviral persistente, a diferencia de la mortalidad del 4% observada en pacientes negativos para enterovirus. Más recientemente se han publicado datos similares, con una mortalidad de hasta un 41% de los pacientes con persistencia del genoma enteroviral después de 5 años de seguimiento38.

Por lo que respecta a las infecciones por PVB19 y VHH-6, las entidades clínicas más frecuentes son las infecciones virales latentes persistentes con episodios de reactivación22. El PVB19 es causa de una enfermedad aguda común durante la infancia y se observa con muy poca frecuencia en los adultos. Básicamente, las células infectadas se limitan a las células progenitoras eritroides de la médula ósea, pero el receptor principal del eritrovirus está presente también en las células endoteliales, incluidas las del corazón. Aunque se ha localizado excepcionalmente en vénulas o arteriolas durante la miocarditis fulminante en niños39, en la mayoría de los casos la infección es latente y asintomática. Recientemente se ha descrito que alrededor del 30% de las muestras de BEM positivas para PVB19 contienen ARN mensajero (ARNm), lo cual puede indicar una reactivación del virus10. En este contexto, se ha observado que la expresión génica cardiaca está alterada. Por ejemplo, los genes que intervienen en la respuesta inflamatoria (factor de necrosis tumoral alfa, receptor huérfano relacionado C) o en el metabolismo energético mitocondrial (ciclooxigenasa-1) presentan una desregulación en los pacientes con ARN mensajero positivo, en comparación con los que tienen tan solo ADN40. Sin embargo, el efecto que tiene la persistencia del ADN de PVB19 en la evolución clínica no está claro todavía, puesto que las series de casos en las que este virus fue el de mayor prevalencia no mostraron mayor riesgo de muerte ni mayor tasa de trasplantes35. Además, la disfunción sistólica no se ha relacionado claramente con la presencia del PVB19 pero, de un grupo de 37 pacientes con disfunción diastólica inexplicada, el 84% fue positivo para PVB19 en la BEM, lo cual indica una relación con la disfunción endotelial causada por el virus41.

El VHH-6A y el VHH-6B generalmente también causan infecciones agudas durante la infancia y, como el PVB19, persiste de forma latente en más del 70% de los adultos. Aunque el VHH-6 es principalmente un virus linfotrópico, también puede infectar tanto células endoteliales como miocardiocitos. Además, su genoma puede integrarse en los cromosomas humanos y transmitirse a través de la línea germinal42. De manera similar a lo que ocurre con el PVB19, el VHH-6 puede presentar una reactivación que cause síntomas de insuficiencia cardiaca, y un estudio reciente indica que la persistencia del VHH-6 podría conducir a un empeoramiento de la FEVI y su eliminación, a una mejoría43.

Con independencia de cuál sea la etiología viral inicial, si se lleva a cabo una biopsia cuando el paciente se encuentra ya en fase crónica, sin signos de una infección viral previa ni de inflamación persistente, el diagnóstico será MCD idiopática22. Otros escenarios clínicos son los de la infección persistente por un virus lítico sin inflamación (cardiopatía viral crónica) o los mecanismos autoinmunitarios persistentes a pesar de que el virus haya sido eliminado (miocardiopatía inflamatoria). Cuando persisten tanto la inflamación como la infección viral, el diagnóstico es de miocardiopatía viral crónica8. Todas estas entidades clínicas se resumen en la figura 2.

En algunos pacientes, la inflamación persiste a pesar de la eliminación del virus, según se demuestra en la BEM de seguimiento obtenida 6 meses después del inicio de la enfermedad. En estos casos, el proceso inflamatorio se debe a un estado posinfeccioso o a la autoinmunidad. Algunos ensayos aleatorizados han puesto de manifiesto que, en estos pacientes, el tratamiento inmunosupresor añadido al tratamiento convencional es superior al tratamiento convencional solo por lo que respecta a la mejora de la FEVI y la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA)45. En el TIMIC se estudió a pacientes con miocarditis crónica negativos para virus que tenían FEVI < 45% y habían recibido un tratamiento convencional para la insuficiencia cardiaca durante un mínimo de 6 meses, y asignándolos aleatoriamente a placebo o una terapia combinada con cortisona y azatioprina45. La FEVI mejoró en el 89% de los pacientes del grupo de tratamiento y en ninguno de los del grupo de placebo. Además, en un estudio previo se había observado que solo los pacientes sin genoma viral mejoraban con la inmunosupresión47.

Dado que se han detectado autoanticuerpos circulantes en pacientes con MCD, su presencia se podría utilizar como marcador de la autoinmunidad en la miocarditis clínica y la confirmada mediante biopsia50. Basándose en ello, la inmunoadsorción podría ser una opción de tratamiento en el futuro. Un pequeño número de estudios aleatorizados han demostrado que este tratamiento mejora la FEVI51, y algunos de ellos han respaldado el papel de marcadores específicos, como los anticuerpos para el receptor adrenérgico β-1, cuya eliminación mediante inmunoadsorción conduce a una supervivencia libre de trasplante cardiaco más larga51. Sin embargo, serán necesarias investigaciones más amplias y actualmente la inmunoadsorción aún es un tratamiento experimental.

Como ya se ha indicado, algunos virus infectan directamente los miocardiocitos, como en el caso de los enterovirus o los adenovirus, mientras que otros, como el PVB19 o el VHH-6, dañan las células endoteliales. En consecuencia, las pautas de tratamiento y la respuesta difieren en función de la especie de que se trate.

En los pacientes con miocardiopatía crónica enteroviral o adenoviral, la eliminación del virus con un tratamiento de 6 meses con IFNβ se acompañó de una mejora de la FEVI y una disminución significativa de las dimensiones ventriculares en un ensayo no aleatorizado52. Después de un seguimiento de 5 años, el 92% de los pacientes que eliminaron el virus continuaban con vida, en comparación con tan solo el 69% de los pacientes con infección persistente38.

Además, se observó que los pacientes en que la eliminación del virus se produjo espontáneamente presentaban cifras de IFNβ endógeno superiores que los pacientes con persistencia del virus. Así pues, estos resultados respaldan la eficacia del tratamiento con IFNβ.

En los pacientes infectados por el PVB19, es muy importante diferenciar entre la infección latente (con ADN positivo solamente) y las reactivaciones virales (en las que hay también ARN mensajero positivo). De hecho, en un estudio se observó que el ARN mensajero del B19V estaba presente solo en las muestras de biopsia miocárdica de pacientes con inflamación, mientras que no lo había en los pacientes positivos para el ADN del B19V que no presentaban inflamación53. En cuanto a las pautas de tratamiento específicas, el IFNβ no es capaz de eliminar el virus en este caso. Sin embargo, un trabajo observó que la disfunción endotelial y los síntomas secundarios mejoraban con el empleo de dosis altas de IFNβ, lo cual indica que este tratamiento podría inhibir la reactivación del PVB19 y mejorar la viabilidad del endotelio54. Otras posibles opciones de tratamiento se encuentran aún en fase de estudio. Por ejemplo, la telbivudina, un análogo de la timidina, inhibe la replicación del virus in vitro y, en un ensayo piloto realizado en 8 pacientes sintomáticos y positivos para PVB19, un tratamiento de 6 meses con este fármaco silenció la actividad transcripcional en 7 de los 8 pacientes y mejoró los síntomas en las primeras semanas de administración.

El IFNβ tampoco elimina el VHH-6, pero un estudio reciente ha observado una disminución de la reactivación del VHH-6 después de un tratamiento de 6 meses con valganciclovir en pacientes sintomáticos con un VHH-6 integrado al cromosoma reactivado (positivos para ARN mensajero) con síntomas de insuficiencia cardiaca no explicada. También los síntomas mejoraron con el tratamiento55. Por el momento, parece que solo los pacientes con un VHH-6 integrado al cromosoma obtienen un efecto beneficioso del tratamiento antiviral, pero este debe usarse como opción alternativa para pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento convencional.

En la tabla 3 se resumen las dosis específicas y los tratamientos para cada uno de los virus.

Se han utilizado inmunoglobulinas intravenosas en dosis altas para la insuficiencia cardiaca sintomática crónica de diferentes etiologías, y ello se ha asociado a una mejora de la FEVI56, pero en un importante ensayo controlado no se observó efecto beneficioso en la MCD de inicio reciente57. La ausencia de mejoría probablemente se haya debido a que solo un 16% de los pacientes presentaban inflamación en la BEM y no se realizaron análisis de genomas virales. Sin embargo, actualmente no hay recomendaciones específicas para el uso de inmunoglobulinas intravenosas en la miocarditis1.