SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

El sistema renina-angiotensina (SRA) está implicado en el control de la función cardiovascular y del equilibrio electrolítico e integrado por péptidos y enzimas que conducen a la síntesis de la angiotensina II (A-II) cuyos efectos se deben a la acción en los receptores AT1 y AT2. El receptor AT1, vinculado al cromosoma 3, se localiza fundamentalmente en los vasos y el AT2, relacionado con el cromosoma X, se localiza en áreas del cerebro y el riñón1-3. La A-II también está implicada en el crecimiento, el remodelado y la hipertrofia vascular, la inflamación, y la trombosis4-7.

La activación del SRA se inicia con la liberación de la enzima renina que se forma en el riñón y actúa sobre el angiotensinógeno, una globulina de origen hepático que se transforma en angiotensina I (A-I); éste es el paso limitante que regula la actividad del sistema. La A-I es un decapéptido inactivo que, por acción de la enzima de conversión de angiotensina (ECA), se convierte en el octapéptido A-II8,9. A su vez, la ECA causa la degradación de la bradicinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular10.

Además de la vía principal, el SRA también cuenta con otras accesorias, así, el angiotensinógeno también puede producirse en el riñón, el tejido adiposo y el sistema nervioso central (SNC). Las aminopeptidasas A y B dan lugar a las angiotensinas III y IV, cuya función no se conoce bien. Otra endopeptidasa, que puede actuar en la A-I o la A-II, da lugar a la angiotensina 1-7, aunque también la ECA-2 participaría en su síntesis. La angiotensina 1-7 tiene efecto vasodilatador y anti-proliferativo, pero su papel en la enfermedad cardiovascular no está definitivamente aclarado11. Además, hay otras vías para la síntesis de A-II no dependientes de la ECA, de ahí el interés de bloquear el sistema en sus pasos iniciales (fig. 1).

Fig. 1. Esquema del sistema reninaangiotensina y de las posibilidades farmacológicas de inhibirlo. ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; ECA: enzima de conversión de angiotensina II; IDR: inhibidores directos de la renina; IECA: inhibidor de la ECA II; R AT1 y R AT2: receptores de la angiotensina II.

La renina es secretada por las células del aparato yuxtaglomerular renal donde se sintetiza como una preproenzima de 406 aminoácidos que posteriormente se convierte en prorrenina, forma madura, pero inactiva de la enzima. Es una proteasa ácida constituida por 340 aminoácidos y con un peso aproximado de 40.000 Da. Se compone de dos lóbulos homólogos que contienen una hendidura con dos residuos aspárticos. En esta cavidad o seno se encuentra la parte activa con actividad catalítica capaz de transformar el angiotensinógeno en A-I (fig. 2). La vida media de la renina activa circulante es de 15 min.

Fig. 2. Representación de la estructura de la renina humana, dos lóbulos homogéneos con una cavidad en la que encuentra el sitio activo al que se une el angiotensinógeno. El aliskiren ocupa su lugar e impide la formación de angiotensina I.

La liberación de renina está regulada por factores hemodinámicos renales, como la disminución de la presión de perfusión o la hipovolemia; hidroelectrolíticos, como la disminución de sodio en la mácula densa del túbulo distal; neuronales, como la secreción de catecolaminas y su acción en receptores específicos y humorales dependientes de la A-II, como vasopresina, potasio y hormona antidiurética12.

La prorrenina también se sintetiza y se almacena en el aparato yuxtaglomerular y es secretada al torrente circulatorio junto con la renina, con una relación prorrenina/renina de 9/1, proporción que puede modificarse por enfermedad o por la administración de determinados fármacos13. La prorrenina contiene un propéptido (fracción de 43 aminoácidos en la región aminoterminal) que puede tapar la parte activa de la enzima e impedir el acceso del angiotensinógeno8. Se acepta la existencia de un sistema prorrenina-renina tisular y otro sistémico.

La prorrenina puede activarse y convertirse en renina mediante dos procesos: proteinolítico y no proteinolítico. El proteinolítico es irreversible y ocasiona el desprendimiento del propéptido que cubre la hendidura catalítica, se produce en el riñón por acción de agentes endógenos o exógenos como la catepsina B, la catepsina 1 y la proconvertasa14. En otros sistemas como el cardiaco y el vascular parece mediada por una serinproteinasa15. No hay evidencia de que la calicreína participe en el proceso in vivo, aunque los pacientes con déficit de calicreína suelen tener concentraciones bajas de renina. La activación no proteinolítica es un proceso reversible con dos pasos, en el primero se produce la exteriorización del propéptido descubriendo el sitio activo y en el segundo, la molécula de renina adopta una conformación enzimáticamente activa16. La activación no proteinolítica se produce por cambios en el medio, como pH bajo o baja temperatura.

En el plasma hay equilibrio entre la forma activa (abierta) y la inactiva (cerrada) de la prorrenina, aunque en condiciones fisiológicas sólo una pequeña parte (2%) está en forma activa. La exposición a inhibidores de la renina puede alterar el equilibrio ya que éstos tienen mucha afinidad por el sitio activo13. Las concentraciones de renina y prorrenina están relacionadas pero no siempre se modifican en paralelo. El estímulo agudo de la renina puede no modificar el valor de prorrenina, mientras que el crónico incrementa las cifras de ambas y la razón prorrenina/renina plasmática. Esto indica que la renina se almacena como enzima activa y se libera de forma inmediata tras la estimulación del aparato yuxtaglomerular17,18. Se considera que la prorrenina puede ser un marcador de complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus ya que puede producirse en la zona ocular, renal y del sistema nervioso periférico, y sus concentraciones se encuentran aumentadas en pacientes diabéticos con microangiopatía, aunque no haya efecto presor19.

Aunque hay renina en el tejido cardiaco, no está claro que se sintetice localmente, por tanto la renina necesaria para la síntesis cardiaca de A-II llegaría desde la circulación general, algo semejante puede decirse de la pared vascular. Se ha postulado que la prorrenina circulante se activaría en estos tejidos para contribuir a la síntesis de A-II. Ello permite atribuir un papel a la prorrenina y explica por qué en los tejidos se encuentra una mayor concentración de renina que del precursor, a diferencia de lo que ocurre en el plasma13.

Se ha descrito la existencia de receptores específicos de la renina en las células mesangiales y subendoteliales de las arterias coronarias y renales, su localización coincide con los lugares donde hay renina20. La prorrenina también tiene afinidad por este receptor. La activación del receptor aumenta la conversión de angiotensinógeno en A-I e induce la fosforilación de residuos de serina y tirosina y la activación de proteincinasas activadas por mitógenos13,21,22, que están implicadas en procesos de hipertrofia y proliferación celular, y aumenta la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) capaz de inducir lesión vascular8. Las consecuencias del estímulo del receptor de la renina no están establecidas en humanos, aunque podría estar relacionado con la lesión de órganos diana mediante el incremento de la síntesis de A-II. Si esto fuera cierto, la inhibición del SRA con inhibidores directos de la renina (IDR) podría tener ventajas frente al uso de otro tipo de inhibidores13,20.

POSIBILIDADES FARMACOLÓGICAS DE INHIBIR EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Los fármacos que inhiben el SRA han demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipertensión, la isquemia coronaria, la insuficiencia cardiaca o la nefropatía diabética y son de elección en las estrategias terapéuticas para reducir el riesgo cardiovascular23-25. Hasta ahora había dos posibilidades para inhibir el SRA, impedir la formación de A-II con los inhibidores de la ECA (IECA) o antagonizar su unión al receptor mediante los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA-II) (fig. 1).

Los IECA inhiben la síntesis de A-II mediante el bloqueo de la ECA, como consecuencia se produce un incremento de la A-I que puede ser convertida en A-II por enzimas diferentes de la ECA, como la quimasa y la catepsina. Este fenómeno se ha denominado «fenómeno de escape de la A-II» y, como consecuencia, el receptor AT1 puede seguir estimulado por la A-II generada por estas vías accesorias. La quimasa tiene un escaso papel en condiciones fisiológicas, pero éste puede ser mayor en tejidos lesionados. De hecho, se ha descrito una sobreexpresión de la enzima en pacientes con enfermedad coronaria o renal y en diabéticos26,27. Además, la ECA se encarga de la degradación de la bradicinina y otras cininas, cuya inhibición puede explicar efectos adversos de los IECA, como la tos o el angioedema.

Los ARA-II bloquean de forma selectiva el receptor AT1 impidiendo la unión de la A-II y antagonizando sus efectos vasoconstrictor y de proliferación celular. Como consecuencia, puede producirse como mecanismo de contrarregulación un incremento de A-II, que se uniría al receptor AT2, cuyo estímulo daría lugar a vasodilatación, probablemente mediada por síntesis de bradicinina y óxido nítrico. Estas acciones podrían justificar algunos de los efectos de los ARA-II28,29.

Las concentraciones elevadas de A-I, cuando se administran IECA, o de A-II, cuando se utilizan ARA-II, podrían dar lugar a un incremento de la síntesis de angiotensina 1-7 con efecto vasodilatador. Ello podría explicar que se mantenga el efecto antihipertensivo de estos fármacos a pesar de que las concentraciones circulantes de los distintos componentes del sistema sean normales30.

La síntesis de A-II se produce en la circulación sistémica y en los vasos y otros tejidos. Hoy se considera que los SRA tisulares pueden ser los más importantes en la enfermedad cardiovascular, al estar implicados en la hipertrofia y la hiperplasia vascular y cardiaca31,32 por estimulación de factores de crecimiento que participan en la génesis de la enfermedad vascular y miocárdica32,33. No está definitivamente aclarado si la síntesis local se produce a partir de compuestos producidos también localmente o, por el contrario, éstos llegan con el plasma, aunque podría haber diferencias regionales11. Sin embargo, sí está demostrado que la prorrenina puede sintetizarse localmente en determinados lugares34,35 lo que explicaría por qué está presente en el plasma de sujetos nefrectomizados8.

Recientemente se ha introducido en terapéutica un nuevo grupo, el de los IDR (fig. 1), capaces de inhibir el SRA en su paso inicial. El primer representante del grupo es el aliskiren, aprobado recientemente para el tratamiento de la hipertensión arterial. La inhibición de la renina se plantea como la posibilidad más eficaz para bloquear el SRA, ya que al actuar sobre el paso limitante de la síntesis, disminuye la formación de A-I y A-II sin afectar a las cininas ni producir fenómeno de escape de A-II36,37.

EVIDENCIAS PRECLÍNICAS DE ALISKIREN

El aliskiren es un inhibidor no peptídico muy potente y específico de la renina humana. Esta elevada especificidad dificulta la realización de estudios en animales de experimentación38. Por este motivo, se desarrolló un modelo de ratas transgénicas (dTGR) que expresan genes de renina y angiotensinógeno humanos39 por lo que presentan graves alteraciones y mueren al cabo de 8 semanas si no son tratadas con fármacos inhibidores del SRA.

Un estudio en 5 grupos de dTGR comparó valsartán 1 mg/kg/día o 10 mg/kg/día con aliskiren 0,3 mg/kg/día o 3 mg/kg/día y con un grupo sin tratamiento. La mortalidad fue del 100% en el grupo no tratado, del 26% en el que recibió dosis bajas de valsartán, mientras que en los otros tres grupos la supervivencia fue total. Las ratas dTGR tratadas con dosis bajas de valsartán desarrollaron hipertrofia cardiaca y sufrieron disfunción cardiaca. El resto de los animales alcanzaron cifras de presión arterial normales. Ambas dosis de aliskiren redujeron las concentraciones de A-I y A-II y, al igual que la dosis más alta de valsartán, mantuvieron la creatinina dentro de los valores normales, disminuyeron la albuminuria, evitaron la infiltración inflamatoria renal y redujeron la hipertrofia cardiaca. Aliskiren a la dosis más alta fue más efectivo para reducir la presión sistólica, la hipertrofia cardiaca y el grosor de la pared ventricular izquierda40.

En ratas dTGR se produce aumento de proteína C reactiva, macrófagos, células T y expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y de las fracciones del complemento C1q, C3, C3c, y C5b-9, como paso previo a la aparición de albuminuria. El tratamiento con losartán o aliskiren hace desaparecer estas alteraciones41, lo que habla a favor de la protección orgánica que producen estos fármacos. Asimismo, dosis bajas de aliskiren y de losartán reducen la mortalidad y el daño orgánico en este modelo, sin modificaciones significativas de la presión arterial, y se observa disminución de la hipertrofia cardiaca, la fibrosis, la inflamación y las alteraciones del ritmo cardiaco42,43.

El efecto de aliskiren en nefropatía diabética fue demostrado en otro modelo de rata transgénica comparando sus efectos con perindopril, el efecto en la presión arterial fue menor con el inhibidor directo que con el IECA, pero ambos fueron igual de eficaces para reducir la albuminuria y la progresión de la glomerulosclerosis44.

Aliskiren presenta, como ya se ha comentado, una elevada afinidad por la renina humana, pero esta especificidad es también alta en primates, de forma que la concentración inhibitoria media (CI50) en humanos es de 0,6 nmol/l y de 2 nmol/l en un tipo de mono (Callithrix argentata), mientras que para la rata es de 80 nmol/l45. Por este motivo se han realizado experimentos en este tipo de primates. Dosis de 0,3 a 10 mg/kg reducen de forma dependiente de la dosis la presión arterial, efecto que se mantiene hasta 24 h con dosis 33 mg/kg. Con todas las dosis la actividad de renina plasmática (ARP) fue totalmente inhibida. El efecto en la presión arterial media fue similar que el obtenido con valsartán o benazepril46.

FARMACOLOGÍA DEL ALISKIREN

Mecanismo de acción

Desde el punto de vista farmacológico, aliskiren se comporta como antagonista competitivo del angiotensinógeno en la renina, ya que ocupa el sitio activo de la enzima e impide que lo haga el angiotensinógeno y, por tanto, su conversión en A-I38. Para ello se une entre los residuos Asp 32 y Asp 215 impidiendo la unión de siete de los aminoácidos del angiotensinógeno12,47.

Propiedades farmacocinéticas

Al administrarlo por vía oral a varones sanos normotensos, a dosis de entre 40 y 1.800 mg/día, aliskiren se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) entre 2 y 4 h después de la administración, tanto en dosis única como con varias dosis. La biodisponibilidad de aliskiren por vía oral es del 1,5 al 2,6%. La administración con alimentos ricos en grasas reduce la Cmáx y el área bajo la curva en un 85 y un 71%, respectivamente, por lo que es conveniente advertir a los pacientes que tomen el fármaco siempre a la misma hora respecto al horario de comidas. La vida media de eliminación tiene un valor medio en torno a las 40 h. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis administrada, siempre que ésta sea mayor de 80 mg. En dosis única diaria se alcanza una concentración plasmática estable al séptimo día. El volumen aparente de distribución es de 135 l, lo que indica una distribución amplia en el organismo y un cierto grado de fijación tisular. Circula en plasma unido a proteínas plasmáticas en un 49,5%. El aclaramiento hepático es del 10% y alrededor de un 1% del producto se excreta por orina de forma inactivada. La mayor parte de la eliminación es fecal. Los valores de vida media y de volumen de distribución justifican la administración única cada 24 h36,48,49.

En estudios in vitro se metaboliza a través del citocromo P450, pero no se comporta como inhibidor o inductor de las isoenzimas. La administración conjunta de aliskiren con lovastatina, atenolol, warfarina, furosemida, digoxina, celecoxib, hidroclorotiazida, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino no modifica las concentraciones plasmáticas del inhibidor de la re-nina ni del fármaco administrado conjuntamente, excepto los de furosemida que pueden disminuir. Irbesartán puede disminuir la Cmáx de aliskiren y atorvastatina y ketoconazol aumentarla, pero no se ha establecido si estas modificaciones pueden tener repercusión clínica. Por lo tanto, no se conocen interacciones clínicamente relevantes de aliskiren con otros medicamentos utilizados en pacientes con enfermedad cardiovascular, lo que es muy importante dado que estos pacientes con frecuencia están polimedicados5052.

Se ha estudiado la farmacocinética de aliskiren en pacientes de más de 65 años53, en diabéticos54 y en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática o renal; en estas circunstancias no es necesario modificar la dosis55,56. Tampoco se han observado diferencias por cuestión de raza o sexo49. No hay estudios en menores de 18 años. La administración a mujeres embarazadas de fármacos inhibidores del SRA puede dar lugar a malformaciones fetales, por lo que no debe utilizarse en éstas ni en las que planeen quedarse embarazadas52.

Propiedades farmacodinámicas

La administración de dosis de hasta 640 mg de aliskiren en voluntarios sanos produce una reducción, dependiente de la dosis, de la ARP y las concentraciones de A-I, A-II y aldosterona. Paralelamente se produce un incremento de la renina. Inicialmente hay un efecto natriurético que desaparece al cabo de 8 días de administración repetida. En sujetos normotensos no reduce de forma significativa la presión arterial ni la frecuencia cardiaca. A dosis de 160 mg disminuye la A-II circulante en la misma medida que 20 mg de enalapril, pero produce un mayor aumento de la renina plasmática, lo que prueba un mayor grado de inhibición del sistema57.

Ensayos clínicos en pacientes hipertensos han demostrado que la eficacia de aliskiren es comparable con la de algunos ARA-II, con un perfil de seguridad semejante al del placebo58,59.

IMPORTANCIA DE LAS MODIFICACIONES DE LA ACTIVIDAD DE RENINA PLASMÁTICA

Es conocido que el SRA participa en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad isquémica coronaria y la nefropatía diabética y aunque la renina fue descrita hace más de 100 años por Tigerstedt et al60, el conocimiento del papel del SRA en la fisiología y en la génesis de la enfermedad cardiovascular mejoró de forma decisiva con la introducción en terapéutica de fármacos capaces de inhibir el sistema de forma eficaz.

En 1957, Skeggs et al61 postularon que, dado que la acción de la renina es el paso limitante del sistema, su inhibición sería la forma más adecuada y la de mayor probabilidad de éxito para inhibir el sistema. Sin embargo, la mayoría de las moléculas sintetizadas con esta finalidad tenían poca afinidad por la enzima, un perfil farmacocinético inadecuado e incluso un proceso de síntesis con elevado coste económico lo que limitaba su uso terapéutico13,45 hasta que, mediante el modelado molecular y la cristalografía de rayos X para conocer la estructura y el sitio activo de la renina y las diferencias entre ella y otras aspartil peptidasas, se estableció que la renina contiene dos dominios entre los cuales se encuentra el sitio activo y que a éste se unen mejor los compuestos no lipofílicos. Ello permitió la obtención de fármacos con mayor afinidad por el sitio activo de la renina y con un pequeño tamaño molecular lo que permite su administración por vía oral45.

Los IECA y los ARA-II reducen la vasoconstricción inducida por A-II y con ello la presión arterial y la liberación de aldosterona. Como consecuencia se produce un fenómeno de retroalimentación del SRA con incremento compensatorio de la formación de renina, cuyas concentraciones circulantes se pueden incrementar de 10 a 40 veces62. Este proceso puede medirse mediante la valoración de la actividad de la renina plasmática que se define como la capacidad de la renina activa circulante para transformar angiotensinógeno en angiotensina I y que se encuentra aumentada en los pacientes tratados con IECA o ARA-II.

La determinación de la ARP es el mejor marcador de que se interrumpe el SRA. Los IDR, a diferencia de lo que ocurre con los IECA o los ARA-II, inhiben la acción catalítica de esas nuevas moléculas de renina, lo que da lugar a una inhibición completa del SRA, por ello, aunque la administración de aliskiren da lugar a un incremento de la secreción de renina, la ARP está disminuida y, por tanto, el sistema desactivado36.

El incremento de ARP ya fue descrito en los primeros estudios con captopril63 y podría explicar por qué el tratamiento con IECA o ARA-II no produce una reducción total de los eventos cardiovasculares relacionados con el sistema. Se ha descrito una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en pacientes con ARP alta64-66 y se ha relacionado este efecto con la pérdida de función renal67,68 y con un aumento de entre 4 y 6 veces de la mortalidad debida a estas causas69-71.

Meade et al72 realizaron otro estudio sobre pacientes que habían sido incluidos en un estudio previo y de quienes se tenían datos fiables de la ARP y de su presión arterial. Inicialmente observaron que no había diferencias significativas en la ARP de los sujetos que tenían cardiopatía isquémica y los que no, pero cuando los dividieron en terciles en función de su presión arterial, los que tenían mayor riesgo de IAM eran los que presentaban cifras más elevadas sin que se determinara la misma relación entre ARP y el riesgo de cardiopatía isquémica. Posteriormente se reevaluó a los hipertensos del tercil más alto y se obtuvo que los hipertensos del tercil de cifras tensionales más elevadas y que a su vez tenían la ARP más alta sí tenían mayor riesgo de sufrirla. Estos mismos autores concluían que no había relación entre los valores de ARP y el riesgo de infarto, pero en individuos normotensos.

Las principales diferencias entre ambos estudios se debían, fundamentalmente, a la selección de los pacientes, que en el primer caso eran exclusivamente hipertensos y, en el segundo, éstos eran inicialmente excluidos. Se apuntaba que en normotensos la elevación de la presión arterial se acompaña de una caída en la ARP que no se observa en hipertensos y concluían que para que haya incremento de riesgo deben darse, de forma conjunta, elevación de la ARP y elevación de la presión arterial.

También se había demostrado73-75 que la hiperactividad del SRA favorecía la progresión de insuficiencia renal en hipertensos y que la inhibición del sistema tiene efecto renoprotector manifestado por incremento del flujo renal y disminución de la fracción de filtración glomerular, la proteinuria y la albuminuria. En hipertensos no tratados, divididos en tres subgrupos en función de su ARP, se demostró que los que presentaban actividad aumentada tenían una mayor tasa de excreción urinaria de albúmina, lo que permitía concluir que en éstos la ARP elevada aceleraba el comienzo del deterioro renal67.

El efecto de aliskiren en la ARP se produce también cuando se administra con otros antihipertensivos que la elevan en monoterapia, como hidroclorotiazida, ramipril o valsartán76.

Por último, hay que recordar que hoy se considera que los SRA tisulares pueden ser los más importantes en la enfermedad cardiovascular por lo que su inhibición sería decisiva para evitar el daño en los órganos diana que puede producirse por la A-II sintetizada por vías distintas de la ECA, como se ha demostrado, por ejemplo, en el riñón77. La existencia de este fenómeno aporta argumentos a favor de los IDR frente a los IECA puesto que aliskiren evita la formación de A-II desde el primer paso de su síntesis y, con ello, el fenómeno de escape; por otra parte, la reducción de la ARP por aliskiren es también un argumento a favor. Los IDR, según Hershey et al62, presentan la ventaja de interferir en el paso limitante del SRA, lo que supone un bloqueo más efectivo de la síntesis de A-II, y evitan las desventajas relacionadas con la bradicinina o el bypass en la síntesis de A-II.

En conclusión, aliskiren es un fármaco antihipertensivo con un nuevo mecanismo de acción, inhibe el SRA en su inicio y, a diferencia de los IECA y ARAII, disminuye la ARP por lo que puede presentar ventajas sobre otros inhibidores del SRA en cuanto a reducir morbilidad cardiovascular. Aunque estudios en animales y los primeros resultados de ensayos clínicos apuntan en este sentido, las ventajas deberán demostrarse en ensayos clínicos comparativos de larga duración.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado haber recibido remuneración de Novartis como ponentes.

ABREVIATURAS

A-I: angiotensina I.

A-II: angiotensina II.

ARA-II: antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II.

ARP: actividad de renina plasmática.

Cmáx: concentración plasmática máxima.

dTGR: rata transgénica doble.

ECA: enzima de conversión de angiotensina. IAM: infarto agudo de miocardio.

IDR: inhibidores directos de la renina.

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.

PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.

SRA: sistema renina-angiotensina.

TNFa: factor de necrosis tumoral alfa.

Correspondencia: Dr. F.J. Morales-Olivas.

Departamento de Farmacología. Universitat de València. Avda. Blasco Ibáñez, 15. 46010. Valencia. España.

Correo electrónico: morales@uv.es