Se realizó un análisis de coste-efectividad mediante la adaptación al entorno sanitario español del modelo económico17 de Dorian et al18. Este modelo recoge la evolución de por vida (con una esperanza de vida de 80,4 años para ambos sexos) de una cohorte de 1.000 pacientes con FANV18,19 y las características de los pacientes del estudio ARISTOTLE16. Es un modelo de Markov (figuras 1 y 2), con ciclos de 6 semanas y 10 estados de salud principales. Toda la cohorte de pacientes estaba inicialmente en el estado FANV y, en cada ciclo, permanecen en FANV o van transitando a los otros estados, de acuerdo con unas determinadas probabilidades de transición.

Figura 1.

Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan al estado fibrilación auricular no valvular sin anticoagulante, regresan a fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan a los estados infarto de miocardio o embolia sistémica pueden morir a posteriori a consecuencia de esas complicaciones. AC: anticoagulante; ES: embolia sistémica; FANV: fibrilación auricular no valvular; HIC: hemorragia intracraneal; IM: infarto de miocardio; NMCR: no mayores clínicamente relevantes. *Cambio de tratamiento a ácido acetilsalicílico.

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Figura 2.

Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con ictus (isquémico o hemorrágico).

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Estas probabilidades de transición entre los estados de salud (ictus, embolia sistémica, hemorragias, muertes) para los fármacos comparados, se obtuvieron del ensayo clínico ARISTOTLE16 y de otras fuentes cuando fue preciso20–27. Según el modelo, cada paciente solo puede presentar una complicación por ciclo y solo se permite una recurrencia del ictus (isquémico o hemorrágico). La simulación de episodios evitados se modelizó durante toda la vida de los pacientes, a partir del análisis por intención de tratar del estudio ARISTOTLE. Las tasas de complicaciones/100 personas-año y las hazard ratio de esas complicaciones con acenocumarol frente a apixabán, ajustados según la puntuación CHADS2 (insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus [doble]) y la calidad del control índice internacional normalizado (INR) según el tiempo en rango terapéutico (TRT) se indican en la tabla 1.

La mortalidad general en mujeres y varones de menos o más de 75 años de edad, se obtuvo ajustando los datos españoles de mortalidad publicados19 a una función de Gompertz, con el objetivo de predecir la mortalidad por todas las causas y excluir la debida a ictus y hemorragias para evitar el doble recuento. Se consideró el tratamiento con ácido acetilsalicílico después de abandonarse el anterior tratamiento anticoagulante (acenocumarol o apixabán) debido a hemorragias mayores u otros motivos22.

Respecto, por ejemplo, al método de extrapolación de los resultados de infartos agudos de miocardio obtenidos en el ensayo clínico ARISTOTLE16 a toda la vida del paciente, se partió de los riesgos de tener un infarto con apixabán y warfarina obtenidos en el ensayo clínico, con una tasa cada 100 personas-año de 0,53 y 0,61 respectivamente. Estos riesgos anuales se transformaron en el modelo de riesgos durante un periodo de 6 semanas (la duración de los ciclos del modelo de Markov), por lo que cada 6 semanas un porcentaje de pacientes con FANV de una cohorte hipotética de 1.000 presentaría un infarto. Parte de estos pacientes mueren a consecuencia de la complicación y los demás sobreviven. Estos pacientes que han tenido un infarto finalizan la simulación en ese momento y se contabilizan como fracasos de la prevención, con un coste y unas utilidades asociados al estado de infarto agudo de miocardio.

Las diferencias de efectividad de los tratamientos se midieron en años de vida ganados y años de vida ajustados por la calidad de vida (AVAC) ganados. Las utilidades de los diferentes estados de salud empleadas para el cálculo de los AVAC se obtuvieron de un estudio del Reino Unido realizado a partir del cuestionario EQ-5D (EuroQol 5D) en pacientes con FA28,29 (tabla 2). La pérdida de calidad de vida asociada a la necesidad de monitorización que conlleva el uso de acenocumarol se obtuvo del estudio de Gage et al30 (tabla 2).

El uso de recursos y sus costes unitarios se obtuvieron de fuentes españolas (euros de 2012). El análisis se hizo desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (considerando únicamente los costes directos sanitarios) y de la sociedad (incluyendo también los costes directos no sanitarios). El coste de los medicamentos (PVP [precio de venta al público] + IVA [impuesto sobre el valor añadido] con una deducción del 7,5%)31 se calculó considerando 10 mg/día (5 mg dos veces al día) de apixabán32 y 5 mg/día de acenocumarol (la dosis diaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud). El coste del control del INR se estimó en 320 euros anuales según el estudio de De Solà-Morales Serra y Elorza Ricart33. Se consideró que todos los pacientes, independientemente del tratamiento, acuden a una consulta trimestral al médico de atención primaria para el seguimiento habitual de la FA. El coste de las complicaciones de la FANV en su fase aguda se obtuvo de la media de los precios públicos de los correspondientes grupos relacionados por el diagnóstico de las comunidades autónomas; el coste del tratamiento después de la fase aguda de las complicaciones se obtuvo de otras fuentes españolas7,34–38 (tabla 3). Respecto a los costes directos no sanitarios incluidos al realizar el análisis con la perspectiva de la sociedad, se incluyeron los derivados de los cuidados informales (ayuda al paciente dependiente y reforma de la vivienda) de los pacientes que sufren un ictus isquémico o hemorrágico7 (tabla 3). Se aplicó una tasa de descuento del 3,5% anual para los costes y los resultados sanitarios.

Se analizó un caso base, con los valores medios de todos los parámetros. Para comprobar la estabilidad de los resultados, se realizaron análisis de sensibilidad simples univariables (en cada análisis de sensibilidad se modifica el valor basal de una variable aplicando sus valores extremos) para las principales variables del modelo (tabla 1). Una de las analizadas fue el porcentaje en TRT en la población estudiada. En el caso base del análisis, según el estudio ARISTOTLE16, un 25% de los pacientes se distribuyeron igualmente en cada uno de los cuatro intervalos de TRT establecidos (< 52,38%; de ≥ 52,38 a < 66,02%; de ≥ 66,02% a < 76,51%, y ≥ 76,51%). A este respecto, se realizaron análisis de sensibilidad extremos considerando que el 100% de los pacientes estuvieran en el peor (< 52,38% en TRT) o el mejor supuesto (≥ 76,51% en TRT). También se realizaron análisis de sensibilidad para acenocumarol y apixabán de los valores extremos de variables como los riesgos de ictus y hemorragia intracraneal, la probabilidad de hospitalización, el coste de la consulta de monitorización con acenocumarol y la pérdida de utilidades asociada al uso de acenocumarol o apixabán (figura 3). Debido a que la reducción en el riesgo de infarto de miocardio frente a warfarina no fue estadísticamente significativa, se efectuó un análisis de sensibilidad considerando que apixabán no redujera el número de infartos de miocardio frente a warfarina, es decir con la misma tasa de infartos (0,530/100 personas-año) con apixabán y warfarina. Finalmente, se efectuó un análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo con 2.000 simulaciones en la cohorte de 1.000 pacientes) que incluyó al mismo tiempo todas las variables del análisis ajustadas a las distribuciones estadísticas pertinentes en cada caso (beta para las probabilidades de transición y las utilidades y gamma para los costes). Cuando el modelo simula la evolución de una cohorte hipotética de 1.000 pacientes con FANV, cada paciente de esa cohorte evoluciona de una manera diferente, ya que en cada paciente se modifican al azar todas las variables (p. ej., las hazard ratio de ictus, infarto de miocardio, embolia sistémica, hemorragia intracraneal, los costes, las utilidades, etc.) de acuerdo con las distribuciones estadísticas previamente definidas. De este modo, se intenta imitar la evolución clínica real de los pacientes.

Figura 3.

Análisis de sensibilidad determinístico desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. Diagrama de tornado (los valores extremos utilizados se indican en los recuadros). Razón de coste-efectividad incremental (euros por años de vida ajustados por calidad ganados con apixabán frente a acenocumarol) (euros de 2012). Se muestran los valores del caso base y los valores extremos utilizados en el análisis de sensibilidad. Los riesgos se expresan como tasa/100 pacientes-año. La mortalidad es la tasa de muerte en el ensayo clínico. CV: cardiovascular; HIC: hemorragia intracraneal; RCEI: razón de coste-efectividad incremental; TRT: tiempo en rango terapéutico.

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Según los resultados generados a partir del modelo aplicado a una cohorte de 1.000 pacientes con FANV, con apixabán se evitaría un número importante de complicaciones en comparación con acenocumarol: 18 ictus (4 isquémicos y 14 hemorrágicos), 71 hemorragias (de las que 12 serían intracraneales y 16 hemorragias mayores), 1 embolia sistémica y 2 infartos de miocardio. Por otra parte, con apixabán se evitarían 23 muertes relacionadas con episodios tromboembólicos o hemorrágicos (tabla 4).

En consecuencia, por cada paciente tratado con apixabán en vez de acenocumarol se obtendrían más años de vida (0,187 años de vida ganados) y más AVAC (0,194 ganados). Por otra parte, los costes incrementales por paciente tratado con apixabán serían de 2.488 euros para el Sistema Nacional de Salud y 1.826 euros para la sociedad. Esta diferencia de costes se debe fundamentalmente a la mayor reducción de la mortalidad obtenida con apixabán y a su mayor coste de adquisición. El coste por años de vida ganados fue de 13.305 y 9.765 euros, desde las perspectivas del Sistema Nacional de Salud y de la sociedad. El coste por AVAC ganado fue de 12.825 y 9.412 euros respectivamente (tabla 5). Estos resultados indican que, comparado con acenocumarol, apixabán es coste-efectivo en la prevención del ictus en pacientes con FANV en España, debido a que los costes por años de vida ganados o por AVAC ganado están por debajo de los 30.000 euros, que es el umbral generalmente aceptado en España39.

Los análisis de sensibilidad confirmaron que apixabán es un tratamiento coste-efectivo frente a acenocumarol. La variación de los parámetros más sensibles del estudio como los riesgos de complicaciones con uno u otro tratamiento, la pérdida de utilidades asociada a la monitorización del INR con acenocumarol y el coste de las consultas de seguimiento, no afectaron al resultado del análisis, ya que en todos los casos el coste de ganar 1 año de vida y el coste de ganar 1 AVAC con el tratamiento más efectivo (apixabán) estuvieron por debajo del umbral de 30.000 euros (figura 3).

Considerando que el 100% de los pacientes estuviera en el peor supuesto de TRT (< 52,38%), el coste de ganar 1 AVAC sería de 7.054 euros. En el supuesto contrario (≥ 76,51% en TRT), el coste por AVAC ganado ascendería a 12.404 euros, en ambos casos desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (figura 3). En el caso de que apixabán no redujera el número de infartos de miocardio en comparación con warfarina, el coste de ganar 1 AVAC sería de 14.150 euros.

Según el análisis de sensibilidad probabilístico, la probabilidad de que apixabán sea coste-efectivo frente a acenocumarol es del 87% (figura 4).

Figura 4.

Análisis de sensibilidad probabilístico. La probabilidad de que apixabán sea coste-efectivo (coste por año de vida ajustado por calidad ganado < 30.000 euros) frente a acenocumarol es del 87%.

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En la valoración de estos resultados hay que tener en cuenta que se trata de un modelo teórico que es, por definición, una simulación simplificada de la realidad. Los modelos farmacoeconómicos permiten hacer simulaciones económicas de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos. Son especialmente útiles cuando se pretende simular la evolución de una enfermedad más allá de la duración de los ensayos clínicos17. Los modelos de Markov con simulación de Monte Carlo son preferibles a los determinísticos cuando se trata de enfermedades crónicas como la FANV, pues simulan mejor la evolución de la enfermedad a largo plazo. El modelo determinístico de Markov está basado en la evolución de una cohorte hipotética de pacientes. Sin embargo, el análisis probabilístico de Monte Carlo simula la evolución de pacientes individuales, basada en valores de las variables tomados al azar, lo que se asemeja más a la realidad clínica. Los datos de eficacia y de efectos adversos utilizados en el modelo se han obtenido de un ensayo clínico aleatorizado realizado en 18.201 pa-cientes con FANV16, lo que proporciona un alto nivel de evidencia a ese respecto.

Una de las principales presunciones del modelo es la equivalencia terapéutica de warfarina y acenocumarol, por lo que se asumieron como valores de efectividad de acenocumarol los obtenidos en el ensayo clínico ARISTOTLE frente a warfarina16. Esta presunción puede considerarse una limitación del estudio, dado que, aunque ambos fármacos podrían tener una efectividad similar en la práctica clínica12, un estudio observacional no halló diferencias significativas en la calidad del control del INR, pero sí mayor duración del TRT en los pacientes tratados con acenocumarol que en los tratados con warfarina (el 37,6 frente al 35,7%; p = 0,0002)13. No obstante, en otros estudios económicos españoles previamente publicados se ha considerado que acenocumarol y warfarina son sustitutos perfectos, tanto en eficacia y seguridad como en el uso de recursos que cada uno implica45,46.

Los costes asumidos en el modelo para la fase aguda de los ictus y las hemorragias se obtuvieron de los grupos relacionados por el diagnóstico publicados por las comunidades autónomas, precios que podrían diferir de los costes directos reales de los procesos.

El coste de los medicamentos se calculó considerando una dosis de 5 mg/día de acenocumarol, la dosis diaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud. No obstante, debe considerarse que esta premisa solo sirve para el cálculo del coste del tratamiento con acenocumarol, variable que no afecta significativamente al resultado debido al bajo precio del medicamento.

Las utilidades del modelo se obtuvieron de un estudio del Reino Unido realizado a partir del cuestionario EQ-5D en pacientes con FA28,29. Acerca de la validez de estos datos de utilidad respecto a la población española, en un estudio basado en 83.000 evaluaciones de 44 estados de salud con EQ-5D realizado en seis países europeos (incluida España), hubo mayor variabilidad interindividual que entre países47.

A pesar de las mencionadas limitaciones del modelo, los resultados obtenidos concuerdan, dado que el resultado favorable a apixabán se mantiene tanto en los análisis de sensibilidad determinísticos como en el análisis de Monte Carlo, con una alta probabilidad (del 87%) de que apixabán sea coste-efectivo frente a acenocumarol.

El presente trabajo es el primer análisis de coste-efectividad de apixabán en FANV realizado en España. En Estados Unidos, se han publicado recientemente dos análisis de coste-efectividad de apixabán frente a warfarina en FANV48,49, según los cuales apixabán sería coste-efectivo en el 98 y el 62% de las simulaciones para prevención primaria y secundaria del ictus respectivamente.

Se han publicado recientemente dos análisis económicos de anticoagulantes orales frente a acenocumarol en la prevención del ictus en pacientes con FANV en España45,46. Desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, el coste por AVAC ganado sería de 17.581 euros con dabigatrán45 y 11.274 euros con rivaroxabán46. Los resultados de los modelos económicos de apixabán, dabigatrán y rivaroxabán no son directamente comparables, ya que difieren en la estructura de los modelos de Markov utilizados; sin embargo, reflejan el hecho de que los anticoagulatnes orales disponibles en España son opciones coste-efectivas en el contexto sanitario español actual.