INTRODUCCIÓN

Las evidencias sobre la eficacia de un tratamiento o intervención provienen de ensayos clínicos aleatorizados, considerados como los estudios con el mejor diseño para analizar la eficacia de un tratamiento1. Una de las limitaciones de este tipo de estudios es la generalización de los resultados a la población (validez externa)1. Por este motivo, es interesante analizar también el efecto del tratamiento evaluado en la población, la efectividad, mediante estudios observacionales2. Clásicamente, se ha documentado que los estudios observacionales sobrestiman el efecto del tratamiento3, aunque en otros estudios no se revelan diferencias entre los resultados de los estudios observacionales y de los ensayos clínicos aleatorizados4. La limitación más importante de los estudios observacionales es que la asignación del tratamiento no se realiza de forma aleatoria y, por lo tanto, existe un sesgo de selección que hace que el efecto del tratamiento observado pueda estar relacionado con las diferencias en las características basales de los pacientes tratados y no tratados, y no con el tratamiento en sí. Normalmente se utilizan métodos estadísticos de análisis multivariados para controlar esas diferencias, aunque estos métodos son imperfectos.

En 1983, Rosembaum y Rubin5 propusieron un nuevo método para controlar este sesgo: el cálculo de la probabilidad individual condicionada por ciertas covariables de recibir el tratamiento, Propensity Score (PS), traducido en alguna ocasión al español como índice de propensión. En los últimos años está aumentando considerablemente el uso de esta metodología en los estudios observacionales6.

El objetivo principal de este trabajo es presentar una aplicación práctica de este método estadístico, y discutir sus ventajas y sus limitaciones. Analizaremos la asociación entre el tratamiento de reperfusión miocárdica y la letalidad a 28 días en los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) con edades comprendidas entre los 25 y los 74 años, que llegan vivos a un hospital en las primeras 12 h desde el inicio de los síntomas y registrados en el estudio IBERICA (Investigación, Búsqueda Específica y Registro de Isquemia Coronaria Aguda).

MÉTODO

Diseño del estudio

El diseño del estudio, la metodología utilizada y los controles de calidad se han descrito con detalle previamente7-9. En síntesis, el estudio IBERICA, que se inició en 1996, es un registro poblacional de episodios de IAM en los residentes de 25 a 74 años en 7 áreas de España: Castilla-La Mancha (Toledo y Albacete), Girona, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco y Valencia (área metropolitana)8,9.

En este análisis se presentan los datos de los pacientes que llegaron vivos a los hospitales de las zonas participantes. El período de estudio en este análisis comprendió del 1 de enero de 1997 al 31 de diciembre de 1998.

Identificación y clasificación de los casos

Para la detección de los casos de IAM hospitalizados se realizó una búsqueda activa en todos los hospitales de las áreas participantes; como fuentes de información se utilizó las unidades de cuidados intensivos coronarios (UCIC), los servicios de cardiología, los listados de altas hospitalarias y del servicio de urgencias, y los boletines estadísticos de defunción.

Cada caso investigado se clasificó de acuerdo con las características clínicas, electrocardiográficas, enzimáticas y autopsia (si se realizó) como IAM seguro, posible, no IAM y caso con datos insuficientes utilizando los criterios del estudio MONICA10. En este análisis se incluye a los pacientes que llegaron vivos a un hospital y fueron clasificados como IAM seguro vivo o muerto y los casos posibles que fallecieron. En resumen, los casos se clasificaron como: a) IAM seguro, cuando apareció una onda Q en el electrocardiograma, o se observaron alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia con síntomas típicos y valores de enzimas miocárdicas (creatincinasa) mayores que el doble del límite superior de la normalidad, o en los acontecimientos mortales con signos de trombosis coronaria o necrosis miocárdica reciente en la necropsia, y b) infarto posible, cuando no cumplían los criterios de infarto seguro y fallecieron habiendo presentado síntomas típicos o cuando presentaban signos de arteriosclerosis coronaria o cardiopatía isquémica en la necropsia.

Variables estudiadas

En cada caso registrado se recogió información sobre la administración de tratamiento de reperfusión, se diferenció entre reperfusión mediante trombólisis o mediante intervencionismo coronario percutáneo (ICP). En los pacientes que recibieron trombólisis se registró el retraso en la administración del tratamiento desde la llegada al hospital (tiempo puerta-aguja).

Además, se recogió información sobre los antecedentes de factores de riesgo cardiovascular, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca, y variables clínicas relativas al episodio del IAM (localización del IAM, grado Killip al ingreso), así como el tipo de hospital de ingreso (básico, sin UCIC ni hemodinámica; intermedio, con UCIC pero no hemodinámica; avanzado, con UCIC y hemodinámica) y el ingreso en una UCIC.

El estado vital a los 28 días se comprobó mediante el seguimiento clínico y el registro de mortalidad.

Análisis estadístico

Para la comparación de variables continuas entre 2 grupos se ha utilizado la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney. Para la comparación de variables categóricas se utilizó la prueba de la χ2.

El análisis de la asociación entre el tratamiento de reperfusión y la letalidad a 28 días se realizó mediante modelos de regresión logística, incluidas las variables identificadas como confusoras y algunas clínicamente relevantes.

Análisis estadístico utilizando la probabilidad individual de recibir tratamiento de reperfusión

Basándonos en las características demográficas y clínicas de cada paciente se calculó la probabilidad individual de recibir reperfusión mediante trombólisis, ICP o cualquiera de los 2 tratamientos11. Para este cálculo se puede utilizar el análisis discriminante o la regresión logística. La ventaja de la regresión logística es que no es necesario que las variables tengan una distribución normal. En nuestro ejemplo, todas las características demográficas, clínicas y todas las interacciones bivariadas entre estas variables se incluyeron inicialmente en 3 modelos de regresión logística diferentes para predecir la utilización de estos tratamientos de reperfusión. Posteriormente, se eliminaron las variables y las interacciones que no alcanzaron un nivel de significación estadística predeterminado (p < 0,15). De este modo, calculamos la probabilidad individual condicionada a una serie de covariables de recibir estos tratamientos:

P (Z = 1|X1, ..., Xn) = P(Z)

donde Z es el tratamiento analizado y X1 ... Xn son las covariables que predicen su utilización.

Se analizó la capacidad discriminatoria de cada uno de estos modelos mediante el cálculo del área bajo la curva ROC (receiver operating characteristic). Se considera que los modelos tienen una buena capacidad discriminatoria cuando esta área es ≥ 0,80.

Una vez calculada esta probabilidad individual se pueden realizar 3 estrategias de análisis diferentes6: a) modelos de regresión; b) apareamiento, o c) estratificación. A continuación explicamos brevemente cada una de estas estrategias.

Uno de los métodos más utilizados es analizar la asociación entre el tratamiento y el acontecimiento de interés (en nuestro caso, letalidad a 28 días) mediante modelos de regresión logística que incluyan la variable de interés, la probabilidad individual calculada y un número reducido de covariables.

Otra posible estrategia es aparear pacientes tratados y no tratados. Hay varios métodos propuestos para realizar este apareamiento12, uno de los más utilizados es aparear cada caso tratado con un caso no tratado que tenga una probabilidad de recibir el tratamiento similar, definida por un rango delimitado por la probabilidad del tratado ± una proporción determinada de la desviación estándar de la probabilidad12. La probabilidad individual calculada, P(Z), no suele presentar una distribución normal, lo que dificulta el apareamiento por este método. Para normalizar esta probabilidad y facilitar así el apareamiento se ha propuesto calcular el logit de la probabilidad de recibir el tratamiento (Logit de P(Z) = Log10 ((1-P(Z))/P(Z)) y utilizar el rango definido por el 1/4 de su desviación estándar para aparear12. Para realizar este apareamiento con estas condiciones utilizamos la macro «Match» implementada en SAS13. Una vez realizado el apareamiento se explora si ha sido efectivo, analizando en la muestra de pacientes apareados si existen diferencias en las covariables de interés entre los pacientes tratados y no tratados. Estas diferencias se pueden explorar mediante la comparación de medias y proporciones o mediante el cálculo de las diferencias estandarizadas entre los 2 grupos, tratados y no tratados.

Una tercera estrategia de análisis es estratificar los pacientes incluidos en el análisis. Se ha calculado que definiendo 5 grupos o estratos según los quintiles de la probabilidad calculada se elimina el 90% del sesgo debido a las diferencias existentes en la variable de estratificación entre el grupo tratado y el no tratado14. Posteriormente en cada grupo se calcula la asociación entre el tratamiento de reperfusión evaluado y la letalidad a 28 días mediante modelos de regresión convencionales. En este trabajo no presentaremos datos de esta estrategia de análisis.

Por último, para evaluar el efecto de los datos insuficientes en la probabilidad de recibir el tratamiento, se compararon las características de los pacientes con datos insuficientes y con datos completos válidos en las probabilidades de recibir el tratamiento calculadas. Se utilizaron 2 estrategias para analizar el efecto de estos casos: a) se reemplazaron los datos insuficientes en las probabilidades individuales calculadas por la mediana de cada una de estas probabilidades; b) se utilizó la metodología de asignaciones múltiples (multiple imputations) del SAS para estimar la probabilidad de recibir el tratamiento de interés basándonos en la edad, el sexo y el retraso en la llegada al hospital (variables con datos completos en todos los casos) (PROC MI) y para calcular la asociación entre los tratamientos de reperfusión y la letalidad (PROC MIANANLYZE)15.

Los análisis estadísticos se han realizado con los programas SPSS y SAS.

RESULTADOS

Durante el período de estudio se registraron 8.155 casos de IAM en pacientes con edades comprendidas entre los 25 y los 74 años que llegaron vivos a un hospital. De éstos no se disponía de información del tiempo entre los síntomas y la llegada al hospital en 662 (8,1%). En las primeras 12 h desde el inicio de los síntomas llegaron al hospital 6.333 pacientes; de éstos no se conocía si se había realizado reperfusión en 26 (0,4%) casos.

Las diferencias entre los pacientes tratados mediante reperfusión miocárdica respecto de los no tratados se resumen en la tabla 1. Los pacientes no tratados eran mayores, presentaban una mayor proporción de mujeres, de pacientes con antecedentes de hipertensión, diabetes, IAM previo, angina previa, insuficiencia cardíaca, pacientes con infarto no Q, mayores grados de Killip al ingreso, mayor retraso en la llegada al hospital y menor proporción de fumadores y de pacientes ingresados en la UCIC. La letalidad a los 28 días de los pacientes no tratados con reperfusión fue superior a la de los tratados.

En la tabla 2 se presentan las variables incluidas en los modelos de regresión logística para calcular la probabilidad individual de recibir los tratamientos de reperfusión en evaluación y el área bajo la curva ROC para estimar la capacidad discriminatoria de las probabilidades calculadas que en todos los casos fue superior o igual a 0,80.

Se realizó el apareamiento de casos tratados y no tratados según la probabilidad individual de recibir tratamiento y se pudo aparear a 2.926 pacientes. En los pacientes apareados no se observaron diferencias en las principales variables de interés entre los pacientes tratados y no tratados con reperfusión (tabla 3). Las diferencias estandarizadas absolutas de las principales variables demográficas y clínicas de interés al analizar a todos los pacientes tratados y no tratados se reducen casi totalmente al analizar el grupo de pacientes apareados (fig. 1). Hubo 3.381 pacientes que no se pudieron aparear, ya que tanto la distribución de casos según el logit de la probabilidad individual de tratamiento como el rango de valores de ésta fueron muy diferentes en los pacientes tratados y no tratados (fig. 2). En la tabla 3 se presentan también las diferencias entre los pacientes tratados y no tratados con reperfusión en el grupo de pacientes no apareados.

Fig. 1. Diferencias estandarizadas absolutas entre los pacientes tratados y no tratados con reperfusión, en el global de los pacientes (b) y en el grupo de pacientes apareados por probabilidad de recibir el tratamiento de reperfusión (j). Una diferencia absoluta entre 0 y 10 se considera estadísticamente no significativa (línea de puntos). HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; UCIC: unidad de cuidados intensivos coronarios.

Fig. 2. Distribución del logit de la probabilidad de recibir tratamiento de reperfusión en todos los pacientes tratados (A) y no tratados (B) con reperfusión.  

En el análisis multivariado mediante la regresión logística ajustada por las variables de confusión, tanto la reperfusión mediante trombólisis o mediante ICP como la reperfusión global se asociaron de forma estadísticamente significativa con una menor letalidad a 28 días (tabla 4A). Al incluir la probabilidad de recibir estos tratamientos de reperfusión en los modelos, únicamente la reperfusión mediante ICP se asociaba de forma estadísticamente significativa a una menor letalidad (tabla 4B). Al realizar el análisis en las parejas de pacientes tratados y no tratados con igual probabilidad de recibir el tratamiento, no se observó ninguna asociación estadísticamente significativa entre los tratamientos de reperfusión y la letalidad (tabla 4C).

La probabilidad de recibir trombólisis, reperfusión mediante ICP o cualquiera de los 2 tratamientos no se pudo calcular en 685 casos con datos incompletos en alguna de las variables incluidas en el modelo para predecir su utilización. Estos casos tenían un perfil de mayor riesgo que los casos en los que sí se pudo calcular la probabilidad de tratamiento (mayor edad, mayor comorbilidad, presentaban infartos más graves), y presentaban mayor letalidad (tabla 5). También presentaban una menor proporción de tratamiento de reperfusión, aunque las diferencias no eran estadísticamente significativas (tabla 5).

En la tabla 6 se presentan los resultados del análisis en el que se reemplazaron los datos insuficientes en la probabilidad de recibir el tratamiento por la correspondiente mediana y también los resultados del análisis de asignaciones múltiples de los valores con datos insuficientes. Los resultados de estas 2 estrategias de análisis indican que tanto la reperfusión mediante trombólisis, mediante ICP y la reperfusión global se asociaban con una menor letalidad a 28 días (tabla 6).

DISCUSIÓN

En este estudio hemos presentado una aplicación práctica de una metodología estadística que utiliza el cálculo de la probabilidad de recibir un tratamiento, PS, para analizar la efectividad de ese tratamiento en estudios observacionales. Hemos utilizado los datos del estudio IBERICA, registro poblacional de IAM, para analizar la efectividad del tratamiento de reperfusión para reducir la letalidad a 28 días del IAM.

El análisis de la asociación entre un tratamiento y un acontecimiento de interés en estudios observacionales es problemático ya que, a diferencia de los ensayos clínicos aleatorizados, los grupos tratados y no tratados pueden ser muy diferentes en muchas covariables. Si estas covariables se asocian con el acontecimiento de interés, en ocasiones es difícil determinar si el efecto del tratamiento puede explicarse por las diferencias en estas covariables.

El cálculo de la probabilidad individual de recibir un tratamiento es un método que permite reducir el sesgo debido a las diferencias existentes entre pacientes tratados y no tratados5,6. Hay que tener en cuenta que esta probabilidad calculada está condicionada únicamente por las variables incluidas en los modelos multivariados predictivos utilizados. Por lo tanto, en el diseño de un estudio observacional con el objetivo de analizar el efecto de un tratamiento es importante recoger información de todas las variables que puedan estar relacionadas con la utilización del tratamiento en estudio. Si la capacidad discriminatoria de los modelos predictores de tratamiento es adecuada, se puede asumir que los modelos de regresión que incluyan la probabilidad de recibir el tratamiento calculada pueden obtener estimaciones del efecto del tratamiento no sesgadas.

En nuestro ejemplo real, en el análisis multivariado clásico la trombólisis, la reperfusión mediante ICP y la reperfusión por cualquier método se asociaron con una menor letalidad a 28 días. Al incluir la probabilidad de recibir estos tratamientos, la trombólisis no se asociaba con la letalidad, mientras que la reperfusión mediante ICP continuaba asociándose con una menor letalidad. Esta pérdida de la asociación entre trombólisis y letalidad puede estar relacionada por un control más preciso de las variables de confusión al introducir la probabilidad individual calculada, o como discutiremos más adelante por un sesgo de selección en el análisis al excluir un grupo de pacientes con datos insuficientes en la probabilidad calculada.

En teoría, los resultados obtenidos al incluir la probabilidad de recibir tratamiento o al incluir todas las covariables utilizadas para calcular esta probabilidad en los modelos para analizar el efecto del tratamiento deberían de ser los mismos16. La ventaja de utilizar este procedimiento de 2 etapas es que en el modelo para calcular la probabilidad de recibir el tratamiento podemos definir un modelo muy complejo con un gran número de variables e interacciones, ya que el único objetivo de este modelo es tener una capacidad discriminatoria de la utilización del tratamiento elevada. En una segunda etapa se incluye esta probabilidad y un grupo de variables más relevantes. Si incluyéramos todas las variables e interacciones en el modelo para analizar la asociación entre el tratamiento y el acontecimiento de interés, la interpretación del modelo final y el análisis de su validez serían mucho más complejos.

El apareamiento de casos tratados y no tratados con igual probabilidad de recibir el tratamiento es una estrategia de análisis ampliamente utilizada. Mediante este apareamiento se consigue que los grupos tratados y no tratados tengan unas características muy similares en todas las covariables, una situación idónea para analizar la asociación entre el tratamiento y el acontecimiento de interés, similar a la que se obtiene en los ensayos clínicos aleatorizados. De todos modos, hay que tener en cuenta que el apareamiento se ha realizado sobre la base de las variables introducidas en el modelo para calcular la probabilidad de recibir tratamiento y que pueden existir diferencias en otras variables no consideradas en este cálculo entre los pacientes apareados según el tratamiento. En nuestro estudio el apareamiento fue muy efectivo y pudimos obtener una submuestra de pacientes que únicamente eran diferentes en la utilización del tratamiento de reperfusión (tabla 3 y fig. 1). La limitación del apareamiento es que si el solapamiento de la distribución de la probabilidad de recibir el tratamiento entre los pacientes tratados y no tratados es pequeño, como ocurre en nuestro estudio (fig. 2), hay muchos pacientes que no pueden ser apareados. Además, estos pacientes no apareados son muy diferentes según hayan recibido el tratamiento y son diferentes de los pacientes apareados (tabla 3). Esto se traduce finalmente en que los pacientes incluidos en el análisis apareado sean una selección del global de pacientes, con unas características determinadas, limitando la generabilidad de los resultados obtenidos a la población que es el objetivo final de nuestro análisis. En los datos de nuestro ejemplo real podemos observar que en el análisis apareado ni la trombólisis ni la reperfusión mediante ICP se asociaron con la letalidad (tabla 4C). Estos resultados tan diferentes probablemente se expliquen por la selección de pacientes realizada para este análisis apareado y representen un estimador no válido de la asociación entre reperfusión y letalidad.

Una de las limitaciones del análisis que utiliza la probabilidad de recibir el tratamiento es la exclusión de un grupo de pacientes en los que no se puede calcular esta probabilidad porque tienen datos insuficientes en alguna de las variables incluidas en el modelo predictor del tratamiento17. En nuestro ejemplo, la reperfusión se asociaba con menor letalidad en los modelos de regresión logística clásicos ajustados por variables de confusión, pero no estaba asociaba con la letalidad al ajustar por la probabilidad de recibir reperfusión (tabla 4). Como hemos comentado anteriormente, esta pérdida de la asociación podría explicarse porque al introducir la variable probabilidad de recibir reperfusión estamos excluyendo un subgrupo de pacientes con datos insuficientes en esta variable y, por lo tanto, introduciendo un potencial sesgo de selección en el análisis. En efecto, había un grupo de pacientes de mayor riesgo, mayor letalidad y con tendencia a una menor utilización del tratamiento con reperfusión que no se habían incluido en el análisis al no poder calcularse la probabilidad de recibir reperfusión porque los datos estaban incompletos en alguna variable del modelo predictor (tabla 5). La exclusión de estos pacientes podría introducir un sesgo en los resultados que se traduciría en una disminución del estimador de la efectividad de la reperfusión. El análisis asignando a los datos insuficientes en la variable probabilidad de recibir el tratamiento la correspondiente mediana, así como el análisis de asignaciones múltiples (tabla 6), apoya la existencia de este sesgo, así como la efectividad de la trombólisis, la reperfusión mediante ICP o la reperfusión por cualquier método para reducir la letalidad del IAM en la población (tabla 6). Estos datos son consistentes con los observados en los ensayos clínicos18.

Características del estudio e implicaciones clínicas. Limitaciones del estudio

El estudio IBERICA permite describir la asistencia sanitaria que se presta a los pacientes con IAM a escala poblacional, así como su efectividad en condiciones reales de práctica clínica.

Aunque hay limitaciones al no disponer de datos de las características electrocardiográficas del infarto en el momento del ingreso (elevación del ST...) para valorar la indicación de trombólisis, y por no disponer de información del retraso en la llegada al hospital en un 8% de los casos ingresados, al repetir los análisis seleccionando los IAM con onda Q (como aproximación a los pacientes que presentan elevación del ST) y sustituyendo los datos insuficientes en el retraso por la mediana, los resultados son muy similares (datos no presentados), por lo que no creemos que la exclusión de este grupo de pacientes haya influido en ellos.

Los resultados de la asociación entre reperfusión y letalidad son diferentes en las diferentes estrategias de análisis utilizadas: odds ratio [OR] = 0,59 en el análisis multivariado, OR = 0,76 en la regresión ajustada además por la probabilidad individual de reperfusión, y OR = 0,66 en la regresión ajustada por la probabilidad de reperfusión tras realizar asignaciones múltiples en los casos con datos insuficientes en esta probabilidad. Probablemente, al ajustar por la probabilidad de reperfusión se obtenga un estimador menos sesgado de la asociación real entre reperfusión y letalidad, y que probablemente tenga una OR entre 0,66 y 0,76.

CONCLUSIONES

El cálculo de la probabilidad de recibir un tratamiento y su posterior utilización para el análisis estadístico de la asociación entre el tratamiento evaluado y el acontecimiento de interés es un método interesante y complementario del análisis multivariado clásico. La principal ventaja de este método es que permite controlar las diferencias entre los grupos tratado y noiene limitaciones cuando el apareamiento no es completo y cuando hay datos insuficientes en el cálculo de esa probabilidad que pueden limitar la generalización y la validez de los resultados obtenidos.

Los datos del estudio IBERICA sugieren que la reperfusión miocárdica es efectiva en la población para reducir la letalidad a 28 días.

Financiado en parte por una beca de investigación de AstraZéneca, las becas del Fondo de Investigación Sanitaria FIS96/0026-01 a 05, FIS97/1270 y FIS98/1535, la Red del FIS de Investigación Cardiovascular de Centros (RECAVA) C03/01, la Red de Centros de Epidemiología y Salud Pública (RCESP) C03/09 concedida por el Instituto de Salud Carlos III, y por las Administraciones Sanitarias de las Comunidades Autónomas de Baleares, Castilla-La Mancha, Cataluña (CIRIT/2001-SGR-00408), Murcia, Navarra, País Vasco y Valencia.

*Al final del trabajo se relacionan los participantes en el estudio IBERICA.

ABREVIATURAS

IAM: infarto agudo de miocardio.

IBERICA: Investigación, Búsqueda Específica y Registro de Isquemia Coronaria Aguda.

ICP: intervencionismo coronario percutáneo.

OR: odds ratio.

UCIC: unidad de cuidados intensivos coronarios.

Investigadores del Estudio IBERICA

IBERICA-País Vasco: Elena Aldasoro (IP); Eva Alonso; Fernando Arós; José M. Arteagoitia (IP); Covadonga Audicana; Mikel Basterretxea; Eduardo Castillo (Ý); Santiago Esnaola; Miguel A. García Calabuig; Iraida Hurtado de Saracho; Miren Josebe Laresgoiti; Nerea Larrañaga; María José Lasa; Iñaki Lecuona; Nerea Muniozguren; María Cres Tobalina; Jesús M. San Vicente; Emilio Sanz.

IBERICA-Murcia: Lluís Cirera; José García; Carmen Navarro; M. José Tormo (IP); Consuelo Martínez; Josefa Contreras; Fuensanta Aliaga; José M. Alonso; Manuel Belda; Rafael Bañón; José Antonio Castaño; Antonio Castilla; Juan Manuel Chiner; José M. Clemente; Amparo Egea; Francisco Felices; Manuel Fuentes; José Galcerá; Arcadio García; Francisco García; Pedro García; Gurmesindo González; Faustino Herrero; Pedro Jara; José Antonio Melgarejo; José Muñoz; Silvestre Nicolás; Juan Ortega; Miguel de Paco; Emilio Pérez; Pascual Rodríguez; Francisco Javier Rodríguez; Julio Ródenas; Francisco Ruiz-Martínez; José Antonio Ruiz; Fernando de San Eustaquio; Josefa Segura; José Antonio Serrano; Gines Torres; Luis Carlos Torres; Juan Vidal; Manuel Villegas.

IBERICA-Valencia: Amparo Albiñana; Carlos Antón; Joaquín Arguedas; Santiago Borrás; Susana Bosch; Adolfo Cabadés (IP); José P Calabuig; Enrique Castellanos; Javier Cebrián; Francisco J. Domingo; Ildefonso Echánove; Enrique Ferrer; Mercedes Francés; Eva Gómez; Julián González; José Gregori; Javier Haba; Antonio López; Vicente López; Inmaculada Melchor; Rafael Montero; Julio Montes; Ramón Navarro; Manuel Palanca; Miguel Palencia; Miguel Pérez; Paula Ramírez; Juan Antonio Rodríguez; Manuel Roig; Javier Ruiz; Antonio Salvador; José Sotillo; Francisco Valls; Hermelinda Vanaclocha (IP); José Antonio Velasco; Oscar Zurriaga.

IBERICA-Castilla-La Mancha: Centro coordinador: Antonio Segura (IP); Gema Vega (IP). Investigadores colaboradores: Enrique Almar; Isabel Alonso; Miguel Artigao; Esther Bermejo; María de la Calle; Carmen García Colmenero; José García; José María García; Francisco García; Pedro Antonio Jiménez; Consolación Lozano; Javier Lucas; Antonio Mateos; Amalia Navarro; Ángel Puras; Gema Rius.

IBERICA-Mallorca: José Ingacio Ayestarán; Jaime Bergadá; Armando Bethencourt; Silvia Carretero; Magdalena Esteva; Miguel Fiol (IP) ; Catalina Forteza; José Francisco Forteza; Pedro Ibáñez; Josu López; Antonio Nicolau; Jon Pérez; María Riera; Antonio Rodríguez; Ana Rotger; Catalina Rubert; Joan Soler; Enrique Sospedra; Francisca Vara; Bernardo Vidal.

IBERICA-Navarra: Eduardo Alegría; Raquel Ancin; Enrique los Arcos; José Ramón Carmona; Vega García (IP); Conchi Moreno (IP); Teresa Rubio; Rafael Tejeira; Eugenio Torrano; Javier Turumbay.

IBERICA-Girona: Antoni Agustí; Xavier Albert; Mariona Barcons; Francina Bassó; Josep Bisbe; Mariona Cardona; Núria Constans; Pere Cortés; M. Isabel Covas; Roberto Elosua; Miguel Gil; Josep Carles Guerra; Rafel Masià; Jaume Marrugat (IP); Silvia Martín; Carles Martínez; Angels Masabeu; M. Rita Massa; Francisco Monzón; Araceli Pena; Gloria Pérez; Carles Ponsatí; Isabel Ramió; Pere Roset; Izabella Rohlfs; Júlia Roura; Montserrat Sagué; Joan Sala (IP); Mariano Sentí; Joan Vila.

IBERICA-A Coruña: Antonio Amaro; Eugenia Ameneiros; Sara Cerdeira; Teresa Eguileta (Ý); Jorge Hervada; Alejandro Mesías; Javier Muñiz (IP); Pedro Rigueiro; Enrique Sáez; Jorge Salgado; Nicolás Vázquez; Luciano Vidán Martínez.

IBERICA-Centro de Coordinación y de datos: Jaume Marrugat; Roberto Elosua.

Correspondencia: Dr. R. Elosua.

Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular. IMIM.

Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona. España.

Correo electrónico: relosua@imim.es