El estudio REGICOR se basa en una cohorte prospectiva de base poblacional de Girona (≈700.000 habitantes) y tiene como objetivo el estudio de la carga de ECV y los factores poblacionales que la determinan. Las características del estudio se han detallado ya en una publicación previa20. En resumen, se seleccionó aleatoriamente a personas del censo de población y los criterios de inclusión exigían que los participantes hubieran vivido en el área de referencia durante un mínimo de 6 meses, no tuvieran ninguna enfermedad en fase terminal y no estuvieran ingresados. Se contactó con los participantes seleccionados mediante una carta en la que se les informaba de los objetivos del estudio y de las pruebas que se realizarían en él. El reclutamiento tuvo lugar en 3 periodos de tiempo consecutivos: 1.748 participantes de 25 a 74 años de edad en 1995, 3.056 de 25 a 74 años en 2000 y 6.352 de 35 a 79 años en 2005. La tasa de participación fue superior al 70% y todos los participantes fueron objeto de seguimiento hasta diciembre de 2011. En el caso de que los participantes se seleccionaran aleatoriamente para más de 1 de las encuestas, se tuvieron en cuenta los datos del seguimiento más prolongado disponibles. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética local y todos los participantes firmaron un documento de consentimiento informado en el momento de la inclusión en el estudio.

Realizaron los exámenes enfermeras y entrevistadores con la capacitación adecuada, utilizando cuestionarios y métodos de medición estandarizados y validados, según se ha descrito en una publicación anterior21. El tabaquismo, el consumo de alcohol y el nivel de estudios fueron notificados por los propios participantes mediante cuestionarios estándares. Se consideró que había hipertensión si la había diagnosticado anteriormente un médico, si se recibía tratamiento para ella o si había valores de presión arterial sistólica ≥ 140mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90mmHg. Se indicó a los participantes que se mantuvieran en ayunas al menos las 10 h previas a la cita concertada en el centro de salud. Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas y se determinaron las concentraciones de colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), triglicéridos y glucosa. Las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad se calcularon mediante la fórmula de Friedewald si el valor de triglicéridos era <300mg/dl. La presencia de diabetes sedefinió por la existencia de un diagnóstico previo, la toma de tratamiento para ella o unos valores de glucosa en ayunas ≥ 126mg/dl. La presencia de una ECV previa fue notificada por los propios participantes.

Se preguntó a los participantes por la práctica de AF mediante el Minnesota Leisure-time Physical Activity Questionnaire22, validado para la población adulta de España23,24. Este cuestionario evalúa los dominios de ocio y desplazamiento activo al trabajo y las dimensiones de frecuencia, duración e intensidad. De manera resumida, de una lista de 64 actividades, los participantes señalan las que han realizado durante el año anterior a la visita y un entrevistador con la capacitación adecuada recoge la información relativa a la frecuencia con que se ha practicado y la duración de cada sesión. Se asigna a cada AFR una intensidad cuantificada mediante equivalentes metabólicos de la actividad (MET)22,25.

Se calculó la AFR total (AFR-T), y se clasificó como AFR ligera si se requerían menos de 4 MET (p. ej., caminar a ritmo lento), AFR moderada si se requerían 4-5,5 MET (p. ej., caminar a un ritmo vivo) o AFR vigorosa si se requerían 6 MET o más (p. ej., jogging). Se calculó también la combinación de AFR moderada y AFR vigorosa. Se excluyó a cualquier participante que tuviera una AFR-T=0 MET-min/semana.

El seguimiento incluyó nuevas exploraciones físicas y contactos telefónicos cada 2 años. Con objeto de determinar cualquier evento cardiovascular o muerte que se hubiera producido, se examinaron también las historias clínicas, vinculadas con un registro de infartos de miocardio de base poblacional, y se realizaron verificaciones cruzadas de esas fuentes. Para identificar los eventos mortales que no hubieran sido registrados de otro modo, nuestros datos se vincularon con los del registro oficial de mortalidad.

Un comité de eventos los clasificó mediante criterios estandarizados. Se definieron 3 objetivos principales: a) mortalidad por cualquier causa; b) mortalidad por ECV (códigos de la CIE9 390-459 y 798 o códigos de la CIE10 I00-I99 en el registro de mortalidad), y c) mortalidad por ECV y eventos coronarios o cerebrovasculares no mortales (códigos de la CIE9 410-414 y 431-437 o códigos de la CIE10 I20-I25 y I69.1-I69.9 en las historias clínicas). En el caso de tuviera múltiples eventos de ECV un mismo participante, se tenía en cuenta el que se hubiera producido primero.

Las variables cualitativas se expresan en forma de frecuencias y porcentajes. Las variables continuas se expresan con la media± desviación estándar o la mediana [intervalo intercuartílico] si no siguen una distribución normal.

Se elaboró un modelo del riesgo ajustado de ECV o mortalidad a lo largo del tiempo, en función de la cantidad de AFR, con base en un modelo aditivo generalizado con homogeneización (smoothing) de splines penalizada (función de spline, R Survival Package)26. Esta función permite un máximo de 10 nudos puntuales para evaluar los componentes lineales y no lineales de la relación dosis-respuesta. Se excluyó de estos análisis a los participantes con una AFR> 2.000 MET-min/día debido a su bajo número. Cuando el componente no lineal no era significativo, la AFR se consideraba una variable continua en los modelos de riesgos proporcionales de Cox. Si no, se utilizaron métodos de remuestreo (bootstrapping) para definir el mejor o los mejores valores de corte en los que se observaba un cambio en la asociación dosis-respuesta lineal. Se llevaron a cabo 1.000 iteraciones para cada objetivo de interés y se calculó la mediana del valor de corte observado, que se tomó entonces como mejor valor de corte. Los análisis se estratificaron según el mejor valor de corte, y en el modelo de regresión de Cox se consideró la AFR una variable continua en cada uno de los estratos definidos.

Para cada criterio de valoración, se elaboraron 2 modelos, uno de los cuales incluía la edad, el sexo y la fase del estudio, mientras que en el otro se incluían, además, los factores tabaquismo, cHDL, cLDL, presión arterial sistólica, concentración de glucosa y los tratamientos para la hipertensión, la hipercolesterolemia y la diabetes. Se exploraron también las interacciones de la AFR con la edad y el sexo respecto a los objetivos de interés. La AF se incluyó mediante la AFR total, y según su intensidad, como AFR moderada-vigorosa y ligera. Para 2 de los criterios de valoración (mortalidad por ECV y mortalidad por ECV y enfermedad coronaria o cerebrovascular no mortal), se tuvieron en cuenta otras causas de mortalidad diferentes de la ECV como eventos competitivos en los análisis (riesgos en competencia).

Todas las pruebas estadísticas se basaron en la verificación de hipótesis bilateral y se consideraron estadísticamente significativos los valores de p <0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa R versión 3.4.227.

Una estimación de la potencia estadística del estudio indicó que era la suficiente para detectar como estadísticamente significativos los valores de hazard ratio (HR) <0,80 y HR = 0,74 para la mortalidad por cualquier causa y para los eventos de ECV respectivamente. El riesgo alfa aceptado en una prueba bilateral fue de 0,05, y el riesgo beta aceptado fue de 0,20.

Tras una mediana de 7,24 [5,89-9,37] años de seguimiento, se habían notificado 863 muertes. El modelo aditivo generalizado puso de manifiesto una asociación no lineal significativa entre la AFR-T y la mortalidad por cualquier causa (figura 1). En el análisis de remuestreo (bootstrapping), el mejor valor de corte para definir un cambio en la asociación dosis-respuesta lineal fue alrededor de 350-400 MET-min/día, y se eligió este último valor como mejor punto de corte. Por debajo de este umbral y con un ajuste respecto a los factores de confusión, los niveles de AFR-T crecientes de 0 a 400 MET-min/día mostraron un efecto protector en la mortalidad por cualquier causa, con HR = 0,89 (intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,83-0,96) para todo aumento de 100 MET-min/día (tabla 2). Los niveles de AFR-T superiores (> 400 MET-min/día) no aportaban beneficio adicional (figura 1).

Figura 1.

Riesgo relativo predicho (intervalo de confianza del 95%) de mortalidad por cualquier causa (A), mortalidad de causa cardiovascular (B) y eventos cardiovasculares totales (C) en relación con los niveles crecientes de actividad física recreativa total (MET-min/día). El gráfico se elaboró con un modelo aditivo generalizado con funciones de homogeneización (smoothing) de splines y 4 grados de libertad. MET: equivalentes metabólicos.

(0.19MB).

Al incorporar a nuestro análisis la intensidad de la AF, la AFR moderada y vigorosa mostró una asociación protectora en la mortalidad (tabla 2). Por debajo del umbral de 400 MET-min/día, cada 100 MET-min/día de aumento de la AFR moderada y vigorosa se asociaba con una disminución del 16% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR = 0,84; IC95%, 0,77-0,91). El modelo con un ajuste completo mostró unos resultados similares.

No se observó ninguna interacción significativa entre la AFR y la edad o el sexo respecto a la mortalidad.

Para evaluar la relación entre la AFR y los eventos cardiovasculares, se excluyó de la población a otros 453 individuos que tenían una ECV en la situación basal, con lo que la muestra final fue de 10.423 individuos. Durante el seguimiento, se identificaron 437 casos de ECV, incluidos 226 eventos de ECV mortal.

El modelo aditivo general puso de manifiesto la existencia de una asociación no lineal significativa entre la AFR-T y la ECV de nueva aparición (figura 1). Nuevamente, el análisis de remuestreo (bootstrapping) mostró que el mejor punto de corte para definir un cambio en la asociación dosis-respuesta lineal era alrededor de 350-400 MET-min/día, y se eligió el valor de 400 MET-min/día como punto de corte. Por debajo de este umbral y con un ajuste respecto a los factores de confusión, los niveles de AFR-T crecientes de 0 a 400 MET-min/día mostraron un efecto protector en la mortalidad por ECV, con HR = 0,75 (IC95%, 0,63-0,89) para todo aumento de 100 MET-min/día (tabla 2). La asociación con los eventos de ECV mortales y no mortales fue más débil (HR = 0,87; IC95%, 0,77-0,98). El modelo con un ajuste completo mostró unos resultados similares.

Al tener en cuenta la intensidad de la AFR (tabla 2), se observa una asociación estadísticamente significativa entre la AFR moderada y vigorosa y la mortalidad por ECV (HR = 0,76; IC95%, 0,63-0,93) y una asociación marginalmente no significativa con los eventos de ECV de nueva aparición (HR = 0,89; IC95%, 0,79-1,01). El modelo con un ajuste completo mostró unos resultados similares.

No se observó ninguna interacción significativa entre la AFR y la edad o el sexo respecto al riesgo de ECV.

Los principales puntos fuertes de nuestro estudio son el diseño de cohorte prospectivo y de base poblacional. Además, utilizamos modelos aditivos generales para evaluar adecuadamente las relaciones dosis-respuesta lineales y no lineales entre la AFR y los objetivos de salud.

Nuestro estudio tiene también varias limitaciones. En primer lugar, la AFR se midió con un cuestionario respondido por el propio participante. Aunque los cuestionarios son una herramienta de uso frecuente en los estudios epidemiológicos y el instrumento empleado en este estudio ha sido validado anteriormente para esta población, no se puede descartar cierto sesgo de medición. Además, un sesgo de recuerdo podría haber influido en la calidad de la información sobre la práctica de AFR. En segundo lugar, se consideró solo la AFR y no se incluyeron otros dominios, como la AF ocupacional y la del hogar. En tercer lugar, no se incluyó un análisis de la conducta sedentaria, que ha surgido también como factor de riesgo cardiovascular independiente32. Por último, no se tuvieron en cuenta los cambios en la práctica de AF ni otras covariables durante el seguimiento del estudio.