La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome progresivo, que se caracteriza por el empeoramiento de los síntomas, los ingresos hospitalarios no programados como consecuencia de la descompensación aguda, la aparición de complicaciones (como arritmias auriculares) y el acortamiento de la esperanza de vida1. Es los últimos años ha habido importantes avances terapéuticos para pacientes con IC por disfunción sistólica, como los antagonistas del receptor de la neprilisina, que mejoran el pronóstico, la ferroterapia intravenosa, que mejora la capacidad funcional y la calidad de vida, así como las grandes expectativas con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, especialmente la empagliflozina, que mejoran la hospitalización por IC2. La IC avanzada puede definirse como una IC crónica, no necesariamente irreversible, que cumple los siguientes criterios: a) síntomas refractarios como clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA) junto con elevación de péptidos natriuréticos, y b) disfunción ventricular grave medida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo <30%; c) hospitalizaciones recurrentes, consultas no planeadas o arritmias ventriculares malignas; d) limitación a la capacidad de ejercicio de origen cardiovascular (prueba de los 6min de marcha <300 m, consumo de oxígeno pico <14 ml/kg/min o <50% del predicho para la edad)3. El tratamiento médico y mediante dispositivos, aplicando las recomendaciones de las guías de práctica clínica, ha dado lugar a una mejora de la morbilidad y la mortalidad por IC4.

La hospitalización representa el mayor coste económico asociado con la IC, mucho mayor que el coste de los fármacos, y es necesario desarrollar estrategias que ayuden a la reducción de los episodios de hospitalización por IC5. También existe una correlación entre el coste del tratamiento de la IC para un paciente en particular y la gravedad de su enfermedad. La relación no es lineal y el coste aumenta de manera casi exponencial a medida que aumenta la clase funcional de la NYHA6.

El uso de dosis intermitentes o continuas de fármacos inotrópicos con objeto de mejorar clínicamente a pacientes con IC avanzada se ha considerado como un abordaje que podría ser eficaz en este perfil de pacientes, especialmente aquellos con hospitalizaciones frecuentes7.

LION-HEART es un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y con grupos paralelos, cuyo objetivo fue evaluar el efecto (eficacia y seguridad) de la administración intermitente de levosimendán (Simdax) en comparación con placebo (2:1) en pacientes con IC avanzada8. Según los resultados del estudio LION-HEART, entre los pacientes tratados con levosimendán, la tasa de hospitalización por IC fue menor (39,6%) que en el grupo con placebo (85,7%), con una diferencia estadísticamente significativa8 (tabla 1).

El objetivo del estudio es realizar un análisis de costes para determinar si la menor tasa de hospitalizaciones por IC observada en los pacientes tratados intermitentemente con levosimendán puede generar ahorros para el Sistema Nacional de Salud, en comparación con la opción de no tratar a los pacientes con IC avanzada.

Los pacientes considerados en el modelo son aquellos con las características basales de los incluidos en el ensayo clínico LION-HEART8 (tabla 1).

Se realizó un análisis económico modelizado mediante Microsoft Excel, con las características siguientes: se incluyeron el gasto por la adquisición de levosimendán (Simdax), el de hospitalización de los pacientes con IC avanzada y, finalmente, el originado por la administración de levosimendán (el coste del tiempo dedicado por la enfermera del hospital para su administración intravenosa). En el caso base del análisis, no se incluyó el coste de los acontecimientos adversos (AA), dado que en el estudio LION-HEART no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de levosimendán y el de placebo respecto a los AA relacionados con el tratamiento, tanto graves como en su totalidad. Respecto a los AA graves relacionados con los tratamientos, se observaron 3 en los 48 pacientes tratados con levosimendán (6,2%) y 2 en los 21 pacientes del grupo de placebo (9,1%) (p=0,646). En cuanto a la totalidad de los AA relacionados, se notificaron 5 con levosimendán (10,4%) y 2 con placebo (9,1%) (p=0,999)8. No obstante, se realizó un análisis de sensibilidad incluyendo todos los AA graves relacionados con el tratamiento.

Según los resultados del estudio LION-HEART, se han observado las siguientes diferencias en el uso de recursos sanitarios entre levosimendán y el placebo (el no tratar en el modelo): a) el tratamiento con levosimendán conllevaría un ahorro derivado de la menor tasa de hospitalizaciones por IC en los pacientes tratados en comparación con los no tratados, el 39,6% (19 hospitalizaciones en 48 pacientes) y el 85,7% (18 hospitalizaciones en 21 pacientes) respectivamente8 (tabla 1), y b) el tratamiento con levosimendán conlleva 2 costes adicionales: el coste de adquisición de levosimendán9 y el coste de su administración en perfusión intravenosa en el hospital de día10.

Todos los costes directos sanitarios unitarios (la perspectiva del análisis es la del Sistema Nacional de Salud) proceden de fuentes españolas. El precio de venta del laboratorio de levosimendán (628,79 euros por un inyectable de 12,5 mg; 50,30 euros/mg) se obtuvo de la base de datos Bot PLUS (tabla 2). Al precio del levosimendán se le aplicó la deducción del 7,5% conforme al Real Decreto-Ley 8/201011.

La dosis de levosimendán administrada en LION-HEART fue de 0,2 μg/kg/min, durante 6 h, con un total de 5,8 ciclos8. El peso corporal medio de los pacientes (73,5 ±13,6 kg) fue el de los incluidos en el estudio LION-HEART8 y los pesos corporales extremos considerados fueron los de la población española de 65-74 años de edad ponderados por el sexo, según el Atlas de la Sanidad en España del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad12 (tabla 2). Según estos supuestos, el paciente recibiría en total un promedio de 30,7mg de levosimendán.

El coste de la hospitalización por IC se obtuvo a partir del precio público de la IC avanzada de clases III y IV de la NYHA1 en el País Vasco19 y fue de 6.349,10 euros (tabla 2). El coste diario de la hospitalización del paciente con IC avanzada se calculó a partir de dicho coste unitario y considerando que conlleva 9 días de ingreso, conforme con la estancia media observada en el registro EuroHeart Failure Survey II15, en el cual el 65% de los pacientes tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

El coste de la administración intravenosa de levosimendán se estimó a partir del coste del tiempo que dedica la enfermera del hospital a ese procedimiento. Se estimó que la duración de la administración intravenosa es de 6 h (360 min), según el estudio LION-HEART8 y el estudio de Bonios et al.20 A su vez, se consideró que el coste de 1min dedicado por la enfermera asciende a 0,23 euros, conforme a la remuneración anual de una enfermera de hospital especialista en el Servicio Aragonés de Salud21 y teniendo en cuenta que en el estudio LION-HEART se administraron 5,8 ciclos del medicamento8.

El coste de los AA con o sin levosimendán se calculó a partir de las frecuencias observadas en el estudio LION-HEART8. Los costes unitarios de los AA se obtuvieron de diversas fuentes españolas16–18 (tabla 2).

El cálculo determinístico del coste por paciente de la IC avanzada se hizo del modo siguiente: a) el coste de levosimendán se calculó multiplicando el precio del envase (581,63 euros) por el número de envases (3 envases para una dosis total de 30,7mg por paciente; esta dosis se obtuvo así: 0,2 μg/kg/min×6 h de administración×5,8 ciclos×73,45kg de peso corporal); b) el coste de la hospitalización se calculó multiplicando la probabilidad de hospitalización con levosimendán (39,6%) o sin levosimendán (85,7%) por el coste hospitalario (6.349,10 euros), y c) el coste de la administración intravenosa de levosimendán por la enfermera del hospital se estimó multiplicando las 6 h (360 min) de administración por la retribución por 1min de una enfermera especialista (0,23 euros) y por 5,8 ciclos.

Todos los costes se actualizaron al mes de febrero de 2018, según el Índice de Precios de Consumo interanual fijado por el Instituto Nacional de Estadística22. El periodo del análisis cubre los 12 meses de tratamiento y seguimiento de los pacientes en el estudio LION-HEART8.

Se han llevado a cabo 4 análisis: a) un caso base determinístico, a partir de los valores medios de las probabilidades y los costes unitarios (es un resultado fijo); b) un análisis determinístico incluyendo el coste de todos los AA relacionados con el tratamiento; c) un análisis probabilístico (realizado mediante una simulación de Monte Carlo de segundo orden) con 1.000 análisis, para las siguientes variables: peso corporal (distribución normal), hospitalización por IC (distribución beta), número de hospitalizaciones por paciente (distribución gamma), coste de la hospitalización por IC (distribución gamma) y coste del hospital de día (distribución gamma)13,14, y para terminar, d) un análisis probabilístico adicional calculando el coste del tratamiento con levosimendán no por el número de envases consumidos, sino por el coste por miligramo (45,53 euros). En la tabla 2 se presentan las variables utilizadas en los análisis determinístico (valores medios) y probabilístico (valores extremos, desviaciones estándar, estadísticos alfa y beta).

En el estudio LION-HEART8, la administración intermitente de levosimendán a pacientes ambulatorios con IC sistólica avanzada redujo las concentraciones plasmáticas de la fracción N-terminal del propéptido natriurético cerebral y asimismo el empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud y las tasas de hospitalización y de muerte por IC. En concreto, la tasa de hospitalización por IC en el paciente tratado intermitentemente con levosimendán fue del 39,6% y la del paciente no tratado, del 85,7%8.

Según el análisis económico, el ahorro derivado de la menor tasa de hospitalización por IC con levosimendán compensaría económicamente los costes de adquisición y de administración (en el hospital de día) del medicamento, y el ahorro obtenido con levosimendán ascendería a –849,94 (IC95%, 133,12 a –2.255,31) euros, con una probabilidad de que se produzcan ahorros con levosimendán en comparación con la opción de no tratar del 94,8%. Considerando el coste por miligramo del fármaco, esa probabilidad se elevaría hasta el 98,4%.

Una importante consecuencia indirecta de la reducción de las hospitalizaciones por IC es que se obtienen «estancias hospitalarias potenciales» que se pueden utilizar para resolver otras enfermedades, lo que permite la atención de un mayor número de pacientes y, por lo tanto, contribuir a la disminución de las listas de espera23.

No se ha identificado ningún otro estudio, nacional o internacional, que evalúe los objetivos concretos del presente análisis. No obstante, existen otros estudios que analizaron el coste del uso intermitente de otros inotrópicos, como la dobutamina y los inhibidores de la fosfodiesterasa 3. Marius-Nunez et al.24 compararon el uso de dobutamina y de un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 (milrinona) en pacientes hospitalizados con IC con una pauta ambulatoria de administración durante 4 h. Se redujeron significativamente los ingresos hospitalarios por IC y las visitas a urgencias. En general hubo una reducción del 86% del coste hospitalario (p <0,001)24. En otro estudio, realizado en 41 pacientes en clase funcional III-IV de la NYHA, el uso intermitente de un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 (amrinona) cada 2-6, semanas según la clínica, mostró una reducción del 56% de las hospitalizaciones por IC (p <0,05), por lo que se consideró que esta intervención es coste-efectiva25.

En la valoración de los resultados del estudio hay que tener en cuenta tanto sus posibles limitaciones como sus fortalezas. Respecto a las primeras, debe recordarse que se trata de un modelo teórico que, por definición, es una simulación simplificada de la realidad. Por otra parte, se debió estimar los valores de algunas variables por no disponerse de datos en el ensayo clínico LION-HEART8. Este es el caso del tiempo que dedica la enfermera a la administración de levosimendán, que se estimó equivalente al tiempo de la perfusión intravenosa8,15 o de la duración promedio estimada de la hospitalización del paciente con IC avanzada, que se estimó similar a la del paciente con IC descompensada, ya que la descompensación es un motivo frecuente de hospitalización de los pacientes con IC avanzada1 y la duración promedio del grupo relacionado con el diagnóstico 127 infravaloraría la del paciente con IC avanzada.

Para estimar el coste del tratamiento con levosimendán, se consideraron 2 supuestos: a) que no se aprovecharía la cantidad sobrante del vial para el tratamiento de pacientes siguientes (presunción conservadora), y b) que los viales serían aprovechados en su totalidad, opciones ambas que son habituales en la práctica clínica. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del que lo utiliza, y normalmente no será mayor de 24 h a 2-8°C, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas controladas y validadas. El almacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución no deben exceder nunca las 24 h10.

La validez externa del análisis económico depende de la validez externa del estudio clínico en el que se basa. A este respecto, debe tenerse en cuenta el pequeño tamaño muestral del estudio LION-HEART que, no obstante, fue suficiente para detectar diferencias estadísticamente significativas en las tasas de hospitalización8.

En el presente análisis se han considerado costes directos sanitarios con diferente grado de incertidumbre respecto a su impacto real en el gasto del hospital. El coste de la estancia hospitalaria o el coste de la administración del medicamento por la enfermera son costes fijos del hospital que se producirán en cualquier caso. Sin embargo, el coste de adquisición del medicamento es un coste variable.

Son fortalezas del estudio el hecho de que las tasas de hospitalización con/sin levosimendán provengan de un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego8 y el hecho de que el análisis probabilístico haya confirmado la elevada estabilidad del resultado, con una probabilidad de que se produzcan ahorros con levosimendán en comparación con la opción de no tratar del 94,8%. El coste de la administración intravenosa de levosimendán se estimó considerando que la enfermera del hospital le dedicaría 6 h completas por cada ciclo. Esta presunción es conservadora, teniendo en cuenta que en la práctica clínica la enfermera atiende simultáneamente a varios pacientes. Por otra parte, en el estudio no se han tenido en cuenta los costes directos no sanitarios ni los costes indirectos que conlleva la hospitalización del paciente con IC. En concreto, se ha estimado que los cuidados informales de los pacientes pueden suponer entre el 59 y el 69% del coste total de la enfermedad5,26. Es previsible que, de haberse tenido en cuenta estos recursos, los ahorros obtenidos con levosimendán habrían sido mayores.

Finalmente, hay un nuevo estudio en fase de inclusión de pacientes con uso intermitente de levosimendán con 2 esquemas de tratamiento: LeoDOR (levosimendan infusions for patients with advanced chronic heart failure). En este estudio el objetivo primario tiene 3 componentes establecidos jerárquicamente: mortalidad, implante de asistencia ventricular mecánica/trasplante cardiaco y cambios de la fracción N-terminal del propéptido natriurético cerebral24. Los pacientes que se incluirán son los que han tenido una hospitalización por descompensación de la IC. Por lo tanto, el tratamiento con levosimendán se enfoca, especialmente, a la fase vulnerable tras un evento importante como la hospitalización por IC27.

Según el modelo económico aplicado a los resultados del estudio LION-HEART, el tratamiento ambulatorio intermitente con levosimendán puede generar ahorros para el Sistema Nacional de Salud, debido principalmente a la significativa reducción de las hospitalizaciones en comparación con la opción de no tratar a los pacientes con IC avanzada.

Este trabajo fue patrocinado por Orion Pharma. La fuente del patrocinio no influyó en la realización del modelo económico, el análisis de los datos o el proceso de publicación del estudio.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses, con excepción de los siguientes: C. Rubio-Terrés, D. Rubio-Rodríguez, J. Comín-Colet y N. Manito Lorite recibieron pagos de Orion Pharma en relación con el estudio. C. Campo Sien trabaja en Orion Pharma.