La presencia de anemia al ingreso en un síndrome coronario agudo (SCA) varía según las series entre el 15 y el 43%1, 2, 3 y comporta un aumento de la morbilidad y la mortalidad intrahospitalarias y a largo plazo3, 4, 5, 6. Hay poca información sobre la anemización que se produce en algunos pacientes durante la hospitalización por un SCA. Según Salisbury et al7, hasta el 57,5% de los pacientes que ingresan con valores de hemoglobina (Hb) normales sufren anemia durante su ingreso7. Se ha señalado que estos pacientes que sufren la llamada «anemia nosocomial» tienen también mayor morbimortalidad al año de seguimiento que los que se mantienen con valores normales de Hb8, aunque las complicaciones hemorrágicas pueden influir en el pronóstico de estos sujetos. Los sangrados en los pacientes con SCA no son despreciables, y se deben en parte a los tratamientos antiagregantes y anticoagulantes y a los procedimientos invasivos. Pero las causas de anemia nosocomial de los casos sin hemorragia evidente durante su estancia hospitalaria son poco conocidas y, según alguna serie, hasta en el 86,5% de los pacientes con anemia adquirida no se objetiva sangrado8. Sólo algunos autores apuntan a las reiteradas extracciones sanguíneas como posible causa9, 10. Por otra parte, se ha descrito un estado inflamatorio en el SCA11, 12, 13, aunque no hay información sobre la influencia de la inflamación en la aparición de anemia en el SCA.

Los objetivos de nuestro estudio son analizar las posibles causas de esta anemia nosocomial sin sangrado evidente, determinar predictores clínicos y/o hematológicos y evaluar su influencia en el pronóstico de los pacientes con SCA.

Durante los años 2009-2010 ingresaron consecutivamente en la unidad coronaria de nuestro centro 302 pacientes con SCA (con y sin elevación del segmento ST). Se excluyó del análisis a los pacientes con anemia existente en el momento del ingreso (n=70). Asimismo se excluyó a los pacientes que tuvieron complicaciones hemorrágicas durante la estancia hospitalaria (n=11); se consideró hemorragia a todo sangrado intracraneal o clínicamente evidente que fuera causa de muerte o hipotensión o requiriese tratamiento intravenoso, intervención quirúrgica o transfusión de hematíes14, 15. Finalmente, el grupo de estudio está formado por 221 pacientes con SCA y Hb normal al ingreso y sin sangrado evidente durante la hospitalización.

Se recogieron prospectivamente variables clínicas y epidemiológicas como edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular y otras comorbilidades. Se realizó analítica con hemograma y bioquímica en el momento de la llegada a urgencias, curva de marcadores de necrosis miocárdica (6 y 12 h) y analítica completa a las ocho de la mañana siguiente al ingreso. La cantidad y el momento de la extracción de los demás análisis fueron según criterio del médico responsable. Se registró el número de analíticas realizadas, los valores de Hb al ingreso y durante la hospitalización, el número de leucocitos al ingreso y su pico máximo detectado. Se determinó el valor de proteína C reactiva (PCR) ultrasensible en las primeras 24 h del ingreso, con una mediana de tiempo respecto a la hora de llegada al hospital de 16,7 [intervalo intercuartílico, 10,2-20,2] h. Los tratamientos y los procedimientos realizados también se registraron. Se clasificó a los pacientes en dos grupos: grupo 1, formado por quienes sufrieron anemia nosocomial, y grupo 2, que incluyó a los que se mantuvieron con valores normales de Hb durante toda la estancia. Se comparó el pronóstico a 1 año de seguimiento entre ambos grupos. Finalmente, se realizó un subanálisis del estudio para valorar el posible impacto pronóstico de la reducción de Hb > 2 g/dl durante el ingreso, comparando la evolución de los pacientes que presentaban descensos > 2 g/dl con los que no16. Un solo observador realizó el seguimiento mediante revisión de historias clínicas y seguimiento telefónico.

La Hb al ingreso se definió como el primer valor de Hb obtenido y anemia al ingreso, cuando la Hb inicial era < 13 g/dl en varones y < 12 g/dl en mujeres. Se definió anemización nosocomial sin sangrado evidente como la reducción de Hb durante la hospitalización a valores < 13 g/dl en varones y < 12 g/dl en mujeres habiendo ingresado con Hb normal y sin evidenciarse ningún sangrado ni complicación hemorrágica. Para analizar la relación entre anemización e inflamación se utilizó la PCR, pues es el reactante prototípico de fase aguda; refleja un estado sistémico inflamatorio; está ampliamente validada como marcador de riesgo cardiovascular, se empieza a elevar a las 8 h del inicio de los síntomas de infarto17, 18. Se consideró que los pacientes con valores de PCR > 3,1 mg/dl (percentil 75 de nuestra serie) presentaban un estado inflamatorio más marcado19, 20, 21, 22. Se consideró insuficiencia cardiaca la evidencia clínica o radiológica de congestión venosa pulmonar según la clasificación de Killip23. Se definió insuficiencia renal como creatinina plasmática > 1,5 mg/dl24. Se utilizó la puntuación GRACE como escala de riesgo del SCA25, 26. La función sistólica del ventrículo izquierdo se estimó por ecocardiograma o ventriculografía. Las complicaciones cardiovasculares no fatales durante el seguimiento se agruparon en un objetivo combinado compuesto por aparición de un nuevo SCA, ictus o ingreso por insuficiencia cardiaca. Como mortalidad cardiovascular se consideró la debida a SCA, insuficiencia cardiaca, arritmia ventricular o ictus.

Las variables continuas se expresan con media ± desviación estándar y, cuando no seguían la distribución normal, como mediana [intervalo intercuartílico]. Las variables categóricas se expresan con el número real y el porcentaje. El análisis de las diferencias clínicas se realizó con la prueba de la t de Student para datos independientes y las proporciones se analizaron con el test de la χ2 y el exacto de Fisher cuando fue apropiado.

Para determinar posibles asociaciones de las variables con la aparición de anemia nosocomial, se llevó a cabo un análisis de regresión logística27. Los resultados se expresan como odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó un análisis mediante curvas ROC (receiver operating characteristic) para confirmar que el modelo de predicción fuera óptimo. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier para comparar la supervivencia entre los pacientes de los dos grupos con la variable conjunta de complicaciones cardiovasculares y mortalidad mediante el log rank test. Para establecer cuáles eran los mejores determinantes de supervivencia, se realizó un análisis multivariable mediante regresión de Cox (modelo saturado). Como covariables se introdujeron las que presentaban una significación estadística marginal (p<0,10) en el análisis bivariable. Después se incluían las variables de una en una si su exclusión no modificaba significativamente la razón de verosimilitud del modelo. Si su exclusión cambiaba más del 15% de la variable de interés, se consideraba efecto de confusión y esta variable se mantenía en el modelo. Los resultados se expresan en hazard ratio (HR) y su IC95%. En los análisis multivariables, las variables edad, frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica inicial, glucemia inicial, Hb inicial, fracción de eyección, leucocitos máximos y días de ingreso se incluyeron como variables continuas. Las variables que se incluyeron como categóricas fueron la clase Killip máxima (considerando Killip III-IV como indicador), puntuación GRACE (considerando indicador 1 el riesgo moderado e indicador 2 el riesgo alto), presencia de diabetes, anemia nosocomial y valor de PCR > 3,1 mg/dl.

La significación estadística se estableció en p<0,05 y los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 18.

En nuestra serie de pacientes que ingresaron por un SCA con valores de Hb normales, el 25% (55 pacientes, que forman el grupo 1) sufrieron anemia durante el ingreso sin evidenciarse ningún sangrado. Las características demográficas, las comorbilidades y los datos del ingreso de los dos grupos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Características basales y datos del ingreso

Cr: creatinina; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FC: frecuencia cardiaca; FE: fracción de eyección; IRC: insuficiencia renal crónica; PAS: presión arterial sistólica; PCR: proteína C reactiva; SCA: síndrome coronario agudo.

a Pacientes con anemia intrahospitalaria sin sangrado evidente.

b Pacientes sin anemia intrahospitalaria.

Los pacientes que tuvieron anemia nosocomial eran de mayor edad (67,6 frente a 60,3 años; p<0,001) y tenían más insuficiencia renal crónica (el 7,2 frente al 1,2%; p=0,04). Presentaron también valores más bajos de presión arterial sistólica al ingreso (136 frente a 147 mmHg; p=0,04) y mayor elevación de marcadores de necrosis miocárdica (troponina T, 4,3 frente a 2,4 μg/l; p=0,002). En el grupo 1 la proporción de infartos Killip III-IV fue más alta (el 21,8 frente al 3,6%; p<0,001) y la estancia en la unidad coronaria, más larga (3,2 frente a 2,1 días; p=0,02). Se realizó coronariografía al 80,9% de los SCA con elevación del segmento ST y al 82,5% de los SCA sin elevación del ST. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el número de arterias coronarias afectadas. Se realizó angioplastia al 71% de los pacientes que presentaron SCA con elevación del ST y el 50% de los pacientes con SCA sin elevación del ST. No hubo diferencias significativas entre los grupos en los tratamientos médicos administrados ni en el número de pacientes con vía central, vía arterial, balón de contrapulsación y ventilación mecánica. En la Tabla 2 se muestran los tratamientos y las técnicas realizadas, así como la evolución intrahospitalaria. No hubo diferencias en los días de ingreso hospitalario (7,8 días en grupo 1 y 7,2 en grupo 2; p=0,3).

Tabla 2. Procedimientos, tratamiento médico y evolución intrahospitalaria

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los datos expresan n (%).

a Pacientes con anemia intrahospitalaria sin sangrado evidente.

b Pacientes sin anemia intrahospitalaria.

El comportamiento de las cifras de Hb se muestra en la Tabla 3. La Hb media inicial de los varones era 15,0g/dl y la de las mujeres, 13,6g/dl. La Hb media inicial en el grupo 1 era 14,0 frente a 14,9 g/dl en el grupo 2 (p<0,001). La caída media de Hb durante el ingreso en el grupo 1 fue de 2,5 g/dl (18%) frente a 0,9 g/dl (6%) en el grupo 2 (p<0,001). Sólo 5 pacientes (9,1%) con anemia nosocomial presentaron valores de Hb mínima < 10 g/dl. No hubo diferencias entre grupos en el número de analíticas realizadas.

Tabla 3. Comportamiento de la hemoglobina y número de extracciones

Salvo otra indicación, los datos expresan media ± desviación estándar.

a Pacientes con anemia intrahospitalaria sin sangrado evidente.

b Pacientes sin anemia intrahospitalaria.

En el análisis univariable se observó que el 36,4% de los pacientes del grupo 1 tenían valores de PCR > 3,1 mg/dl, mientras que sólo el 10,2% del grupo 2 tenía esas cifras de PCR. En el análisis multivariable (Tabla 4) se observó asociación entre PCR > 3,1 mg/dl y la aparición de anemia durante la hospitalización (OR=5,9; IC95%, 2,59-13,41; p<0,001). El otro predictor de aparición de anemia que observamos es el valor de Hb al ingreso, aunque su asociación no resultó tan potente como la de la PCR (OR=0,58; IC95%, 0,43-0,77; p<0,001). Para las demás variables estudiadas, no observamos asociaciones significativas. El área bajo la curva ROC para el modelo desarrollado fue de 0,85 (IC95%, 0,79-0,92), con calibración aceptable (test de Hosmer-Lemeshow, p=0,343).

Tabla 4. Análisis multivariable de regresión logística. Asociación independiente de la proteína C reactiva con anemia. Primer modelo

IC95%: intervalo de confianza; OR: odds ratio; PCR: proteína C reactiva.

La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 13,6 [10,2-17,4] meses. Hubo un 5,8% de pérdidas de seguimiento. Las complicaciones en el seguimiento se detallan en la Tabla 5. Hubo 12 (21,8%) pacientes con complicaciones cardiovasculares en el grupo 1 y 10 (6,0%) pacientes en el grupo 2 (p=0,003). Respecto la mortalidad cardiovascular, hubo 7 (12,7%) muertes en el grupo 1 y 10 (3%) en el grupo 2 (p=0,01). En la Figura 1 se observan las curvas de supervivencia para la variable resultado combinada. En el análisis multivariable (Tabla 6), la anemia nosocomial se asociaba a la variable resultado combinada (HR=2,47; IC95%, 1,23-4,96; p=0,01). La otra variable asociada a peor pronóstico es la edad (HR=1,07; IC95%, 1,03-1,11; p<0,001).

Tabla 5. Eventos durante el seguimiento

FV: fibrilación ventricular; IC: insuficiencia cardiaca; SCA: síndrome coronario agudo.

a Pacientes con anemia intrahospitalaria sin sangrado evidente.

b Pacientes sin anemia intrahospitalaria.

Figura 1. Curva de supervivencia para la variable combinada de mortalidad total y complicaciones cardiovasculares.

Tabla 6. Análisis multivariable de regresión de Cox. Efecto ajustado de la anemia en la variable resultado combinada. Primer modelo

HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

Para valorar el posible impacto pronóstico de la caída de la Hb en más de 2g/dl durante el ingreso, independientemente de si dio lugar a anemia nosocomial o no, se realizó un análisis bivariable comparando los datos de los pacientes con descensos en la Hb > 2 g/dl con los que no. Las variables en las que hallamos diferencias entre grupos aparecen en la Tabla 7. En el análisis multivariable de supervivencia, una caída de Hb > 2 g/dl no se asoció a mayor riesgo de eventos.

Tabla 7. Datos de los pacientes con y sin reducción de la hemoglobina > 2 g/dl

FC: frecuencia cardiaca; FE: fracción de eyección; Hb: hemoglobina; PCR: proteína C reactiva; SCA: síndrome coronario agudo.

Los datos expresan n (%) o media±desviación estándar.

Nuestro estudio evidencia que la anemia nosocomial sin sangrado evidente en los pacientes con SCA es una complicación frecuente (25%) y un predictor de mortalidad y complicaciones cardiovasculares durante el primer año de seguimiento. En nuestra serie los pacientes del grupo 1 partían de valores de Hb inicial ligeramente más bajos que en el grupo 2, aunque en los dos grupos estos valores eran > 14 g/dl. En los pacientes con anemia nosocomial, el descenso de las cifras de Hb fue el triple que en los pacientes que no tuvieron anemia. En este estudio observamos que la anemia adquirida tiene relevancia pronóstica a pesar de que el grado de anemización objetivado fue leve, pues la media de Hb mínima detectada en el grupo de anemia nosocomial fue de 11,5g/dl, y sólo el 9,1% de los pacientes de este grupo mostraron valores de Hb < 10 g/dl. Esta variación en los valores de la Hb durante la hospitalización concuerda con las cifras publicadas en otros estudios7, 28.

Respecto al análisis multivariable adicional para analizar la caída relativa de la Hb en el pronóstico de los pacientes, obtuvimos que los descensos de la Hb en más de 2 g/dl durante el ingreso no suponen mayor tasa de complicaciones cardiovasculares y/o mortalidad cardiovascular durante el seguimiento. Así pues, consideramos que el punto de corte adecuado que serviría en general para discriminar a los pacientes con peor pronóstico sería Hb < 13 g/dl en varones y < 12 g/dl en mujeres.

Existen diferentes mecanismos por los que se produce la anemia en pacientes hospitalizados por un SCA. En nuestro estudio, al excluir a los pacientes que presentaban anemia en el momento del ingreso, eliminamos las causas de anemia crónica (insuficiencia renal crónica, pérdidas digestivas, enfermedades autoinmunitarias, trastornos hematopoyéticos carenciales, etc.), con lo que se seleccionó los casos de anemia debidos a causas aparecidas durante la hospitalización. La causa más evidente de anemia nosocomial es las complicaciones hemorrágicas, descritas como factores independientes de mal pronóstico en los pacientes con SCA29, 30. De nuestra serie, excluimos a los pacientes con complicaciones hemorrágicas para analizar las causas y consecuencias de la anemia nosocomial de causa desconocida (en nuestra muestra, el 90,2% del total de pacientes con anemia adquirida). Se ha descrito como posible causa de anemia nosocomial sin sangrado evidente las extracciones sanguíneas repetidas durante la hospitalización9, 10, 31. En nuestra serie no observamos diferencias en el número de extracciones sanguíneas entre ambos grupos, por lo que la anemización no se puede atribuir a un mayor número de extracciones realizadas durante el ingreso.

Al analizar diferentes variables como posibles predictores de anemia nosocomial sin sangrado evidente, se observó que los pacientes que sufrían anemia tenían valores de PCR al ingreso más elevados. Esto indica una asociación entre PCR elevada y aparición de anemia durante la hospitalización, pues se observó una mayor probabilidad de anemización en los pacientes con PCR > 3,1 mg/dl que en los de cifras de PCR más bajas. Un estado inflamatorio más marcado podría explicar la aparición de anemia nosocomial, pues en algunos pacientes con SCA supondría un aumento de citocinas circulantes que suprimirían la eritropoyesis bloqueando el hierro en los depósitos y disminuyendo su absorción intestinal32. Una hipótesis sería que en algunos pacientes una lesión miocárdica, y debido a cierta variabilidad individual, desencadenaría una cascada inflamatoria mayor y con peores consecuencias no sólo cardiacas y hemodinámicas, sino también en cuanto a absorción y utilización de nutrientes. Este hecho iniciaría el bloqueo de la eritropoyesis y el establecimiento de la anemia unos días después del daño miocárdico. La teoría de este estado inflamatorio más marcado se consolidaría con el hecho de que los infartos de los pacientes que se anemizaron fueron más extensos (mayores valores de troponina T), con mayor proporción de insuficiencia cardiaca y valores de fracción de eyección más bajos (Tabla 1). Se empieza a estudiar la presencia de un estado inflamatorio, su influencia en el metabolismo del hierro y el papel del déficit de hierro (absoluto o funcional) en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca33, 34, 35, 36. No hemos hallado referencias de este hecho en los pacientes con SCA. Consecuentemente, creemos que se necesitarían más estudios que profundizasen en el tipo de alteración del metabolismo del hierro en la fase aguda del SCA y su repercusión pronóstica. Asimismo, en una segunda fase, se debería valorar los posibles tratamientos de la anemia nosocomial no hemorrágica, por ejemplo, estudiando el efecto del tratamiento con suplementos de hierro, cuyo beneficio ya se ha demostrado en pacientes con insuficiencia cardiaca37.

En nuestro estudio, la Hb inicial presentó una asociación con la aparición de anemia nosocomial, aunque no de forma tan potente como la PCR. En la mayor parte de la literatura revisada que hace referencia al tema, los pacientes sin anemia al ingreso pero con los valores de Hb inicial en los percentiles más bajos son los que más probabilidades tienen de sufrir anemia. Como es lógico, en estos pacientes, variaciones menores en la Hb harían que entraran en el grupo de anemia nosocomial. Otras posibles causas de anemia descritas, como el sexo o la edad, en nuestro estudio no mostraron asociación significativa.

En nuestro trabajo, igual que en el estudio SIESTA38, 39, el valor de PCR no resultó ser un marcador independiente de morbimortalidad. En nuestra serie, un valor elevado de PCR se demostró como potente predictor de anemia nosocomial sin sangrado evidente.

A la vista de nuestros resultados, y teniendo en cuenta que los pequeños grados de anemización pueden pasar inadvertidos en la práctica clínica pero tienen gran importancia pronóstica, sería recomendable monitorizar las variaciones de la Hb. Con esta finalidad, consideramos que se ha de valorar la realización de protocolos clínicos donde se refleje el número de extracciones sanguíneas y el momento de su realización. En estos protocolos se debería incluir el valor de PCR como indicador del grado de inflamación del paciente. En los pacientes con PCR elevada, la monitorización de la Hb tendría aún mayor importancia si cabe. Por otro lado, serían necesarios otros estudios para determinar el tratamiento más adecuado de la anemia nosocomial.

En este estudio se realizó un análisis mixto de pacientes que sufrieron SCA con y sin elevación del segmento ST, enfermedades que no reciben exactamente iguales tratamiento y manejo. De todas formas, no hallamos diferencias significativas en la distribución del tipo de SCA entre los dos grupos ni diferencias en el pronóstico durante el seguimiento en función de si tenían o no elevación del ST. Al no analizar a los pacientes con anemia al ingreso para excluir las causas de anemia crónica, se pudo excluir también algún caso de anemia subaguda, pero nuestro interés específico era conocer las causas de anemización intrahospitalaria. Al excluir a los pacientes con complicaciones hemorrágicas, no pudimos analizar el impacto pronóstico de estas ni el de las transfusiones sanguíneas, aunque ya hay muchos estudios que muestran que empeoran aún más el pronóstico de los pacientes anémicos29, 30. Lamentablemente, no pudimos obtener información sobre el volumen exacto de sangre extraída por muestra, con lo que no podemos asegurar que la cantidad de sangre extraída fuera exactamente igual en los dos grupos. A pesar de ello, consideramos que el número de analíticas realizadas es, aunque indirecta, una buena manera de extrapolar la cantidad de sangre extraída. Otros factores que podrían intervenir en la aparición de anemia, como el estado de hidratación, el número de vías venosas y su localización, tampoco quedaron registrados en nuestro estudio.

Este estudio evidencia que la anemia nosocomial sin sangrado evidente en los pacientes con SCA es una complicación frecuente (25%) y un predictor de mortalidad y complicaciones cardiovasculares durante el primer año de seguimiento. Nuestros resultados muestran que este fenómeno se relaciona con un marcado estado inflamatorio, indicado por una PCR > 3,1 mg/dl, que predice el desarrollo de anemia durante la hospitalización. En nuestra serie, la anemia nosocomial no se ha relacionado con un exceso de extracciones sanguíneas durante el ingreso hospitalario.

Ninguno.

Recibido 30 Septiembre 2011

Aceptado 6 Marzo 2012

Autor para correspondencia: Servicio de Cardiología, Hospital del Mar, Pg. Marítim 25, 08003 Barcelona, España. 98605@imas.imim.es