INTRODUCCION

Aproximadamente, el 20-30% de los pacientes que son sometidos a una angiografía coronaria diagnóstica por presentar dolor torácico tienen arterias coronarias angiográficamente normales1. Estos pacientes, que representan un grupo heterogéneo, suelen agruparse bajo la denominación de síndrome X2. El síndrome X cardiovascular, nombre originalmente propuesto por Kemp en 19732, identifica a aquellos pacientes que presentan un dolor torácico característico, una prueba de esfuerzo positiva y arterias coronarias angiográficamente normales3,4. En ellos habitualmente se descarta la existencia de espasmo coronario, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión arterial y enfermedad cardíaca valvular3,4. En 1981 Opherk et al5 observaron que estos pacientes presentaban alteraciones metabólicas características de isquemia miocárdica y la reserva coronaria se encontraba reducida. Posteriormente, Cannon y Epstein6 sugirieron que la presencia de una vasodilatación prearteriolar anormal de la microcirculación coronaria podría explicar los hallazgos clínicos en estos pacientes; por ello introdujeron, por primera vez, el término «angina microvascular». El síndrome X es una afección relativamente común, con una alta prevalencia en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas7. Aunque, en general, los pacientes con síndrome X presentan un excelente pronóstico a largo plazo4,8-10, su calidad de vida se ve seriamente perjudicada por la frecuente recurrencia de episodios de dolor torácico11. Los mecanismos fisiopatológicos (tabla 1) propuestos para explicar este síndrome son múltiples y controvertidos, como evidencian los resultados de diversos estudios llevados a cabo durante los últimos 30 años. Aunque algunos investigadores niegan la existencia de isquemia miocárdica como mecanismo patogénico en el síndrome X, numerosas evidencias sugieren que ésta ejerce un papel importante en este síndrome, al menos en una determinada proporción de pacientes (tabla 2). Este artículo resume la evidencia existente en el momento actual sobre el papel de la isquemia miocárdica en la génesis del síndrome X.

ANGINA MICROVASCULAR E ISQUEMIA MIOCARDICA

Estudios con isótopos radiactivos y ecocardiográficos de la función ventricular

La presencia de disfunción ventricular transitoria ha sido empleada como un marcador de isquemia miocárdica en la enfermedad arterial coronaria. Una considerable proporción de pacientes con angina y arterias coronarias normales también presentan alteraciones en la función ventricular sistólica durante el ejercicio12-15. Cannon et al15 estudiaron la relación entre los cambios en la función ventricular y el segmento ST durante el ejercicio y encontraron que el 35% de los pacientes sin cambios electrocardiográficos inducidos con el ejercicio presentaban alteraciones de la motilidad regional (evaluada mediante ventriculografía con radionúclidos), mientras que el 53% de aquellos con cambios isquémicos del ST durante el esfuerzo presentaban un descenso de la fracción de eyección. Opherk et al8 observaron que sólo aquellos pacientes con síndrome X que presentaban BCRIHH en reposo o durante el ejercicio desarrollaban un deterioro de la fracción de eyección tras un período de seguimiento de 4 años. Kaski et al4,9 no detectaron un deterioro en la función ventricular en 97 de 99 pacientes con angina microvascular tras un período de seguimiento de 6,7 años.

Con respecto a los cambios agudos de la función ventricular durante el estrés, Nihoyannopoulos et al16, en un estudio llevado a cabo en 18 pacientes con síndrome X, no observaron anomalías en la motilidad regional evaluada mediante ecocardiografía de esfuerzo. En un estudio más reciente, tampoco hemos encontrado, en 33 pacientes con angina y arterias coronarias normales, alteraciones de la motilidad regional durante ecocardiografía con dobutamina, a pesar de la alta prevalencia de los defectos de perfusión hallados en sus escintigrafías17. Estos resultados sugieren que, posiblemente, la ecocardiografía de estrés con dobutamina presenta una baja sensibilidad para detectar la isquemia causada por disfunción microvascular.

Estudios de perfusión miocárdica con talio 201

Algunos estudios con radioisótopos han evidenciado la existencia de isquemia miocárdica en una alta proporción de pacientes con síndrome X18-20. Distintos grupos de investigadores han demostrado la existencia de defectos transitorios de la perfusión miocárdica durante la escintigrafía con talio 201 (201Tl), con anomalías en la captación y en el lavado del 201Tl durante el test. Incluso en casos con imágenes de perfusión aparentemente normales, se ha demostrado que la mayoría de los pacientes tenían una menor captación y lavado de 201Tl que los sujetos normales21. Los defectos de perfusión no ofrecen una evidencia directa de isquemia, y además, la interpretación de las imágenes SPECT puede resultar difícil por la aparición de problemas de atenuación mamaria en mujeres. Por otro lado, si se tiene en cuenta que el 201Tl es captado por el miocardio de manera similar al potasio, una captación anormal de 201Tl en la escintigrafía podría reflejar no sólo una hipoperfusión miocárdica, sino también una alteración en el transporte del isótopo radiactivo, secundaria a un funcionamiento anormal de la bomba de Na-K, en ausencia de isquemia miocárdica22-24. Fragasso et al23 demostraron que la mayoría de los pacientes con síndrome X presentan un patrón de redistribución reversa del 201Tl, es decir, un empeoramiento del patrón de perfusión observado en reposo con respecto al observado durante el ejercicio, lo cual sugiere la existencia de una perfusión miocárdica no homogénea en estos pacientes23,24. En un estudio importante, desde un punto de vista fisiopatológico, Zeiher et al25 demostraron que en pacientes sin lesiones coronarias significativas existe una asociación entre la presencia de disfunción endotelial en la microvasculatura coronaria y la detección de defectos de perfusión miocárdicos inducidos con el ejercicio (evaluada mediante 201Tl SPECT).

Evidencia metábólica de isquemia en el síndrome X

La demostración definitiva de isquemia miocárdica requiere la determinación de marcadores metabólicos, como el ATP intramiocárdico, la producción de lactato o la disminución del pH y/o de la saturación de oxígeno en el seno coronario. Sólo un reducido porcentaje de pacientes con síndrome X (10-40%)4,26-29 muestra una producción de lactato en el seno coronario o descenso en la saturación de oxígeno o del pH (20%)30. Los datos disponibles sugieren que la producción de lactato se encuentra más aumentada entre los pacientes con síndrome X que presentan mayor depresión del ST durante la estimulación eléctrica atrial29. Sin embargo, aunque la producción de lactato por el miocardio ha demostrado ser un marcador altamente específico de isquemia miocárdica, su sensibilidad es muy baja. Esto puede ser debido, por una parte, a que la producción de lactato termina tan pronto como la alteración isquémica es interrumpida, retornando los valores séricos de lactato rápidamente a la situación basal y, por otra, a que la existencia de múltiples pequeños focos de isquemia miocárdica, secundarios a una disfunción microvascular parcelar, pueden causar una muy limitada producción de lactato31,32.

Para obviar estas limitaciones y permitir la identificación del origen isquémico del dolor en pacientes con angina microvascular, en los que la isquemia se origina en pequeños focos miocárdicos, se han propuesto nuevos marcadores metabólicos de isquemia miocárdica con más alta sensibilidad. Entre ellos se encuentran los lípidos hidroperoxidados (ROOH) y los dienes conjugados (CD). Estas moléculas intervienen en la cascada de la perioxidación de los lípidos, liberándose en gran cantidad y de forma sostenida por el tejido reperfundido tras la isquemia33. Buffon et al33 demostraron, en pacientes con síndrome X sometidos a estimulación eléctrica atrial, una liberación sostenida de productos de peroxidación lipídica detectable en el seno coronario, en grado similar a la obtenida tras una angioplastia realizada en pacientes con enfermedad coronaria. Este hallazgo apoya la teoría de la existencia de un sustrato isquémico en la angina microvascular. Es posible que estas moléculas sean mejores marcadores clínicos de isquemia miocárdica que el lactato, debido a que son liberados en mayor magnitud, más precozmente y su concentración se mantiene elevada de manera más sostenida, lo que facilita su determinación en sangre.

En otro estudio reciente y de gran importancia, Buchthal et al34 utilizaron como marcador metabólico para la identificación de isquemia miocárdica la relación entre el creatinfosfato y el ATP miocárdico, evaluado mediante resonancia magnética con P-31 (RM-P31 espectroscopia), en 35 mujeres hospitalizadas por presentar dolor torácico y arterias coronarias angiográficamente normales durante un test de ejercicio (handgrip test). Estos autores observaron que el 20% de las pacientes con síndrome X presentaban una reducción en el valor de dicho cociente durante el ejercicio, lo que sugería la presencia de isquemia miocárdica. Como explicación del reducido porcentaje de pacientes en los que la isquemia fue objetivable, propusieron que la intensidad del ejercicio desarrollado fue insuficiente en muchos casos, para inducir una respuesta isquémica, o bien que la isquemia estuvo limitada al subendocardio o fue sólo parcelar, con lo cual su detección resultaría difícil. En cualquier caso, la proporción de pacientes con isquemia en este estudio concuerda con la obtenida previamente por otros investigadores.

Angina microvascular y disfunción endotelial

La demostración de una reducción de la reserva coronaria, observada en una alta proporción de pacientes con síndrome X, apoya la hipótesis de que la isquemia miocárdica ejerce un papel importante en la patogenia de este síndrome4-6,13,14,35-37. Con el uso de la TEP para la valoración de la perfusión miocárdica en pacientes con síndrome X, Meeder et al38 demostraron que en estos pacientes existía un flujo heterogéneo posiblemente asociado a un incremento del tono prearteriolar de los vasos coronarios, con una liberación compensatoria de adenosina y una distribución heterogénea de la perfusión miocárdica. Galassi et al39 midieron el flujo miocárdico usando TEP, antes y después de la administración de dipiridamol en pacientes con síndrome X, en individuos sanos y en pacientes con enfermedad coronaria. En los pacientes con síndrome X el flujo miocárdico era anormalmente heterogéneo, tanto en situación basal como tras la administración de dipiridamol, lo que sugería la presencia de alteraciones dinámicas de los pequeños vasos coronarios. El hecho de que estas alteraciones se distribuyan de manera parcelar en el miocardio las hace difíciles de detectar cuando se utilizan técnicas convencionales para evaluar la perfusión, la función o el metabolismo miocárdico, y puede explicar por qué la evidencia de isquemia miocárdica sólo se objetiva en un pequeño número de pacientes con síndrome X.

La disfunción endotelial de la microcirculación coronaria ha sido propuesta como uno de los posibles mecanismos implicados en la reducción de la reserva coronaria en el síndrome X. La respuesta fisiológica del árbol coronario a la administración de la acetilcolina (Ach) intracoronaria, cuando el endotelio está intacto, es la vasodilatación arterial mediada por óxido nítrico. Así pues, la detección de una vasoconstricción arterial con la administración de Ach es indicativa de disfunción endotelial40,41. Egashira et al42 demostraron que la vasodilatación dependiente del endotelio se encontraba deteriorada en pacientes con angina microvascular. Este grupo encontró que los pacientes con síndrome X y sin factores de riesgo cardiovascular presentaban un menor incremento del flujo sanguíneo coronario en respuesta a la administración de Ach intracoronaria, comparado con los sujetos normales, lo que sugiere una anormal vasodilatación dependiente del endotelio, mientras que la respuesta a la administración de nitratos no se encontraba afectada. En un estudio del mismo grupo se observó que la administración de L-arginina (precursor de la síntesis de óxido nítrico) mejoraba la vasodilatación dependiente del endotelio de la microcirculación coronaria en respuesta a la administración de Ach en pacientes con síndrome X. Esto indica que la disfunción endotelial de la microcirculación coronaria en estos pacientes puede estar relacionada con una reducción en la síntesis de óxido nítrico43.

Algunos estudios posteriores llevados a cabo en pacientes con espasmo microvascular demostraron que la administración de Ach intracoronaria provoca un aumento de la producción de lactato asociado a la aparición de dolor torácico y cambios isquémicos del segmento ST44. En pacientes con síndrome X, Zeiher et al25 y Hasdai et al45 observaron una relación estrecha entre la disfunción endotelial de la microcirculación coronaria y la presencia de defectos de perfusión miocárdica en el mismo territorio.

Cox et al46 estudiaron la relación entre la disfunción endotelial y la presencia de ateromas «subangiográficos» en pacientes con síndrome X que presentaban angina inestable. En el 80% de estos pacientes se observó una enfermedad subangiográfica significativa (grosor intimal > 0,3 mm), evaluada mediante IVUS. Se constató también que existía una relación entre la extensión de la enfermedad subangiográfica, los valores de colesterol sérico y la historia de hipertensión.

El papel de las endotelinas en la disfunción endotelial

El endotelio vascular produce una gran cantidad de sustancias vasoactivas que desempeñan un papel clave en la regulación del tono vascular y, consecuentemente, del flujo sanguíneo arterial47. El tono vascular normal depende de una respuesta balanceada entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras. Entre las sustancias vasoconstrictoras derivadas del endotelio se incluyen los prostanoides (p. ej., tromboxano A2 y prostaglandina H2), los componentes del sistema renina-angiotensina y las endotelinas. Las endotelinas son una familia de péptidos con potentes propiedades vasoconstrictoras que actúan sobre las células musculares lisas de la pared arterial. Debido a su papel en la regulación del tono vasomotor, se ha propuesto que podrían ser responsables, en parte, de las alteraciones del flujo coronario objetivadas en pacientes con síndrome X. En un estudio de Kaski et al48 en 40 pacientes con angina y arterias coronarias angiográficamente normales se encontró que la concentración media en sangre de endotelina-1 (ET-1) era más elevada en los pacientes con síndrome X que en los controles, y además estos pacientes presentaban más precozmente cambios en el segmento ST durante la prueba de esfuerzo. En un estudio posterior, que incluía un mayor número de pacientes con síndrome X, se objetivó que aquellos con antecedentes de infarto de miocardio o BCRIHH eran los que presentaban los más altos valores de ET-149 (fig. 1). Estos hallazgos podrían explicar la observación de Opherk et al8, quienes demostraron que la presencia de BCRIHH ide ntifica a un subgrupo de pacientes con síndrome X, que tienen un riesgo aumentado de presentar un deterioro de la función ventricular sistólica durante el seguimiento. En función de estas observaciones, es posible postular un modelo fisiopatológico en el cual los altos valores de ET-1 en los pacientes con síndrome X pueden contribuir a la génesis de isquemia miocárdica microvascular, la cual, en casos graves, puede llevar a la disfunción ventricular progresiva y causar anomalías en la conducción del estímulo eléctrico.

Fig. 1. Análisis de los valores plasmáticos de ET-1 (media ± DE) en diferentes subgrupos con síndrome X. Los valores de ET-1 son significativamente más elevados en los pacientes con síndrome X que en los controles, siendo esta diferencia más pronunciada en aquellos con bloqueo de rama izquierda (BCRIHH) o infarto (IAM) previo, con arterias coronarias normales.

Estudios posteriores llevados a cabo por Cox et al50 en 19 mujeres con síndrome X demostraron que aquellas que presentaban altos valores de ET-1 tenían un menor descenso de las resistencias vasculares coronarias durante la estimulación eléctrica atrial, lo que apoya la hipótesis de que la actividad de la endotelina está asociada con una disminución del flujo coronario en pacientes con síndrome X. De acuerdo con esta hipótesis, Desideri et al51 demostraron que aunque los pacientes con síndrome X no presentaban una activación endotelial en situación basal, en ellos se producía una liberación exagerada de endotelina por el endotelio ante situaciones de estrés, como una sobrecarga de glucosa, lo cual indicaba una susceptibilidad aumentada del endotelio para ser activado en este grupo de pacientes. Tousoulis et al52 estudiaron otros marcadores de activación endotelial (ICAM-1, VCAM-1) en pacientes con angina y arterias coronarias normales. Los resultados de su estudio indi can que los valores de ICAM-1 y VCAM-1 se encuentran incrementados, tanto en pacientes con síndrome X como en aquellos con enfermedad arterial coronaria (EAC) conocida, comparados con individuos control. Estos hallazgos sugieren que la activación del endotelio puede estar implicada en la patogenia del síndrome X.

Alteraciones ultraestructurales de la microvasculatura en el síndrome X

Antonios et al53 investigaron la presencia de alteraciones estructurales en la microcirculación de pacientes con síndrome X, en la piel del dedo medio de la mano no dominante en 49 pacientes con angina microvascular (22 hipertensos y 27 normotensos). Estos autores encontraron que la densidad capilar en dichos pacientes, independientemente de sus cifras de presión arterial, se encontraba disminuida con respecto a los controles sanos normotensos. La reducida densidad capilar en la piel de los pacientes con síndrome X puede ser la expresión de similares alteraciones en la microcirculación coronaria, como ha sido demostrado en pacientes hipertensos. La importancia fisiopatológica de esta rarefacción capilar en el síndrome X todavía precisa una mayor investigación, ya que parece poco probable que ésta pueda explicar, por sí sola, el dolor torácico en pacientes hipertensos con síndrome X. Similar grado de reducción de la densidad capilar fue observado en la piel de sujetos hipertensos asintomáticos53. Una posible explicación puede partir del hecho de que los sujetos con síndrome X tienen un umbral más bajo para la percepción del dolor4. Otra posible explicación es que los sujetos con síndrome X e hipertensión presenten un mayor grado de rarefacción capilar miocárdico que el observado en la piel. Existe un limitado número de estudios que han puesto de manifiesto la existencia de alteraciones ultraestructurales en los pequeños vasos en los pacientes con angina microvascular. Suzuki et al54 realizaron el estudio histopatológico de las biopsias endomiocárdicas de 10 pacientes con angina microvascular usando microscopia electrónica, el cual reveló que el 95% de los pacientes con síndrome X presentaban fibrosis perivascular en las pequeñas arterias y las arteriolas intramiocárdicas, lo que podía explicar las anormalidades de la microcirculación coronaria, así como la clínica y los cambios electrocardiográficos de estos pacientes. Mosseri et al55 demostraron mediante biopsia endomiocárdica de ventrículo derecho de pacientes con síndrome X la presencia de hiperplasia fibromuscular, hipertrofia de la media, proliferación miointimal y degeneración endotelial de capilares y pequeñas arterias coronarias.

CONCLUSIONES

El síndrome X define a un grupo de pacientes con angina de pecho, test de esfuerzo positivo y coronarias angiográficamente normales. Se trata de una entidad heterogénea; múltiples mecanismos fisiopatológicos han sido propuestos para explicar la naturaleza de esta entidad.

La isquemia miocárdica, asociada a alteraciones de la microcirculación coronaria, desempeña un papel importante en la patogenia de este síndrome, al menos en un 25% de los pacientes.

Correspondencia: Prof. J.C. Kaski.
Director Coronary Artery Disease Research Unit.
Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School.
Cranmer Terrace. London SW17 0RE. Reino Unido.
Correo electrónico: jkaski@sghms.ac.uk