La fibrilación auricular (FA), la arritmia más frecuente en la práctica clínica1, se relaciona con un riesgo de ictus notablemente alto. El ictus en relación con FA conlleva un alto riesgo de mortalidad, discapacidad y recurrencia2. La anticoagulación es una pieza fundamental en la prevención de las complicaciones tromboembólicas en pacientes con FA3. Aunque los antagonistas de la vitamina K (AVK) se relacionan con una reducción del 60% del riesgo de ictus en pacientes con FA4, tienen muchos inconvenientes que han limitado su uso en la práctica clínica, tales como el estrecho margen terapéutico, las múltiples interacciones con otros fármacos y con alimentos y la necesidad de monitorizar con frecuencia la actividad anticoagulante y ajustar la dosis5.

Los anticoagulantes orales directos (ACOD) solventan la mayor parte de estas limitaciones. Además, numerosos ensayos clínicos en fase III han mostrado que los ACOD son por lo menos tan efectivos como los AVK en la prevención del ictus o la embolia sistémica, pero se toleran mejor, en particular en lo que respecta al riesgo de hemorragia intracraneal6–8.

La introducción de los ACOD en la práctica clínica sistemática se ha relacionado con una mejora en el uso de la anticoagulación oral en general en los pacientes con FA9. Dado el rigor de los criterios de inclusión y exclusión en un ensayo clínico y el estrecho seguimiento de los pacientes, los pacientes con FA que participan en ensayos clínicos con frecuencia difieren de los de la práctica clínica. En consecuencia, la información procedente de ensayos clínicos aleatorizados no siempre es válida para los pacientes de la práctica clínica10,11. En los últimos años, muchos estudios de bases de datos de reclamaciones han analizado el uso de ACOD para la FA en la práctica clínica. No obstante, las discrepancias entre las fuentes de datos, el enfoque de los análisis estadísticos y las características de los pacientes pueden llevar a resultados contradictorios. En este contexto, tiene gran interés el análisis exhaustivo de toda la información publicada sobre el uso de ACOD comparados con AVK en pacientes con FA. El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis es evaluar la eficacia y la inocuidad de los ACOD (apixabán, dabigatrán y rivaroxabán) comparados con los AVK en pacientes de la práctica clínica con FA no valvular.

Se realizó una revisión sistemática según los estándares metodológicos de las revisiones Cochrane12. Los resultados se publicaron siguiendo la declaración PRISMA13. El protocolo de revisión se detalla en el apartado de Métodos del material suplementario. C. Escobar y J. Martí-Almor seleccionaron los artículos que había que incluir. En caso de desacuerdo se consultó a un tercer investigador, A. Pérez Cabeza. Todos los autores se responsabilizaron de la extracción de datos. M. J. Martínez-Zapata se encargó de los análisis de datos. Todos los autores participaron en la redacción del manuscrito.

El diagrama de flujo de PRISMA se muestra en la figura 1. De las búsquedas en MEDLINE y EMBASE se obtuvo un total de 4.244 referencias. Tras la eliminación de duplicados, se analizaron 3.391 referencias únicas. De estas 3.391 referencias, se excluyeron 3.312 porque su título o resumen no tenía ninguna relación con los resultados de esta revisión sistemática. De estas, se obtuvieron los textos completos de 79 estudios. Tras una evaluación detallada de dichos textos, se excluyeron otros 49 estudios. Por último, se incluyeron 27 estudios distintos con datos publicados en 30 publicaciones (3 estudios publicaban datos relevantes en 2 artículos distintos)15–45. Las características de los estudios incluidos se resumen en la tabla 3 del material suplementario.

Figura 1.

Diagrama de flujo de elegibilidad de PRISMA.

(0,32MB).

Los datos de los pacientes con FA tratados con ACOD frente a AVK durante aproximadamente 1 año se muestran en la figura 2.

Figura 2.

HR con IC95% para el ictus isquémico (A), ictus isquémico más embolia sistémica (B), hemorragia mayor (C) y hemorragia intracraneal (D) en pacientes con FA tratados con ACOD frente a AVK con un seguimiento de hasta aproximadamente 1 año. ACOD, anticoagulantes orales directos; ES, embolia sistémica; FA, fibrilación auricular; HR, hazard ratio; IC95%, intervalo de confianza del 95%; IV, intervalo variable.

Hemorragia intracraneal

El apixabán (HR = 0,56; IC95%, 0,42-0,73), el dabigatrán (HR = 0,45; IC95%, 0,39-0,51) y el rivaroxabán (HR = 0,66; IC95%, 0,49-0,88) redujeron considerablemente el riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina (Figura 2D).

Solo 4 estudios publicaban resultados de más de 1 año de seguimiento (Larsen et al.36, Nielsen et al.39, Li et al.37 y Avgil-Tsadok et al.16). Larsen et al.36 y Nielsen et al.39 publicaban datos sobre todos los resultados anteriores pero Li et al.37 y Avgil-Tsadok et al.16 solo tenían en cuenta algunos de ellos. Comparado con los estudios de hasta aproximadamente 1 año de seguimiento, los resultados no presentaron cambios excepto por el apixabán en el desenlace clínico de «hemorragia intracraneal» y el dabigatrán en el de «hemorragia mayor» en estos casos, había desaparecido la reducción considerable del riesgo observada en un inicio (figura del material suplementario).

Los datos sobre ictus isquémico, hemorragia mayor y hemorragia intracraneal en pacientes con FA y tratados con ACOD frente a AVK se muestran en la figura 3 según la dosis de ACOD (estándar y reducida).

Figura 3.

HR con intervalos de confianza del 95% para el ictus isquémico, la hemorragia mayor y la hemorragia intracraneal en pacientes con FA tratados con ACOD frente a AVK según la dosis de ACOD (estándar/reducida) utilizada en el estudio. A: ictus isquémico (Aa: dosis estándar; Ab: dosis reducida); B: hemorragia mayor (Ba: dosis estándar; Bb: dosis reducida) y C: hemorragia intracraneal (Ca: dosis estándar; Cb: dosis reducida). ACOD, anticoagulantes orales directos; ES, embolia sistémica; FA, fibrilación auricular; HR, hazard ratio; IC95%, intervalo de confianza del 95%; IV, intervalo variable.

Los resultados de este metanálisis ayudaron a entender la eficacia y la inocuidad de los ACOD en pacientes de la práctica clínica. A diferencia de los estudios no comparativos, que solo incluyen índices absolutos46, este estudio permite determinar la eficacia y la inocuidad relativas de los ACOD frente a los AVK.

El estudio RE-LY6 mostró que, tras un seguimiento medio de 2,0 años, la dosis de 150mg de dabigatrán se relacionaba con un menor riesgo de ictus o embolia sistémica frente a warfarina, con un riesgo parecido de hemorragia mayor, mientras que la dosis de 110mg de dabigatrán se relacionaba con un riesgo parecido de ictus o embolia sistémica, pero un riesgo menor de hemorragia mayor. En el ensayo ROCKET-AF7, tras un seguimiento medio de 707 días, la eficacia del rivaroxabán no fue inferior a la de la warfarina en la prevención del ictus o la embolia sistémica, con un riesgo parecido de hemorragia mayor y un menor riesgo de hemorragia intracraneal y mortal. En el ensayo ARISTOTLE, tras un seguimiento medio de 1,8 años, el apixabán fue superior a la warfarina en la prevención del ictus o la embolia sistémica, con menos hemorragia8. Aunque estos 3 estudios eran comparativos con respecto a warfarina, las poblaciones de pacientes incluidas eran distintas; así pues, no pueden hacerse comparaciones directas. Las características de los estudios incluidos se resumen en la tabla 3 del material suplementario. Tal como se muestra en la tabla 3 del material suplementario, se constataron algunas diferencias relevantes en las características clínicas de los pacientes incluidos en estos estudios, no solo entre ellos, sino también entre los ensayos clínicos fundamentales. Como resultado, la información proporcionada por este metanálisis es relevante porque permite determinar la eficacia y la inocuidad relativas de los ACOD frente a los AVK en todo el espectro de los pacientes de la práctica clínica.

Este metanálisis mostró que el apixabán y el dabigatrán no redujeron el riesgo de ictus isquémico en comparación con la warfarina en los estudios retrospectivos de bases de datos de reclamaciones con un seguimiento de hasta 1 año o con datos a más largo plazo. No obstante, el rivaroxabán sí redujo considerablemente este riesgo comparado con la warfarina. Esta reducción considerable también tuvo lugar con la variable combinada de ictus isquémico y embolia sistémica. El apixabán y el dabigatrán redujeron considerablemente el riesgo de hemorragia mayor frente a warfarina, pero no frente a rivaroxabán. En particular, la heterogeneidad estadística entre los distintos estudios fue elevada. No obstante, el apixabán, el dabigatrán y el rivaroxabán sí redujeron considerablemente el riesgo de hemorragia intracraneal comparado con la warfarina. El principal objetivo de la anticoagulación en pacientes con FA es evitar el ictus con un riesgo de hemorragia aceptable3. Nuestros datos pusieron de relieve que, en comparación con la warfarina, el fármaco más eficaz para reducir el riesgo de ictus en la práctica clínica era el rivaroxabán, con un riesgo parecido de hemorragia mayor.

Una de las principales ventajas de los ACOD frente a la warfarina es que los primeros no requieren ajustes continuos de la dosis. Las dosis de los ACOD se ajustan en función de condiciones clínicas específicas que difieren notablemente entre los distintos fármacos6–8. En nuestro metanálisis, se investigó de forma específica la eficacia y la inocuidad de los ACOD según la dosis. Con las dosis estándar de dabigatrán y en particular de rivaroxabán, pero no de apixabán, la tendencia era que se redujera el riesgo de ictus isquémico, mientras que con las dosis reducidas de todos los ACOD el riesgo de ictus no se redujo. La tendencia era que las dosis reducidas de los ACOD fueran más inocuas que las dosis estándar en lo que a riesgo de hemorragia se refiere. La principal limitación de los estudios observacionales en los que se publicaban las dosis de ACOD es que no proporcionaban información con respecto a la idoneidad de la dosis en función de las características clínicas del paciente. Nuestro metanálisis mostró que, en general, las dosis reducidas de ACOD se relacionaban con una tolerabilidad ligeramente superior, pero con una disminución notable de la eficacia en la prevención del ictus. De hecho, la prescripción de dosis no adecuadas de ACOD se relaciona con peor inocuidad y con ausencia de efectos favorables en la eficacia39,47. Esto sugiere que solo deberían administrarse dosis reducidas de ACOD cuando lo indique el etiquetado del fármaco y no cuando los médicos perciban un mayor riesgo de hemorragia. Lamentablemente, la administración inadecuada de fármacos es algo habitual48–50.

Recientemente se ha publicado un metanálisis sobre la eficacia y la inocuidad de los ACOD comparados con los AVK en la prevención del ictus en la FA51. Sin embargo, hay diferencias importantes entre nuestra revisión sistemática y la publicada por Ntaios et al.51. Nuestro trabajo incluyó más estudios y más pacientes. Además, los criterios de inclusión/exclusión de nuestra revisión sistemática fueron más rigurosos; se excluyeron los estudios en los que se constató que la superposición era considerable. Además, en caso de datos duplicados, se seleccionaron los estudios más recientes o los que tenían mayor número de pacientes. Por otra parte, nuestra búsqueda fue más actualizada e incluyó 11 estudios más que Ntaios et al.51. Mayormente, se realizaron análisis específicos en función del tiempo de seguimiento y la dosis de ACOD, lo que aumentó la validez y la generalización de nuestros resultados. Por consiguiente, nuestra revisión sistemática es más completa y exhaustiva y tiene mayor potencia estadística. Por ejemplo, dada su elevada potencia estadística y en contraste con el de Ntaios et al.51, nuestro estudio puso de relieve que el dabigatrán reducía considerablemente el riesgo de hemorragia mayor comparado con la warfarina y que el rivaroxabán disminuía el riesgo de ictus isquémico y embolia sistémica.

En conclusión, en los estudios con un seguimiento de hasta 1 año o con datos a más largo plazo, el rivaroxabán redujo considerablemente el riesgo de ictus isquémico en comparación con la warfarina, a diferencia del apixabán y el dabigatrán. El apixabán y el dabigatrán redujeron considerablemente el riesgo de hemorragia mayor, mientras que el rivaroxabán puso de relieve un riesgo parecido para la warfarina. Comparado con la warfarina, los ACOD redujeron considerablemente el riesgo de hemorragia intracraneal. Las dosis reducidas de ACOD se relacionaban con una notable reducción de la eficacia en la prevención del ictus y con una tolerabilidad ligeramente superior. Los datos procedentes de este metanálisis indican que, frente a warfarina, la eficacia y la inocuidad de algunos ACOD puede diferir en los pacientes con FA de la práctica clínica.

Bayer Hispania S.L.

C. Escobar comunica retribuciones personales de Bayer, Boehringer, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo y Pfizer ajenas al trabajo presentado. J. Martí-Almor comunica retribuciones personales de Bayer, Daiichi-Sankyo, Pfizer y Boehringer ajenas al trabajo presentado. A. Pérez Cabeza comunica retribuciones personales de Bayer y Daiichi-Sankyo ajenas al trabajo presentado. M. J. Martínez-Zapata no tiene nada que revelar.