INTRODUCCIÓN

La restauración del flujo coronario, tras un período de isquemia miocárdica, es un requisito necesario para la recuperación funcional del miocardio; sin embargo, la reperfusión puede producir efectos adversos sobre la célula cardíaca 1-3 y causar problemas como las arritmias de reperfusión, disfunción mecánica casi siempre transitoria («miocardio aturdido») y lesión celular 4 de grado variable, que puede ser evidenciado por microscopia electrónica 5,6 . Estos efectos pueden ser observados después de la cirugía cardíaca con cardioplejía hipotérmica, donde se produce una isquemia transitoria seguida de reperfusión y recalentamiento miocárdico; también son posibles en otros modelos de isquemia-reperfusión como tras la trombólisis del infarto agudo de miocardio y después de la angioplastia coronaria 5-8 .

Así, la aparición de arritmias ventriculares durante los primeros momentos de la reperfusión es frecuente y se ve influida por una variada serie de mecanismos, entre los que podemos incluir la duración del período de isquemia 3,9,10 , la severidad de los cambios metabólicos producidos por la isquemia 3,11 , las oscilaciones en las concentraciones de calcio citosólico 2 , el flujo de catecolaminas producidas durante la isquemia 12 , e incluso la velocidad de la propia reperfusión podría favorecer el desarrollo de esas arritmias 2 y, quizás, uno de los más aludidos es la liberación de radicales libres (RL) de oxígeno (superóxido O 2 , peróxido de hidrógeno H 2 O 2 e hidroxilo OH) en los primeros momentos de la reperfusión 5,9 . Este último fenómeno debería ser controlado por el sistema enzimático fisiológico antioxidante (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) que sufre un descenso de actividad tras la isquemia y la cardioplejía de la cirugía cardíaca 1,4,5,7,9 . Por esta razón, se ha propuesto que la administración de agentes antioxidantes, antes de la reperfusión, podría ser beneficiosa, habiéndose estudiado con tal fin y con variada eficacia, sustancias como la taurina, catalasa, superóxido dismutasa, adenosina, vitaminas A y E, desferroxamina,

alopurinol 6,10,13-16 y también el captopril, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), ampliamente usado con varias indicaciones en cardiópatas, que tiene un grupo sulfhidrilo (SH) en su molécula; dicho fármaco ha sido estudiado tanto in vitro 17-19 como en animales in vivo 20-22 y se ha detectado que tiene un útil efecto como agente oxidante anti-RL.

El objetivo de este trabajo es valorar si el pretratamiento con captopril, en pacientes con patología valvular operados mediante cirugía extracorpórea con pinzamiento aórtico e isquemia miocárdica global, es beneficioso en la prevención de las arritmias ventriculares que aparecen durante la primera hora de la reperfusión, como ha sido comprobado en estudios con animales 20,21 o, si por el contrario, el captopril puede tener efecto negativo en la aparición de esas arritmias, de forma que pudiera ser desaconsejable su mantenimiento en las horas previas a la cirugía.

MÉTODOS

Pacientes

Se incluyeron, de forma aleatorizada, 30 pacientes operados con cirugía extracorpórea para sustitución valvular, sin enfermedad coronaria concomitante. Se establecieron los siguientes criterios de exclusión: fracción de eyección ventricular izquierda menor del 40%, evidencia angiográfica de patología coronaria o antecedente de infarto de miocardio y existencia de infarto de miocardio peroperatorio (sospechado por cambios típicos en el electrocardiograma postoperatorio y elevación anormal de la creatinfosfocinasa [CPK]).

Protocolo del estudio

De forma aleatorizada, los pacientes fueron divididos en dos grupos, uno con pacientes a los que se les trató preoperatoriamente con captopril (grupo CTP,

n = 15) y otro, con pacientes que no lo recibieron, que sirvió de control (grupo CON, n = 15). A todos, se les había administrado 48 h antes una dosis aislada de 12,5 mg de captopril oral, para valorar la tolerancia, y estaba prevista su exclusión en caso de tener presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg. Tres días antes de la operación, se les realizó una ventriculografia isotópica con hematíes marcados in vivo con pirofosfato y 99m Tc, para calcular la fracción de eyección ventricular izquierda. La dosis de captopril administrada fue de 12,5 mg cada 8 h por vía oral desde 24 h antes de la operación, administrando también 12,5 mg la misma mañana de la cirugía. El tratamiento concomitante fue similar en todos los casos (digoxina, diuréticos y, en algunos pacientes, anticoagulación oral).

Los agentes anestésicos y la cardioplejía se administraron de forma similar a todos los pacientes, efectuándose el bypass cardiopulmonar según la técnica habitual con hipotermia moderada a 28 °C administrando, después de clampar la aorta, 500 ml de solución cardiopléjica a 4 °C (suero fisiológico 500 ml, procaína 0,5 g, ClK 20 mEq y bicarbonato sódico

1 molar 6 ml) por la raíz aórtica, seguida después, a los 20 min de la parada a 4 °C, de cardioplejía sanguínea fría oxigenada por la misma raíz aórtica, manteniendo hemodilución al 30%, con control de temperatura por una sonda colocada en el esófago.

Antes del clampaje aórtico, se extrajeron muestras sanguíneas del seno coronario, para determinar la actividad de la CPK por método enzimático, actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por el método de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) 23 , y adenosín monofosfato cíclico (AMPc), por radioinmunoanálisis (Immunotech SA, Marsella, Francia). Tras finalizar la cirugía valvular, la aorta fue desclampada, cuando la temperatura esofágica alcanzó los 34 °C, y el corazón fue desfibrilado (con choques de 40-60 J).

Se valoró la necesidad o no de choques eléctricos y, en su caso, el número necesario para la recuperación del ritmo basal. Posteriormente, tras el recalentamiento del corazón y cuando la temperatura corporal era de 36 °C, se volvieron a extraer muestras sanguíneas

de seno coronario, para CPK, ECA y AMPc, tomándose ese período como «tiempo de reperfusión» (en ningún caso inferior a 15 min). Simultáneamente a las extrac-ciones de sangre del seno coronario, se tomaron también muestras de sangre arterial periférica para determinar AMPc, con objeto de valorar la diferencia arteria-seno coronario que pudiera indicar, pese a ser el AMPc un elemento intracelular, una producción en

el corazón y eliminación a seno coronario por posible rotura de la membrana celular.

Análisis de arritmias

Antes de iniciar la operación, cada paciente fue monitorizado con ECG tipo Holter (Hewlett-Packard Holter Record Monitoring System con análisis en computadora Hewlett-Packard Vectra). Las arritmias ventriculares registradas durante la primera hora desde la desfibrilación fueron analizadas según los criterios de la Convención de Lambeth 24 (extrasístole ventricular: complejo prematuro ventricular; salva: racha de

2 o 3 extrasístoles ventriculares; taquicardia ventricular: racha de 4 o más extrasístoles, y fibrilación ventricular: señales sin complejos posibles de identificar).

Análisis estadístico

Los datos son expresados como media + DE. Se aplicó la prueba de la t de Student de datos apareados para comparar las variaciones de un mismo grupo y la de datos no apareados para la comparación entre ambos grupos. Tras verificarlos con la prueba de Kolmogorov-Smirnov, la comparación de los datos de arritmias se hizo con la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. En la comparación de datos cualitativos se usó el método de la * 2 , mientras que la correlación no paramétrica de Spearman se aplicó para la correlación de las arritmias con los datos generales y analíticos. Se consideró significativa una p < 0,05.

RESULTADOS

Características basales

La edad, sexo, fracción de eyección preoperatoria y los tiempos empleados, de clampaje aórtico y de reperfusión, fueron similares en ambos grupos (tabla 1); todos los pacientes estaban en ritmo sinusal.

Datos analíticos

En ambos grupos se produjo una elevación significativa (p < 0,001) de CPK (grupo CTP: 60,5± 27,6 frente a 159,3 ± 58,4 U/l; grupo CON: 79,2 ± 37 frente a 146,2 ± 73,1 U/l) (fig. 1), sin diferencias significativas entre ambos grupos. No vimos diferencias significativas en los incrementos de CPK experimentados por ambos grupos en todo el proceso (CTP: 98,8 ± 63,8; CON: 67 ± 57,5 U/l).

Fig. 1. Variaciones, preclampaje aórtico y posreperfusión, de los valores de creatinfosfocinasa (CPK) en ambos grupos (captopril en la línea continua; control en la línea discontinua); NS: no significativo.	Fig. 2. Valores, preclampaje y posreperfusión, de actividad de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) en ambos grupos (captopril en la línea continua; control en la línea discontinua).

La actividad ECA preclampaje fue menor en los pacientes del grupo CTP (48,1 ± 14,6 frente a 64,9 ± 19,9 U/l; p < 0,01) descendiendo significativamente

(p < 0,01) en ambos grupos tras la reperfusión (CTP: 39,1 ±14,7 frente a CON: 49,4 ± 15,5 U/l; p < 0,05) (fig. 2). No se observaron diferencias significativas en los descensos de la ECA obtenidos en ambos grupos (CTP: 8,9 ± 11,3; CON: 15,5 ± 20,5 U/l).

No hubo diferencias significativas del AMPc preclampaje de seno coronario en ambos grupos (CTP: 25,2 ± 13,4; CON: 19,8 ± 8,1 nM), aumentando significativamente (p < 0,01) tras la reperfusión (CTP: 42,5 ± 25,5; CON: 33,9 ± 19,6 nM) sin diferencias significativas entre los grupos, ni en los propios incrementos sufridos en ambos grupos (CTP: 17,2 ± 19,5; CON: 14 ± 17,4 nM). Lo mismo ocurre con el AMPc arterial, que aumenta tanto en el grupo CTP (preclampaje: 25,8 ± 14,5; posreperfusión: 42,3 ± 28,9 nM; p < 0,01) como en el grupo CON (19,8 ± 8,2 frente a 38,5 ± 19,2 nM; p < 0,001), no existiendo tampoco diferencias entre ambos grupos (fig. 3), ni en la magnitud de los incrementos experimentados (CTP: 16,4 ± 21,3; CON: 18,7 ± 14,9 nM). Los valores de AMPc obtenidos en el seno coronario fueron similares a los de arteria, teniendo globalmente muy buena correlación

(r = 0,90; p < 0,001), lo que sugiere que no existen diferencias arteria-seno coronario, o lo que es igual, que no se produce eliminación cardíaca de AMPc en el seno coronario.

Fig. 3. Valores, preclampaje y posreperfusión, de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en el grupo tratado con captopril (CTP) (líneas continuas) y control (CON) (líneas discontinuas). Las muestras de sangre han sido extraídas de la arteria (ART) (círculos) y del seno coronario (SC) (cuadrados).

Arritmias de reperfusión

No observamos diferencias significativas en el número de arritmias ventriculares (extrasístoles, salvas, taquicardia y fibrilación) registradas durante la primera hora de reperfusión (tabla 2) en los pacientes, con y sin pretratamiento con captopril; destaca el número de episodios de fibrilación ventricular posreperfusión que es bastante menor en el grupo tratado con captopril, pero sin alcanzar significación estadística (p = 0,11). En la misma tabla, observamos que sólo el 40% de los pacientes del grupo control tenían desfibrilación espontánea después del recalentamiento cardíaco, hecho que ocurre en el 60% de los casos del grupo tratado con captopril, aunque no se alcanza significación por * 2 . Sí se observan diferencias significativas (p < 0,05) en el número de choques eléctricos que necesitaron, siendo menor en el grupo CTP que en el otro grupo (0,46 ± 0,63 frente a 1,33 ± 1,63).

De forma global, en los 30 casos, cuando correlacionamos cada arritmia y el número de choques necesitados para la desfibrilación con datos generales (edad, fracción de eyección y tiempo de clampaje aórtico) y con los datos analíticos estudiados (CPK posreperfusión e incremento de CPK; ECA preclampaje, posreperfusión y magnitud de su descenso; AMPc de seno coronario preclampaje, posreperfusión y cantidad aumentada entre ambas situaciones) sólo observamos una correlación significativa entre los episodios de fibrilación ventricular aparecidos y la magnitud del incremento de AMPc experimentada, no existiendo significación en ningún otro caso (tabla 3).

También, cuando comparamos las características de los pacientes que tuvieron una desfibrilación espontánea con las de aquellos que necesitaron choques eléctricos (tabla 4), comprobamos que no existían diferencias en la edad, tiempo de clampaje aórtico, fracción de eyección, ni en los valores, preclampaje y posreperfusión, de ECA ni de AMPc de seno coronario.

DISCUSIÓN

El efecto beneficioso del captopril durante el proceso de isquemia-reperfusión, descrito tanto en estudios in vitro 17-19 como en animales in vivo 20-22 ha sido relacionado más con su grupo tiólico SH que con su acción como inhibidor de la ECA 17,19,21,22 . Estos grupos tiólicos tienen un importante papel como sistema antioxidante en humanos, relacionado con el glutatión reducido (GSH) que se encuentra en equilibrio dinámico con todos los grupos sulfidrílicos (SH) celulares, y con la glutatión peroxidasa, que es una importante enzima antioxidante fisiológica que existe en concentraciones significativas en el citosol cardíaco 3,22 . Más aún, se ha detectado un incremento en el contenido miocárdico de tioles en corazones pretratados con captopril 22 . Sin embargo, otros autores 25,26 también han observado una acción antioxidante en enalapril, otro inhibidor de la ECA pero sin grupo SH, y otros estudios 27,28 han indicado que la acción antirradical de captopril puede ser inespecífica y sin acción sobre la producción del radical superóxido.

Los resultados obtenidos en este estudio, en el que no hemos observado una reducción significativa del número de arritmias ventriculares surgidas durante la primera hora de reperfusión en los pacientes pretratados con captopril, y pese a que sí existe una diferencia evidente, aunque no significativa, en el mayor número de pacientes del grupo tratado con captopril que tienen desfibrilación espontánea, sin necesidad de choques eléctricos para recuperar el ritmo normal tras el recalentamiento cardíaco, nos sugieren que el efecto del captopril en la reducción de estas arritmias ventriculares durante la reperfusión en cirugía de pacientes valvulares es escaso o nulo. Sin embargo, nuestros resultados muestran una tendencia favorable, aunque desde luego estadísticamente no significativa, ya evidenciada en estudios 20-22 llevados a cabo en animales in vivo que comprueban menor cantidad de arritmias de reperfusión, sobre todo menos incidencia de nuevos episodios de fibrilación ventricular, más facilidad para la recuperación del ritmo normal y menos choques necesitados para la desfibrilación.

En la tabla 3 se observa que no existe correlación entre el número de arritmias detectadas y la duración de la isquemia, en contra de la opinión de otros autores 10,12 . Como ha sido indicado en otros trabajos 11,29,30 , sí parece existir una relación entre la concentración de AMPc producido durante la isquemia y la severidad de las arritmias de reperfusión, encontrando en este trabajo una correlación significativa entre el número de episodios de fibrilación ventricular en la primera hora posreperfusión y la magnitud del incremento de AMPc detectado en seno coronario; según dichos autores, es probable que esto se deba a la liberación de catecolaminas endógenas durante la isquemia y a la influencia del AMPc sobre las oscilaciones del calcio citosólico. El AMPc es un agente de gran importancia porque activa una serie de enzimas proteincinasas que aceleran la glucogenólisis intracelular, siendo además el mayor mensajero intracelular que media en la actividad de las catecolaminas e influye sobre la bomba del calcio en el retículo sarcoplásmico miocárdico, por lo que desempeña un papel importante en la génesis de arritmias cardíacas 2,31 . Sin embargo, al ser un elemento intracelular, puede ser difícil de interpretar la importancia de sus valores extracelulares que, como vemos en la figura 3, son similares tanto en seno coronario como en la circulación sistémica y, por tanto, poco indicativos de la posible formación miocárdica durante la isquemia; quizá su determinación debería ser realizada, como en otros estudios 11,32 , directamente de muestra de tejido miocárdico.

La posible protección de captopril contra las arritmias de reperfusión, también comprobada durante la trombólisis en pacientes con infarto agudo de miocardio 33 , pero que nuestros resultados no confirman, podría estar mediada por varias acciones provocadas por el fármaco, como la liberación de prostaciclinas (PGI 2 ) miocárdicas 26,32 que favorece un menor flujo de catecolaminas durante la reperfusión 20,33 , también la donación del grupo tiólico al miocardio aumentando la defensa ante los RL generados en los primeros momentos de reperfusión 22 e incluso, un posible incremento de la actividad vagal eferente, comprobada en pacientes con insuficiencia cardíaca 34,35 , que tendría un efecto protector contra las arritmias ventriculares.

La escasa significación de nuestros resultados puede ser atribuida a la dificultad, apuntada por otros autores 32 , de la eficacia de la dosis empleada; sin embargo, hemos observado una evidente reducción de la actividad de la ECA (fig. 2) en la muestra preclampaje respecto al grupo no pretratado con captopril, lo que indica la efectividad del fármaco como inhibidor de la ECA. Por otro lado, no hemos tenido los problemas que podrían haber surgido con dosis mayores, como hipotensión arterial; así mismo, parece lógico pensar, como hacen otros autores 1,15,22 , que los fármacos que se administren con el propósito de limitar los efectos de la reperfusión deben administrarse antes de la isquemia y de iniciada la reperfusión, para evitar el efecto nocivo de los RL que se generan en los primeros momentos de la reperfusión; por tanto, el régimen seguido de administrarlo desde 24 h antes es razonable.

Aunque hay suficiente evidencia en humanos de la producción de RL durante la cirugía cardíaca extracorpórea 6,7,9,36,37 , es difícil realmente evaluar la lesión que pueden causar en el corazón 1,3,14,32,36,37 y existen amplias dudas sobre su papel en el proceso isquemia-reperfusión. Entre ellas, si estos elementos tienen un origen cardíaco o son producidos en otros órganos afectados por el bypass cardiopulmonar, como los pulmones o el hígado 7,16,38 ; así mismo, si se producen al inicio de la reperfusión o si, como se ha comprobado en algunos estudios 7,38 , pueden ser ya detectados desde el inicio del clampaje aórtico e incluso antes. Por otro lado, algunos autores 2,14 suponen, que en algunas instancias, la liberación de RL puede ser un epifenómeno y una consecuencia, más que la causa, de lesión miocárdica producida por los procesos metabólicos e inflamatorios acaecidos durante el período de isquemia 2,14 ; sin embargo, sí ha sido indicada la implicación de los RL en la génesis de las arritmias de reperfusión 10,39 .

CONCLUSIONES

Nuestra experiencia clínica con captopril, administrado preoperatoriamente con el objetivo de disminuir las arritmias de reperfusión que aparecen en pacientes con valvulopatías operados con cirugía extracorpórea, no aporta datos positivos significativos en el sentido de una menor incidencia de arritmias ventriculares, aunque sí se sugiere mayor facilidad para la recuperación del ritmo basal tras el desclampaje aórtico y la necesidad de menos choques eléctricos para la desfibrilación. Ello nos hace pensar que el captopril tiene escaso efecto protector sobre los fenómenos que intervienen en la aparición de las arritmias de reperfusión, como la génesis de RL del oxígeno observada en estudios in vitro y en animales in vivo; sin embargo, queda comprobado que este fármaco, de uso frecuente en pacientes con valvulopatías, no tiene efectos negativos que puedan inducir mayor número o severidad de arritmias en la reperfusión, por lo que no parece necesaria su supresión preoperatoria como ocurre con otros fármacos.