La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad e incapacidad en la mayoría de los países1. En cerca de un tercio de los casos, la primera manifestación de la ECV es mortal o deja secuelas irreversibles2,3 y la recurrencia de eventos sigue siendo muy alta4,5. El tratamiento de la ECV debe priorizarse en la prevención primaria estratificando la intervención según el riesgo individual6. En población general, la predicción del riesgo se establece con ecuaciones basadas en la presencia de factores de riesgo clásicos7. Aunque con muchas limitaciones8, estas ecuaciones son las herramientas recomendadas por las sociedades científicas para determinar el riesgo de ECV6,9.

Una excepción a la utilización de las ecuaciones de riesgo en prevención primaria son los sujetos con hipercolesterolemias genéticas (HG). Estas ecuaciones subestiman el riesgo de estos sujetos, por lo que no se recomienda utilizarlas con ellos y considerarlos en alto riesgo de ECV, pues tienen concentraciones de lipoproteínas aterogénicas muy elevadas desde el nacimiento6,7,9,10. Sin embargo, ni todas las HG tienen el mismo riesgo cardiovascular ni todas requieren la misma intervención, por lo que son imprescindibles nuevos procedimientos en la predicción de ECV y la estratificación del riesgo de estos pacientes10.

Se ha propuesto la detección de la aterosclerosis subclínica como herramienta para mejorar la predicción de ECV11. Tradicionalmente se ha utilizado el grosor intimomedial (GIM) de la arteria carótida12. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que aporta poco a la predicción basada exclusivamente en los factores de riesgo clásicos13, por lo que actualmente no se recomienda su utilización14. Por el contrario, la presencia de placas en carótidas se asocia intensamente con el riesgo de ECV12, mejora la predicción basada en factores de riesgo15 y ayuda a reclasificar hasta al 22,7% de los sujetos con riesgo intermedio16. La presencia de placas en arteria carótida como herramienta para predecir ECV en sujetos con HG no se ha estudiado hasta ahora.

Con el objetivo de identificar la asociación entre presencia de placas carotídeas y aparición de ECV en HG, se estudió prospectivamente a una cohorte de pacientes con HG atendidos en la unidad de lípidos del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, España.

Las características de los 1.778 pacientes incluidos en el seguimiento se describen en la tabla 1, distribuidos en los 4 tipos de HG. Los sujetos con HF eran más jóvenes que en las demás HG. Hubo un discreto predominio de mujeres en el grupo de HF (52,7%); sin embargo, el porcentaje de varones fue mayor en los otros 3 tipos de HG, especialmente en HFC (67,4%) y disbetalipoproteinemia (86,4%). Se encontraron placas en carótida en el 31,9% del grupo de HF, el 39,8% en el de HFC, el 45,5% en el de disbetalipoproteinemia y el 43,2% en el de hipercolesterolemia poligénica.

El seguimiento medio fue 6,26 (intervalo, 1-10) años, con un total de 11.130 pacientes/año de seguimiento. Durante el seguimiento, 58 pacientes sufrieron un evento cardiovascular: 48 coronarios (4 muertes súbitas, 10 infartos de miocardio no mortales, 26 síndromes coronarios agudos con o sin revascularización, 8 revascularizaciones coronarias); 8 cerebrovasculares (4 ictus isquémicos y 4 revascularizaciones carotídeas) y 2 arteriopatías de extremidades inferiores (ambas revascularizaciones). No hubo pérdidas en el seguimiento. Las características clínicas de los sujetos con y sin eventos durante el seguimiento se detallan en la tabla 2. Los pacientes que sufrieron un evento cardiovascular durante el seguimiento tenían más factores de riesgo clásicos (edad, sexo masculino, diabetes, hipertensión, triglicéridos, cHDL bajo e índice de masa corporal alto) que los pacientes sin evento. Las concentraciones de colesterol total, cLDL, no cHDL y apolipoproteína B no fueron diferentes entre los 2 grupos. El 72,4% de los sujetos con eventos cardiovasculares durante el seguimiento presentaban placas en carótidas al inicio, frente al 36,0% de los sujetos sin eventos (p < 0,001). Es decir, el 72,4% de los eventos aparecieron en el 37,2% de los pacientes con placa. Además, de los pacientes con placa, se detectó calcificación en un porcentaje mayor entre los que después sufrieron un evento respecto a los que no (el 66,7 frente al 37,8%; p = 0,003).

La tasa de eventos fue 6.354/100.000 (intervalo de confianza del 95% [IC95%], 4.432,4-8.275,6) en el grupo con placa y 1.432/100.000 (IC95%, 730,6-2.134,3) en el grupo sin placa, con diferencia significativa entre ambos grupos (p < 0,001) (figura 1). El riesgo de evento fue 4,34 veces superior (IC95%, 2,44-7,71; p < 0,001) en aquellos con placa. La separación de las curvas apareció ya en el primer año de seguimiento, para seguir aumentando progresivamente hasta el final. El número total de placas de cada sujeto mostró una fuerte asociación con la probabilidad de tener un evento, que fue ascendiendo progresivamente desde el 2,4% en los pacientes con 1 única placa hasta el 62,5% en aquellos con más de 6 placas (figura 2).

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia acumulada de los pacientes con y sin placa arterioesclerótica en carótidas. HR: hazard ratio ajustada por historia de enfermedad cardiovascular, presencia de placa carotídea, edad y sexo; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.15MB).

Figura 2.

Distribución del número de eventos durante el seguimiento en relación con el número de placas carotídeas al inicio.

(0.09MB).

Las variables asociadas de manera prospectiva a sufrir un evento fueron: edad, sexo y presencia de un evento anterior (tabla 3). Al introducir la presencia de placas en el modelo con las variables anteriores, los pacientes con placas presentaron un riesgo de sufrir un evento, ajustado por las variables anteriormente descritas, 2,405 (IC95%, 1,267-4,565; p = 0,007) veces superior. Seleccionando únicamente a los sujetos que no habían tenido previamente un evento cardiovascular, la presencia de placas confirió un riesgo 2,76 (IC95%, 1,40-5,43; p = 0,003) veces superior de sufrir un nuevo evento cardiovascular en prevención primaria. Este riesgo fue 10,5 veces superior (p = 0,023) en los pacientes que sí habían tenido un evento anteriormente y presentaban placa de ateroma en carótidas, aunque con un intervalo de confianza elevado por el pequeño número de sujetos.

En la tabla 4 se describen las características clínicas del estudio de casos y controles, con selección aleatoria ajustada por edad, sexo, concentración de colesterol total y tipo de HG. Los antecedentes de ECV previa, diabetes e hipertensión arterial fueron más frecuentes en los casos. La frecuencia de placas en carótidas fue del 72,4% de los casos frente al 27,6% de los controles (hazard ratio [HR] = 6,89; IC95%, 3,05-15,56; p < 0,001). Los resultados fueron semejantes cuando se incluyó únicamente a los pacientes con evento coronario durante el seguimiento (HR = 5,25; IC95%, 2,28-12,06; p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencia entre ambos grupos en el porcentaje de sujetos con placas calcificadas.

Este es el primer estudio que analiza prospectivamente la asociación entre la presencia de placas de arterioesclerosis detectadas mediante ecografía de carótida en sujetos con HG y la aparición de eventos cardiovasculares. Su principal conclusión es que la presencia de placas en carótidas es un factor independiente del riesgo de eventos cardiovasculares y que podría ayudar a los factores de riesgo clásicos en la estratificación del riesgo de esta población.

Tradicionalmente, se ha considerado a los pacientes afectados de HG como con alto riesgo vascular debido a que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los varones y el 30% de las mujeres con HF sufrirán un evento cardiovascular antes de los 60 años24. Se había estimado que los jóvenes adultos con HF heterocigotos tenían en la década de los años setenta un aumento de 100 veces en la mortalidad por enfermedad coronaria, lo que suponía una esperanza de vida limitada en unos 20 años para los varones y 12 años para las mujeres25. Datos semejantes se han comunicado sobr la HFC18,26 y la disbetalipoproteinemia27. Sin embargo, el tratamiento con estatinas ha supuesto un hito para las personas con HG. Desde finales de los años ochenta del siglo pasado, este grupo farmacológico ha reducido sustancialmente las concentraciones de colesterol de estos pacientes y ha modificado la historia natural de la enfermedad. Dos informes del Registro Simon Broome en Reino Unido y el registro de HF noruego indican que la mortalidad por cardiopatía isquémica ha caído significativamente en los últimos años, si bien todavía persiste elevada respecto a la población general28,29.

Actualmente, todas las sociedades científicas reconocen el valor del tratamiento con estatinas en las HG; sin embargo, no existe un criterio uniforme al indicar intensidad, objetivos e indicaciones del tratamiento combinado con ezetimiba o los nuevos inhibidores de PCSK910,23,30–32. La incorporación de nuevos tratamientos en las HG no puede plantearse sin conocer el beneficio absoluto de la intervención sobre la reducción del cLDL6,9. El beneficio relativo está bien establecido gracias a los metanálisis de los grandes estudios con estatinas, y especialmente los realizados por el grupo Cholesterol Treatment Trialists Collaborators33. Pero el beneficio absoluto, es decir, el número de sujetos a tratar para evitar un evento, va a depender de la magnitud de la reducción de cLDL y del riesgo cardiovascular basal del sujeto.

No existen herramientas para calcular de forma precisa el riesgo cardiovascular de los sujetos con HG, que además presenta gran variabilidad10. Se han publicado diferentes factores de riesgo asociados a la presencia de ECV en estudios transversales observacionales, principalmente en ausencia de tratamiento con estatinas, y con base en ellos se ha intentado definir las formas más graves34. Pero no existían estudios prospectivos para conocer el riesgo de estos pacientes, especialmente en tratamiento con estatinas. Nuestro estudio aporta información relevante con importantes implicaciones clínicas: los pacientes con HG y placas tienen un riesgo cardiovascular 4 veces superior que los sujetos sin placas, y se mantiene a pesar de ajustar por los principales factores de riesgo. Nuestro estudio señala a un subgrupo de HG que supone una tercera parte de los pacientes, pero en el que ocurren más del 70% de los eventos, lo cual los hace susceptibles de una intervención preventiva más intensa.

Nuestros resultados en HG, una población no explorada de manera prospectiva previamente, confirman la asociación de la presencia de placas en carótidas en otras poblaciones. Un metanálisis de 11 estudios de base poblacional con más de 54.000 sujetos mostró que la presencia de placa carotídea tiene un buen poder predictivo de eventos cardiovasculares, superior al GIM15. Resultados semejantes se obtuvieron en el estudio BioImage, en el que la presencia de placas en carótidas se asoció de manera independiente con la aparición de eventos cardiovasculares, especialmente coronarios35.

La asociación entre presencia de placas y eventos coronarios es una demostración de que la arterioesclerosis es una enfermedad sistémica que afecta a un gran número de arterias en diferentes órganos36. Esto es relevante en las HG, ya que la predisposición a la ECV es preferentemente coronaria, pero muestra que las lesiones coronarias no son un fenómeno aislado. La asociación entre lesiones coronarias y placa carotídea fue demostrada por Ten Kate et al.37, quienes compararon la arterioesclerosis subclínica coronaria y carotídea medida por ecografía carotídea y angiografía coronaria, respectivamente, en un grupo de 67 sujetos con HF, lo que demuestra una fuerte asociación con la presencia de placas en ambas localizaciones.

Nuestro estudio es una primera aproximación prospectiva para la estratificación del riesgo de los pacientes con HG. Este hecho es importante debido a la ausencia de herramientas de estratificación para esta población hasta el momento. Asimismo pone en valor la detección de la arterioesclerosis subclínica como herramienta de estratificación para poblaciones especiales como aquellas con factores de riesgo extremos38.

En resumen, para los pacientes con HG en quienes la predicción de riesgo no puede hacerse mediante las ecuaciones utilizadas en la población general, la detección de placas en carótida por ecografía identifica a un subgrupo de pacientes en los que se concentran los eventos cardiovasculares. Nuestros resultados respaldan la utilización de la detección y cuantificación de la arterioesclerosis subclínica en esta población y deben ayudar en la estratificación del riesgo y la planificación del tratamiento en las HG.

Este estudio se ha realizado con ayudas del Ministerio de Economía y Competividad de España: PI12/01087, PI12/01703 y PI12/01321 integrados en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional y la Red de Investigación Cardiovascular RD12/0042/0055.

Ninguno.