Estudio longitudinal y observacional, retrospectivo y multicéntrico con pacientes consecutivos con MCD, evaluados genéticamente, procedentes de las unidades de enfermedades cardiacas hereditarias y de insuficiencia cardiaca de 19 hospitales españoles, entre 2015 y 2022. A los pacientes se les realizó ecocardiografías sucesivas al inicio del estudio y a los 12±6 meses (ecocardiograma intermedio). Siempre que fue posible, se obtuvo otro ecocardiograma al final del seguimiento.

Se determinó MCD cuando la FEVI era <50% en la ecocardiografía, en ausencia de condiciones anómalas de carga, arteriopatía coronaria, consumo excesivo de alcohol u otras causas identificables1. Se excluyó a los pacientes diagnosticados en la infancia (< 1 año de edad), ya que la etiología, la evolución natural y los resultados de las miocardiopatías de inicio en esta etapa de la vida difieren sustancialmente de las de los niños mayores, adolescentes y adultos12.

Se analizó genéticamente a cada uno de los participantes con paneles dirigidos de secuenciación de nueva generación (SNG) en los centros participantes o en un laboratorio genético acreditado. Aunque los paneles de SNG podían diferir en el número de genes, todos incluían> 50 genes relacionados con miocardiopatías. Además, para seleccionar el número de pacientes con MCD con un genotipo positivo, se incluyó a los parientes con MCD consecutivos (n=93) y portadores de una variante patógena o probablemente patógena identificados anteriormente en un probando de MCD mediante un panel de SNG con> 50 genes causantes de enfermedades asociadas a miocardiopatías. La información demográfica, sobre los síntomas, el electrocardiograma de 12 derivaciones y el ecocardiograma transtorácico se obtuvieron de las historias clínicas de los centros participantes utilizando una metodología estandarizada.

El comité de ética del Hospital Universitario Puerta de Hierro aprobó el estudio y prescindió del consentimiento informado. El estudio se hizo conforme a los principios descritos en la Declaración de Helsinki. Los investigadores de cada uno de los centros participantes garantizaron la integridad de los datos.

Tras una revisión sistemática siguiendo criterios modificados del American College of Medical Genetics and Genomics13, un cardiólogo experto en genética cardiovascular clasificó de forma centralizada las variantes genéticas como patógenas (P), probablemente patógenas (PP) o variantes de significación desconocida. Se consideró que una variante causaba enfermedad si afectaba a un gen relacionado con la MCD; entonces se clasificaba como P o PP. Se consideró a los pacientes portadores de variantes P/PP «genotipos positivos» (G+), y a los portadores de una variante de significación desconocida o con un panel de SNG negativo, «genotipos negativos» (G–).

Los genes se agruparon en grupos funcionales de genes basándose en funciones habituales similares, su participación en los procesos biológicos, su localización en los compartimentos subcelulares y otras propiedades compartidas según pruebas científicas consolidadas en la literatura médica y en bases de datos biológicos disponibles, tal como se ha explicado anteriormente14. Por sus características específicas de frecuencia en la MCD, el gen TTN se consideró un grupo aparte. Los grupos de genes funcionales eran: a) del citoesqueleto y del disco Z; b) desmosómicos; c) de la membrana nuclear; d) sarcoméricos motores; e) el TTN, y f) otros genes. Se excluyó del análisis de grupos de genes funcionales a las personas con> 1 variante patógena o probablemente patógena (n=8) para mantener un enfoque conservador.

El RIVI se definió como una normalización del ventrículo izquierdo (mejora de la FEVI ≥ 50% con un aumento absoluto de la FEVI ≥ 5% desde la evaluación inicial con ecocardiograma) o como un aumento absoluto de la FEVI ≥ 10%, tal como ya se ha explicado8,15–17. En aquellos pacientes cuya respuesta inicial fue favorable, el RIVI persistente a largo plazo se definió como la mejora o estabilidad (±5%) de la FEVI en el último ecocardiograma de seguimiento, comparado con la evaluación a medio plazo.

El principal objetivo del estudio fue analizar el impacto del genotipo en el RIVI y evaluar los factores asociados al mismo.

Además, se midió el impacto clínico de la persistencia del RIVI a largo plazo. Los resultados clínicos se valoraron según la presencia o ausencia de RIVI a los 12±6 meses. Entre los pacientes con un RIVI positivo a los 12±6 meses, volvieron a evaluarse los resultados en función de la persistencia o pérdida del RIVI al final del seguimiento. Los objetivos clínicos tenidos en cuenta fueron un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), uno de arritmias ventriculares mayores (AVM) y otro de insuficiencia cardiaca terminal (ICt). El objetivo compuesto de MACE comprendía muerte cardiovascular, ICt y AVM. La ICt incluía el implante de un dispositivo de asistencia ventricular para la insuficiencia cardiaca resistente, el trasplante cardiaco y la mortalidad relacionada con la ICt. Las AVM abarcaban MCS o MCS abortada, taquicardia ventricular sostenida e intervenciones apropiadas con DAI. Para el propósito de este estudio solo se tuvieron en cuenta las descargas necesarias con DAI para finalizar los episodios de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular (la estimulación antitaquicardia no se tuvo en cuenta).

Todos los pacientes tenían revisiones planificadas en los centros participantes cada 6-12 meses o con mayor frecuencia si estaba indicado por razones clínicas. En la figura 1, se muestra un diagrama de flujo detallado del estudio.

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; MCD: miocardiopatía dilatada; RIVI: remodelado inverso del ventrículo izquierdo.

(0.48MB).

Las variables continuas expresan media±desviación estándar (DE) o mediana (intervalo intercuartílico [IQR]), según convenga. Los grupos se compararon con la prueba de la t de Student, la de la U de Mann-Whitney, la ANOVA o la de Kruskal-Wallis cuando se compararon más de 2 grupos. Las variables categóricas no continuas expresan conteos (porcentajes) y se comparan con la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según convenga.

Se aplicó el análisis de regresión logística para determinar la asociación entre el genotipo y las variables clínicas con el RIVI. El análisis multivariante se hizo siguiendo el método de regresión logística gradual hacia delante y con un nivel de significación de 0,05. Solo se analizó a los pacientes con datos completos para todas las covariables incluidas en el modelo final (análisis de casos completos; n=636). Se incluyeron los parámetros clínicos, ecocardiográficos y genéticos con significación estadística en el análisis univariante (p <0,05). No se incorporó la presencia de ondas T negativas debido a la colinealidad. No se incluyó el tratamiento con inhibidores del SGLT2, ya que el protocolo cuádruple no estaba bien validado en el periodo de inclusión del presente estudio, y no se disponía de información de todos los pacientes.

Se estimó la probabilidad acumulada de un episodio durante el seguimiento con el método de Kaplan-Meier, y se utilizó la prueba del log-rank para comparar la supervivencia entre los grupos. Se utilizaron modelos de regresión de Cox para evaluar la asociación entre la situación del RIVI al final del seguimiento y los objetivos clínicos (MACE, ICt y AVM). Los análisis se hicieron con la versión 15 del software Stata Statistics (StataCorp). Un valor p bilateral <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Un total de 307 sujetos (43,2%) presentaban RIVI en la evaluación a medio plazo (tiempo medio de 11,4±3,4 meses): el 46,6% (n=186) de los pacientes eran del grupo con genotipo negativo y el 38,8% (n=121) del grupo con genotipo positivo (p=0,036). En la figura S1, se recopila la distribución de los genes según el grupo de genes funcionales y el RIVI. La mayor tasa de RIVI se observó en los pacientes con un genotipo negativo (59%) y portadores de una variante en el gen TTN (47%). Al contrario, en los pacientes de otros grupos de genotipos se constató una probabilidad muy baja de RIVI, sobre todo en los portadores de variantes en genes desmosómicos y de la membrana nuclear, donde solo se constató RIVI en el 16% de los primeros y el 18% de los segundos (figura 2).

Figura 2.

Figura central. Tasas de episodios acumuladas para la combinación de eventos cardiovasculares adversos mayores, insuficiencia cardiaca terminal y arritmias ventriculares mayores al final del seguimiento en función de la respuesta al tratamiento farmacológico. «Sin recuperación» incluye a pacientes sin RIVI a medio plazo; «recuperación transitoria», a pacientes con RIVI a medio plazo y con empeoramiento de la FEVI al final del seguimiento; «recuperación persistente», a pacientes con RIVI a medio plazo y con RIVI persistente al final del seguimiento. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores; RIVI: remodelado inverso del ventrículo izquierdo.

(0.74MB).

Los pacientes con RIVI eran mayores en el momento del diagnóstico que aquellos sin RIVI (51,7 [IQR 42,6-63,4] años] frente a 50,3 [IQR 39,6-60,3] años]; p=0,049), tenían más probabilidad de ser probandos (el 91,5 frente al 83,4%; p=0,001) y presentaban peor clase funcional en la New York Heart Association (tabla 1). Coincidiendo con la observación de una menor proporción de pacientes con RIVI entre los participantes con un genotipo positivo, los antecedentes familiares de MCD o MCS fueron más frecuentes en los sujetos sin RIVI. Con respecto a los resultados ecocardiográficos, la FEVI fue inferior; el DTDVI, mayor, y la disfunción sistólica del ventrículo derecho y la insuficiencia mitral moderada o grave, más prevalentes en pacientes con RIVI (tabla 1).

En el análisis univariante, varios parámetros se relacionaron con RIVI a medio plazo: gen TTN, mayor edad al diagnóstico, probando, mayor DTDVI, insuficiencia mitral moderada o grave, disfunción sistólica del ventrículo derecho, peor clase funcional de la New York Heart Association, hospitalización previa por insuficiencia cardiaca, y tratamiento con antagonistas de los receptores mineralocorticoideos e iSGLT2. Por otro lado, varios genotipos (genes desmosómicos, de la membrana nuclear y sarcoméricos motores) y los antecedentes familiares positivos de MCD y MCS se relacionaron negativamente con RIVI a medio plazo en la regresión logística univariante. En el análisis multivariante, el ingreso previo por insuficiencia cardiaca, una FEVI inferior y un genotipo negativo o TTN se relacionaron con RIVI. Cabe señalar que una variante genética en el gen TTN fue el mejor predictor positivo para el RIVI tras ajustar para el tratamiento y otras variables clínicas (odds ratio [OR] = 2,02; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,23-3,30). En cambio, las variantes genéticas de los genes desmosómicos (OR = 0,17; IC95%, 0,05-0,59), de la membrana nuclear (OR = 0,38; IC95%, 0,14-0,98) y sarcoméricos motores (OR = 0,43; IC95%, 0,21-0,88) se mantuvieron muy negativamente asociadas con RIVI en el análisis multivariante (tabla 2). El tratamiento neurohormonal perdió significación tras ajustar para el resto de las variables clínicas y genéticas.

Después de una mediana de seguimiento de 4,43 años (IQR 2,1-7,5) a partir de la evaluación a medio plazo, 156 pacientes sufrieron MACE (21,9%); 97 (13,6%), episodios de ICt, y 79 (11,1%), AVM.

En la figura 3 y la tabla S4, se presentan los resultados según el RIVI a medio plazo. Se dieron MACE en 121 pacientes (30,0%) del grupo sin RIVI y en 35 (11,4%) del grupo con RIVI. La hazard ratio (HR) para los MACE en los pacientes sin RIVI fue de 2,88 (IC95%, 1,92-4,33; p <0,001) comparado con sus compañeros con RIVI. Se constató ICt en 80 pacientes (19,8%) del grupo sin RIVI y en 17 (5,5%) del grupo con RIVI (HR = 3,80; IC95%, 2,25-6,42; p <0,001). Se observaron AVM en 60 pacientes (14,9%) del grupo sin RIVI y en 19 (6,2%) del grupo con RIVI (HR = 2,60; IC95%, 1,50-4,50; p <0,001).

Figura 3.

Resultados en pacientes con RIVI frente a pacientes sin RIVI. Tasas de episodios acumuladas para el compuesto (A) eventos cardiovasculares adversos mayores, (B) insuficiencia cardiaca terminal y (C) arritmias ventriculares mayores al final del seguimiento. IC95%: intervalo de confianza del 95%; RIVI: remodelado inverso del ventrículo izquierdo.

(0.45MB).

De los 284 pacientes en quienes se observó RIVI a medio plazo y a los que se les hizo una evaluación a largo plazo, 73 (25,7%) experimentaron empeoramiento de la FEVI; el 21,6% (n=37) era genotipo negativo y el 31,9% (n=36) genotipo positivo (p=0,054). En la figura S2, se muestra el mantenimiento del RIVI o deterioro de la función del VI a largo plazo en función del grupo funcional del genotipo.

En la tabla 3, se presentan las características demográficas, clínicas y de imagen. Los pacientes con empeoramiento de la FEVI eran con mayor frecuencia varones (el 78,1 frente al 64,5%; p=0,03) y presentaban una mayor FEVI a medio plazo (el 48,0 frente al 45,6%; p=0,049). Otras características clínicas y parámetros ecocardiográficos fueron similares entre los que mantuvieron el RIVI y los que no. Cabe destacar una disminución de la FEVI, a pesar de que los pacientes siguieran el tratamiento neurohormonal.

En la tabla S5, se presentan los resultados y episodios según la persistencia del RIVI a largo plazo. Tras una mediana de seguimiento de 4,54 años (IQR 2,80-7,53 años), 33 pacientes padecieron MACE (11,6%); 16 (5,6%), episodios de ICt,y 18 (6,3%), AVM. Se dieron MACE en 18 pacientes (24,7%) del grupo que sufrió empeoramiento de la FEVI y en 15 (7,1%) del grupo con RIVI persistente. La HR para los MACE fue de 2,34 (IC95%, 1,17-4,71; p=0,017) para los pacientes con empeoramiento de la FEVI comparado con el grupo con RIVI persistente. Se produjo ICt en 13 pacientes (17,8%) del grupo con empeoramiento de la FEVI y en 3 (1,4%) del grupo con RIVI persistente (HR = 7,82; IC95%, 2,20-27,83; p <0,001). Se presentaron AVM en 9 pacientes (12,3%) del grupo con empeoramiento de la FEVI y en 9 (4,3%) del grupo con RIVI persistente (HR = 2,12; IC95%, 0,79-5,67; p=0,139) (figura 4, tabla S6).

Figura 4.

Resultados en pacientes con RIVI persistente frente a aquellos con empeoramiento de la FEVI entre los pacientes con RIVI inicial positivo. Tasas de episodios acumuladas para el compuesto (A) eventos cardiovasculares adversos mayores, (B) insuficiencia cardiaca terminal y (C) arritmias ventriculares mayores al final del seguimiento. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC95%: intervalo de confianza del 95%; RIVI: remodelado inverso del ventrículo izquierdo.

(0.55MB).

Este estudio contribuye al conjunto de datos disponibles para considerar la posibilidad de formular las indicaciones y el momento adecuado para implantar un DAI en la MCD. Se identificó a un subgrupo de pacientes (genotipos negativos y portadores de variantes del gen TTN) con una tasa alta de RIVI a medio plazo y una tasa baja de episodios clínicos cuando tiene lugar el RIVI. Los datos del estudio indican que es razonable prolongar el periodo de 3 meses recomendado antes de evaluar la respuesta al tratamiento y decidir sobre el implante de un dispositivo en estos pacientes. En cambio, otros grupos genéticos se relacionaron con una tasa muy baja de RIVI a medio plazo y mayor riesgo de empeoramiento de la FEVI a largo plazo, incluso después de la recuperación inicial. En estos pacientes, podría implantarse antes el DAI dada la probabilidad elevada de una respuesta desfavorable al remodelado. Por último, este estudio también destaca la necesidad de un seguimiento riguroso de los pacientes con MCD, incluso después de una recuperación inicial, por la tasa elevada de empeoramiento de la FEVI y el incremento de eventos cardiovasculares observado en los sujetos con deterioro de la FEVI.

Las limitaciones del estudio son su naturaleza observacional y diseño retrospectivo. El tratamiento neurohormonal se inició y se ajustó de forma ascendente conforme a la práctica clínica habitual. Considerando el periodo de inclusión del estudio, la mayoría de los pacientes no recibieron iSGLT2. Las distinciones en los perfiles clínicos iniciales de los distintos genotipos pueden haber originado diferencias en la intensidad del tratamiento y, por lo tanto, influir en los resultados del RIVI. Se evaluaron los genes principales de la MCD en todos los casos, pero los genes incluidos en los paneles dirigidos de SNG variaron entre los distintos centros y a lo largo del tiempo, lo que refleja la evolución en los conocimientos de la genética de la MCD en los últimos años. Aunque se trata de la mayor cohorte de pacientes con MCD genotipada y con evaluaciones ecocardiográficas sucesivas publicada hasta la fecha, el número limitado de pacientes pertenecientes a grupos de genes determinados restringe la posibilidad de sacar conclusiones sobre estos, sobre todo en lo que respecta al seguimiento a largo plazo, donde el número de individuos es limitado. Además, para el propósito de este estudio, se requerían por lo menos 2 ecocardiogramas durante el seguimiento. Así pues, los pacientes que fallecieron o requirieron un trasplante antes del segundo ecocardiograma no cumplían los requisitos para el estudio, lo que puede producir sesgo. Por último, los centros participantes eran unidades especializadas en enfermedades cardiacas hereditarias y en insuficiencia cardiaca; por lo tanto, los resultados podrían no ser extrapolables a otros contextos.