El presente estudio comportó un análisis a posteriori del ensayo STEP. Los métodos y resultados del objetivo primario se han publicado previamente8,9. En resumen, el STEP es un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado que se llevó a cabo en 42 centros clínicos de toda China. Los principales criterios de inclusión fueron: a) edad de 60 a 80 años; b) antecedentes de hipertensión y tratamiento con medicamentos antihipertensivos o presión arterial sistólica (PAS) de 140-190mmHg en 3 visitas de control, y c) registro de la uricemia basal del paciente. El principal criterio de exclusión fue el antecedente de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. Los criterios detallados de inclusión y exclusión se han descrito previamente en el protocolo del estudio9. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 a recibir tratamiento intensivo (PAS diana, <130mmHg) o tratamiento estándar (PAS diana, <150mmHg)8.

Este estudio es un análisis a posteriori del ensayo STEP, que fue aprobado por los comités de ética del Hospital Fu Wai y todos los centros colaboradores, y todos los pacientes seleccionados dieron su consentimiento informado por escrito. Por lo tanto, no se requirió aprobación adicional en el presente estudio. Número de registro del ensayo clínico: NCT03015311.

Personal con formación (personal médico o de enfermería) se encargó de las mediciones de la presión arterial en el consultorio mediante un esfigmomanómetro digital de consultorio (OMRON Healthcare, Estados Unidos). Antes de la medición, los participantes permanecieron sentados en silencio al menos 5min y luego el personal del ensayo midió su presión arterial 3 veces a intervalos de 1min (de acuerdo con lo observado). Tanto la presión arterial en el consultorio como los datos analíticos, incluida la uricemia (análisis realizados en el laboratorio clínico del CIC de Pekín), se obtuvieron de manera estándar durante todas las visitas clínicas iniciales y de seguimiento. Los detalles sobre el control de calidad se han aportado en estudios anteriores9.

Como ya se describía en el protocolo del estudio8,9, el resultado principal fue un objetivo compuesto que incluye muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca aguda descompensada, revascularización coronaria, síndrome coronario agudo y fibrilación auricular. Los resultados secundarios fueron los componentes del resultado principal y la muerte por cualquier causa.

En los modelos de curvas spline cúbicas restringidas, el objetivo principal y los objetivos secundarios (excluida la muerte por cualquier causa) se analizaron según el modelo de riesgos de subdistribución proporcional de Fine-Gray. En el análisis de la muerte por cualquier causa, se utilizó el modelo de regresión de Cox. Respecto a la muerte por cualquier causa, se utilizó cox.zph() para probar la suposición de riesgos proporcionales de un modelo de regresión de Cox. Respecto a otros objetivos, se utilizó el modelo de riesgos de subdistribución proporcional de Fine-Gray para crear un conjunto de datos y luego se probó la suposición de riesgos proporcionales mediante cox.zph(). Las asociaciones entre la uricemia y todos los objetivos se evaluaron en una escala continua con curvas spline cúbicas restringidas. Este es un análisis multivariante que incluye variables relevantes para el pronóstico ajustadas (edad, sexo, índice de masa corporal, presión arterial diastólica, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus, tasa de filtrado glomerular estimada)10.

Se incluyó a todos los participantes con una concentración basal de ácido úrico disponible y se los estratificó según estas concentraciones (tercil 1 [T1], <303,0μmol/l; tercil 2 [T2], de 303,0 a <375,8μmol/l, y tercil 3 [T3], ≥ 375,8μmol/l). Se calculó la media±desviación estándar de las variables continuas y, de las variables cualitativas, se calculó la proporción en cada categoría subestratificada por la concentración de ácido úrico. Las características basales en cada estrato se representan adecuadamente y se compararon con las pruebas más adecuadas (como el análisis de varianza, la prueba de la χ2 y la prueba de Kruskal-Wallis).

En los análisis del objetivo principal y los objetivos secundarios (excluida la muerte por cualquier causa), se calculó la incidencia acumulada de los 2 grupos de prueba según varios estratos con el modelo de riesgos de subdistribución proporcional de Fine-Gray, y los resultados se presentan como hazard ratio (HR) de subdistribución11. En el análisis de la muerte por cualquier causa, se utilizó el modelo de regresión de Cox y los resultados se presentan como HR. En el presente análisis se utilizó el principio de intención de tratar. Aunque en este estudio se registraron numerosos eventos y un solo paciente podía presentar más de un evento, en el análisis solo se utilizó el primer evento de cualquier tipo por paciente. El modelo 1 se ajustó por posibles factores de confusión, significativamente distintos entre el grupo de tratamiento intensivo y el grupo de tratamiento estándar. Los valores de p de la interacción en el análisis de subgrupos y las HR de subdistribución o HR con intervalos de confianza del 95% (IC95%) se utilizaron para comparar el control intensivo y el control estándar de la PAS en cada tercil.

Para comprobar la tendencia de las concentraciones de ácido úrico durante los años de seguimiento, el modelo de regresión con efectos mixtos fue utilizado por la función lme() del paquete nlme. En el modelo de efectos fijos, la variable dependiente fue la concentración de ácido úrico en el seguimiento. La interacción entre los años de seguimiento y el grupo de tratamiento proporcionó las diferencias reales entre los grupos de tratamiento. La autocorrelación entre mediciones repetidas se tuvo en cuenta en los efectos aleatorios. Los resultados de este análisis se tradujeron en medias de mínimos cuadrados (medias LS). Como análisis de sensibilidad, las interacciones entre el tratamiento con el ácido úrico como objetivos continuos se analizaron con la regresión de Cox para la mortalidad por cualquier causa y la regresión de Fine-Gray para otros objetivos principales y secundarios. Todos los análisis se llevaron a cabo con el programa R, versión 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Austria). Se consideró estadísticamente significativo un valor bilateral de p <0,05.

La tabla 1 resume las características de toda la población del estudio y de cada tercil de ácido úrico. Se estratificó a los pacientes en 3 terciles (< 303,0μmol/l, de 303,0 a <375,8μmol/l y ≥ 375,8μmol/l) según su uricemia basal. En general, la media de edad de la muestra al inicio del estudio fue 66,26±4,83 años, la concentración media de ácido úrico al inicio del estudio fue de 347,26±89,15μmol/l, y casi la mitad de los pacientes (46,6%) eran varones. El índice de masa corporal medio fue 25,58±3,16 y la PAS media, 146,07±16,65mmHg. Las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento intensivo y tratamiento estándar en cada tercil (tabla 2), lo que es coherente con los resultados del estudio principal8. Esto indica que la inclusión de pacientes en el presente estudio fue representativa.

Algunas de las características analizadas diferían según el tercil del ácido úrico; por ejemplo, los pacientes en el T1 eran más jóvenes, eran más probablemente mujeres, con más probabilidad de tener antecedentes de diabetes mellitus, menores índice de masa corporal, presión arterial diastólica basal, concentraciones de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, urea, creatinina y triglicéridos y puntuación de Framingham, y mayor tasa de filtrado glomerular estimada (todos, p <0,05) (tabla 1).

Se analizaron comparaciones adicionales entre los grupos de tratamiento intensivo y tratamiento estándar de cada tercil. Excepto por la glucemia en ayunas, todas las características basales estaban bien equilibradas entre los 2 grupos del ensayo por tercil de ácido úrico (tabla 2).

Las tendencias generales en los diferentes terciles de ácido úrico coincidieron con las tendencias generales de cada grupo de tratamiento por separado (figura 1 del material adicional). Además, las 2 estrategias de tratamiento en diferentes terciles de ácido úrico generaron una diferencia entre los grupos igualmente rápida y constante en la PAS (figura 2 del material editorial), que es similar a los resultados de nuestro estudio publicado previamente8.

En general, el riesgo del objetivo principal aumentó a medida que aumentaba la concentración de ácido úrico acumulada. Esta asociación se encontró tanto en el grupo de tratamiento intensivo como en el de tratamiento estándar (figura 1). La línea que representa la HR de subdistribución ajustada por múltiples variables del objetivo principal de los pacientes que recibieron tratamiento intensivo continuó por debajo de la equivalente de los pacientes que recibieron tratamiento estándar (figura 1). Sin embargo, las cifras mostraron una amplia superposición de los intervalos de confianza. La HR de subdistribución ajustada por múltiples variables de los objetivos secundarios, excepto la muerte por cualquier causa, mostró una tendencia similar (figura 2 y figura 3). Además, nuestros resultados mostraron que el ácido úrico (como valor continuo y en terciles) cumplió el supuesto de proporcionalidad en todos los objetivos.

Figura 1.

Figura central. Regresión con curvas spline cúbicas que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico como variable continua con el objetivo principal. La figura muestra HR con intervalos de confianza del 95% sombreados que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico con el objetivo principal según el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray en cada grupo de tratamiento de la PAS, con concentraciones basales de ácido úrico como variables independientes y ajuste por covariables de edad, sexo, índice de masa corporal, PAD, ALT, AST, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus y tasa de filtrado glomerular estimada. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AU: ácido úrico; HR: hazard ratio; PAD: presión arterial diastólica.

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Figura 2.

A: regresión con curvas spline cúbicas que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico como variable continua con el accidente cerebrovascular; la figura muestra HR con intervalos de confianza del 95% sombreados que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico con el objetivo principal según el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray en cada grupo de tratamiento con PAS, con concentraciones basales de ácido úrico como variables independientes y ajuste por covariables de edad, sexo, índice de masa corporal, PAD, ALT, AST, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus y tasa de filtrado glomerular estimada. B: regresión con curvas spline cúbicas que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico como variable continua con el síndrome coronario agudo; la figura muestra HR con intervalos de confianza del 95% sombreados que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico con el objetivo principal según el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray en cada grupo de tratamiento con PAS, con concentraciones basales de ácido úrico como variables independientes y ajuste por covariables de edad, sexo, índice de masa corporal, PAD, ALT, AST, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus y tasa de filtrado glomerular estimada. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AU: ácido úrico; HR: hazard ratio; PAD: presión arterial diastólica.

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Figura 3.

A: regresión con curvas spline cúbicas que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico como variable continua con la muerte cardiovascular; la figura muestra HR con intervalos de confianza del 95% sombreados que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico con el objetivo principal según el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray en cada grupo de tratamiento con PAS, con concentraciones basales de ácido úrico como variables independientes y ajuste por covariables de edad, sexo, índice de masa corporal, PAD, ALT, AST, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus y tasa de filtrado glomerular estimada. B: regresión con curvas de spline cúbicas que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico como variable continua con la muerte por cualquier causa; la figura muestra HR con intervalos de confianza del 95% sombreados que relacionan las concentraciones basales de ácido úrico con el objetivo principal según el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray en cada grupo de tratamiento con PAS, con concentraciones basales de ácido úrico como variables independientes y ajuste por covariables de edad, sexo, índice de masa corporal, PAD, ALT, AST, urea, creatinina, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, antecedentes de diabetes mellitus y tasa de filtrado glomerular estimada. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AU: ácido úrico; HR: hazard ratio; PAD: presión arterial diastólica.

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Durante una mediana de seguimiento de 3,34 años, se produjeron 336 eventos del objetivo principal en 144 de 4.132 pacientes (3,5%; 1,0% por año) en el grupo de tratamiento intensivo y en 192 de 4.162 pacientes (4,6%; 1,4% por año) en el grupo de tratamiento estándar (HR de subdistribución = 0,74; IC95%, 0,60-0,92; p=0,007) (tabla 2 del material adicional). Por lo tanto, el tratamiento intensivo redujo de manera considerable la incidencia de eventos del objetivo principal en comparación con el tratamiento estándar, con una diferencia absoluta de 1,1 puntos porcentuales.

La incidencia de eventos del objetivo principal fue significativamente inferior en la T1 de la intervención intensiva sobre la PAS que con el tratamiento estándar (HR de subdistribución = 0,55; IC95%, 0,36-0,86; p=0,007) (tabla 3 y figura 4A). Además, no se obtuvo ningún beneficio significativo del tratamiento intensivo en los pacientes del T2 y el T3 en comparación con el tratamiento estándar (tabla 3 y figura 4B,C). El valor de p de la interacción entre el control de la PAS y la estratificación del ácido úrico fue 0,29. Los resultados de la mayoría de los objetivos secundarios fueron similares a los de los objetivos principales en varios terciles (tabla 3 del material adicional).

Figura 4.

Incidencia acumulada del objetivo principal por estratificación de ácido úrico. Los riesgos acumulados a lo largo del tiempo se representan en hazard ratio (HR) asociadas del tercil 1 (A), el tercil 2 (B) y el tercil 3 (C). Las líneas representan a los grupos de tratamiento intensivo y estándar. El objetivo principal fue un combinado de accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca aguda descompensada, revascularización coronaria, fibrilación auricular o muerte por causas cardiovasculares. La HR, el intervalo de confianza del 95% (IC95%) y el valor de p del objetivo principal se calcularon mediante el modelo de subdistribución de riesgos de Fine-Gray para el riesgo concurrente de muerte. El recuadro muestra los mismos datos en un eje de ordenadas ampliado.

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Como análisis de sensibilidad, la interacción entre el tratamiento y el ácido úrico como variable continua no reveló significación (tabla 4 del material adicional).

Los resultados del modelo de regresión con efectos mixtos se tradujeron en medias LS (tabla 4). En el grupo de tratamiento estándar, la uricemia basal, en la primera, la segunda y la tercera visita fueron 347, 342, 341 y 333μmol/l. En el grupo de tratamiento estándar, las concentraciones de ácido úrico durante el seguimiento fueron 348, 344, 345 y 337μmol/l respectivamente. Los valores de p no revelaron diferencias significativas a lo largo del tiempo entre los 2 grupos de tratamiento (tabla 4).

La principal limitación de este estudio es que gran parte de la variación notificada en la HR entre los subgrupos se debió al azar y que, en ausencia de una interacción estadísticamente significativa, la mejor estimación del efecto de la intervención vino dada por la estimación del efecto en todo el estudio con la inclusión de todos los pacientes. Además, el análisis a posteriori de ensayos aleatorizados y controlados está sujeto a posibles factores de confusión. En este estudio, este inconveniente se presentó como un gran solapamiento de los intervalos de confianza tanto en los análisis de regresión con curvas spline cúbicas como en los análisis de tertiles.