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Vol. 68. Núm. 9.
Páginas 761-768 (Septiembre 2015)
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Vol. 68. Núm. 9.
Páginas 761-768 (Septiembre 2015)
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DOI: 10.1016/j.recesp.2014.11.022
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Calidad de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K en España: prevalencia de mal control y factores asociados
Quality of Vitamin K Antagonist Anticoagulation in Spain: Prevalence of Poor Control and Associated Factors
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Manuel Anguita Sáncheza,b,
Autor para correspondencia
manuelp.anguita.sspa@juntadeandalucia.es

Autor para correspondencia: Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Avda. Menéndez Pidal 1, 14004 Córdoba, España.
, Vicente Bertomeu Martíneza,c, Ángel Cequier Fillata,d, en representación de los investigadores del estudio CALIFA
a Agencia de Investigación, Sociedad Española de Cardiología, Madrid, España
b Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de San Juan, San Juan de Alicante, Alicante, España
d Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
Contenido relaccionado
Rev Esp Cardiol. 2015;68:740-210.1016/j.recesp.2015.06.010
José López-Sendón, José Luis Merino
Rev Esp Cardiol. 2016;69:35510.1016/j.recesp.2015.11.008
Eva Rocío Alfaro-Lara, Raúl García-Estepa, Teresa Molina-López
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Tablas (7)
Tabla 1. Variables recogidas y analizadas en el estudio CALIFA
Tabla 2. Antecedentes y características generales (n=1.056)
Tabla 3. Distribución de los casos según el valor de las escalas de riesgo tromboembólico y hemorrágico
Tabla 4. Tratamiento farmacológico en los 6 meses previos (n=1.056)
Tabla 5. Actitud de los investigadores respecto al tratamiento anticoagulante según tiempo en rango terapéutico
Tabla 6. Variables significativas en la comparación bivariable entre los 499 pacientes con TRT < 65% y los 557 con TRT ≥ 65%
Tabla 7. Variables significativas asociadas a mal control de la anticoagulación con AVK (TRT < 65%) en el análisis multivariable
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Material adicional (1)
Resumen
Introducción y objetivos

Analizar la prevalencia en España de mal control de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K en pacientes con fibrilación auricular no valvular y sus factores asociados.

Métodos

Se ha estudiado a 1.056 pacientes consecutivos vistos en 120 consultas de cardiología en España entre noviembre de 2013 y marzo de 2014. Se analizó la razón internacional normalizada de los 6 meses previos a la inclusión, calculando la prevalencia de mal control de la anticoagulación, definida como un tiempo en rango terapéutico < 65% según el método de Rosendaal.

Resultados

La media de edad fue de 73,6 ± 9,8 años; las mujeres fueron el 42%. La prevalencia de mal control de la anticoagulación fue del 47,3%. El tiempo medio en rango terapéutico fue de 63,8 ± 25,9%. Se asociaron independientemente con mal control de la anticoagulación: la insuficiencia renal (odds ratio=1,53; intervalo de confianza del 95%, 1,08-2,18; p=0,018), la toma habitual de antiinflamatorios no esteroideos (odds ratio=1,79; intervalo de confianza del 95%, 1,20-2,79; p=0,004), el tratamiento con antiagregantes (odds ratio=2,16; intervalo de confianza del 95%, 1,49-3,12; p < 0,0001) y no recibir antagonistas del receptor de la angiotensina II (odds ratio=1,39; intervalo de confianza del 95%, 1,08-1,79; p=0,011).

Conclusiones

La prevalencia de mal control de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K es alta en España. Los factores asociados al mal control son la insuficiencia renal, la ingesta habitual de antiinflamatorios no esteroideos, el uso de antiagregantes y no recibir antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Palabras clave:
Fibrilación auricular no valvular
Anticoagulantes orales
Antagonistas de la vitamina K
Método de Rosendaal
Abreviaturas:
ACO
AVK
FANV
INR
TRT
Abstract
Introduction and objectives

To study the prevalence of poorly controlled vitamin K antagonist anticoagulation in Spain in patients with nonvalvular atrial fibrillation, and to identify associated factors.

Methods

We studied 1056 consecutive patients seen at 120 cardiology clinics in Spain between November 2013 and March 2014. We analyzed the international normalized ratio from the 6 months prior to the patient's visit, calculating the prevalence of poorly controlled anticoagulation, defined as < 65% time in therapeutic range using the Rosendaal method.

Results

Mean age was 73.6 years (standard deviation, 9.8 years); women accounted for 42% of patients. The prevalence of poorly controlled anticoagulation was 47.3%. Mean time in therapeutic range was 63.8% (25.9%). The following factors were independently associated with poorly controlled anticoagulation: kidney disease (odds ratio = 1.53; 95% confidence interval, 1.08-2.18; P = .018), routine nonsteroidal anti-inflammatory drugs (odds ratio = 1.79; 95% confidence interval, 1.20-2.79; P = .004), antiplatelet therapy (odds ratio = 2.16; 95% confidence interval, 1.49-3.12; P < .0001) and absence of angiotensin receptor blockers (odds ratio = 1.39; 95% confidence interval, 1.08-1.79; P = .011).

Conclusions

There is a high prevalence of poorly controlled vitamin K antagonist anticoagulation in Spain. Factors associated with poor control are kidney disease, routine nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet use, and absence of angiotensin receptor blockers.

Full English text available from:www.revespcardiol.org/en

Keywords:
Nonvalvular atrial fibrillation
Oral anticoagulants
Vitamin K antagonists
Rosendaal method
Texto completo
INTRODUCCIÓN

La fibrilación auricular no valvular (FANV) es una afección de prevalencia e incidencia crecientes en los países de nuestro entorno, sobre todo por el mejor tratamiento de las diversas enfermedades cardiovasculares, que prolonga la vida de los pacientes, y al envejecimiento de la población. Un reciente estudio epidemiológico de base poblacional realizado en España (estudio OFRECE) ha revelado una prevalencia de fibrilación auricular del 4,4% en el grupo de edad > 40 años, con un incremento exponencial con la edad1. La trascendencia de este problema es muy alta, debido a su influencia negativa en la supervivencia, alta incidencia de eventos embólicos o hemorrágicos (sobre todo accidentes cerebrovasculares), repercusiones económicas de su tratamiento y sus complicaciones y deterioro de la calidad de vida de los pacientes2. Las actuales guías de práctica clínica para el manejo de la fibrilación auricular recomiendan que los pacientes con algún factor de riesgo embolígeno reciban terapia anticoagulante preventiva2,3. A pesar de la introducción de los nuevos anticoagulantes orales (ACO) antagonistas directos de la trombina y del factor Xa4–6 para la anticoagulación de los pacientes con FANV, la utilización de los clásicos antagonistas de la vitamina K (AVK), como los dicumarínicos y la warfarina sódica, sigue siendo predominante en España. Este tratamiento reduce el riesgo de accidentes tromboembólicos, pero su efectividad depende del adecuado control de los niveles de anticoagulación (razón internacional normalizada [INR] entre 2 y 3). Diversos estudios demuestran que un alto porcentaje de los pacientes con FANV anticoagulados con AVK pueden tener INR fuera de rango terapéutico en una importante proporción del tiempo7,8, lo que los pondría en riesgo de sufrir eventos tromboembólicos y/o hemorrágicos. El objetivo de nuestro estudio es analizar la prevalencia de mal control de la anticoagulación con AVK en pacientes con FANV en nuestro país, así como los posibles factores asociados a dicho mal control.

MÉTODOS

La Agencia de Investigación de la Sociedad Española de Cardiología diseñó el estudio CALIFA (acrónimo de Calidad de la Anticoagulación y comorbilidades asociadas en pacientes con Fibrilación Auricular no valvular en consultas de cardiología) para dar respuesta a ese objetivo. Se trata de un estudio nacional, multicéntrico, observacional, con corte transversal y análisis retrospectivo, de casos consecutivos de pacientes con FANV que estuvieran recibiendo anticoagulación oral con AVK, seguidos en consultas de cardiología. Incluyeron a los pacientes de 120 cardiólogos en consultas ambulatorias de cardiología repartidas por toda España. Cada cardiólogo investigador incluyó a los primeros 10 pacientes que cumplieran los criterios de inclusión y no tuvieran ninguno de los de exclusión a partir de la fecha de inicio del estudio (1 de noviembre de 2013). Se podía incluir a mujeres o varones con edad ≥ 18 años, FANV (definida por la existencia de dicha arritmia en ausencia de una prótesis valvular, estenosis mitral reumática de cualquier grado o insuficiencia mitral significativa de grado moderado o grave), que estuvieran tomando de manera estable AVK durante al menos los 6 meses previos a la inclusión y firmaran el consentimiento informado. No se incluyó a pacientes cuyo periodo de ajuste de dosis del anticoagulante se iniciara en esos 6 meses ni tampoco a los pacientes a los que se hubiera modificado la dosis o suspendido temporalmente el AVK en dicho periodo debido a intervenciones o procedimientos diagnósticos o terapéuticos con riesgo de hemorragia. Se podía incluir a pacientes con cualquier tipo de FANV (permanente, persistente, paroxística, primer episodio, etc.). El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Hospital Universitario de San Juan de Alicante. El estudio se llevó a cabo, como toda la investigación en personas, de acuerdo con los requisitos éticos expresados en la declaración de Helsinki y sus enmiendas posteriores. Se cumplió la Ley Orgánica de Protección de Datos española.

El periodo de inclusión total del estudio fue de 5 meses (noviembre de 2013 a marzo de 2014). Se realizó una única visita para cada paciente, en la que se recogieron las variables de interés para el objetivo del estudio de los 6 meses previos. Además, en dicha visita, el investigador recogió los valores de INR de todas las determinaciones realizadas en los 6 meses previos, con el fin de calcular el tiempo en rango terapéutico (TRT) según el método de Rosendaal et al9. En resumen, este método se basa en la presunción de que, para pasar de un valor de INR a otro en dos determinaciones separadas por un número dado de días, se estima que el INR tuvo que «atravesar» la diferencia entre los dos valores en esos días, suponiendo que el cambio del INR durante ese tiempo fuera aproximadamente lineal, es decir, que cada día aumentó o disminuyó lo mismo. Por ejemplo, si en un periodo de 14 días el INR pasa de 1,9 a 3,1, esa diferencia de 1,2 puntos se estima que se produce de forma lineal día a día (cada día aumenta el INR 1,2/14=0,085). Hay aplicaciones que calculan automáticamente el número de días, como se ha utilizado en nuestro estudio. La variable principal del estudio fue el TRT del INR, determinado mediante el método de Rosendaal. Se consideró con mal control de la anticoagulación a los pacientes cuyo TRT fuera < 65% del tiempo durante los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.

Para conseguir que la muestra fuera lo más representativa posible, se incluyó a investigadores repartidos por la mayoría de las zonas geográficas españolas (anexo 1 del material suplementario). Se recogieron de todos los pacientes las variables que se detallan en la tabla 1. En todos los casos, el registro de las variables se realizó mediante entrevista personal al paciente el mismo día de la vista de inclusión y mediante consulta de su historia clínica. Recogió la información el propio cardiólogo investigador. En el anexo 2 del material suplementario disponible en la web se detallan las definiciones de las distintas variables. El tamaño muestral se calculó para el objetivo de identificar los factores asociados con mala calidad de la anticoagulación. Asumiendo que un 50% de los pacientes pudieran tener mal control de la anticoagulación (TRT < 65%) y que 1 de cada 4 pacientes presentaran las variables analizadas (p. ej., diabetes mellitus, insuficiencia renal, etc.), aceptando un error alfa de 0,05 y un error beta de 0,20 para la estimación del riesgo relativo de no tener en rango el INR que se introduciría en caso de presentar esa variable (p. ej., tener diabetes mellitus frente a no tenerla), serían necesarios 296 pacientes en el grupo con la variable (p. ej., diabéticos) y 888 en el grupo sin dicha variable (no diabéticos) para detectar un riesgo relativo mínimo de 1,20 si la tasa de enfermos en el grupo expuesto (pacientes que no están en rango) fuera del 50%. Asumiendo una tasa de pérdidas no superior al 10%, se estimó que se necesitaría incluir a un total de 1.184 pacientes. Finalmente, la muestra analizada fue de 1.056 casos que cumplían la condición mínima requerida para poder calcular el TRT por el método de Rosendaal de tener al menos 4 determinaciones de INR en los 6 meses previos a la inclusión, con lo que el porcentaje de pérdidas estuvo dentro de lo previsto.

Tabla 1.

Variables recogidas y analizadas en el estudio CALIFA

Datos demográficos 
Edad 
Sexo 
Situación laboral 
Situación social 
Nivel de estudios 
Comorbilidades y factores de riesgo cardiovascular 
Hipertensión arterial 
Hiperlipemia 
Diabetes mellitus 
Tabaquismo 
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 
Insuficiencia renal 
Disfunción hepática 
Historia de cáncer 
Arteriopatía aórtica o de miembros inferiores 
Accidente cerebrovascular previo 
Embolia no cerebral previa 
Toma habitual de antiinflamatorios no esteroideos 
Disfunción tiroidea 
Abuso de alcohol o drogas 
Demencia 
Antecedentes cardiológicos distintos de la FA 
Fármacos prohemorrágicos (antiinflamatorios no esteorideos, antiagregantes) 
Insuficiencia renal significativa (tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min) 
Insuficiencia renal grave (diálisis, trasplante renal, tasa de filtrado glomerular < 30 ml/min o creatinina sérica ≥ 2,2 mg/dl) 
Cardiopatía previa y tipo de cardiopatía 
Taquiarritmias previas 
Bradiarritmias previas 
Ablación previa 
Marcapasos 
Resincronizador/desfibrilador automático implantable 
Índice Charlson resumido 
Antecedentes hemorrágicos 
Datos relacionados con la fibrilación auricular 
Tiempo desde el diagnóstico inicial 
Tipo de fibrilación auricular 
Cardioversión eléctrica previa 
Ablación previa 
Estrategia de control (ritmo o frecuencia) 
Cierre de orejuela previo 
Clase funcional de la EHRA 
CHADS2 
CHA2DS2-VASc 
HAS-BLED 
Exploración y pruebas diagnósticas 
Presión arterial sistólica 
Presión arterial diastólica 
Frecuencia cardiaca 
Peso 
Talla 
Índice de masa corporal 
Perímetro de cintura 
Ritmo en el ECG 
Trastorno de conducción en el ECG 
Fracción de eyección ventricular izquierda (la más reciente en los 6 meses previos) 
Analítica sanguínea (la más reciente en los 6 meses previos) 
Hemoglobina 
Glucemia basal 
Triglicéridos 
Creatinina sérica 
Colesterol total 
Tasa de filtrado glomerular 
cHDL 
HbA1c 
Tratamiento farmacológico en los 6 meses previos 
Fármaco antivitamina K 
Antagonistas del receptor de mineralocorticoides 
Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina 
Antagonistas del receptor de la angiotensina II 
Diuréticos 
Estatinas 
Antiagregantes 
Bloqueadores beta 
Digoxina 
Antagonistas del calcio 
Antiarrítmicos 
Valores de INR habituales en los 6 meses previos 
Actitud respecto a la anticoagulación 

cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; ECG: electrocardiograma; EHRA: European Heart Rhythm Association; FA: fibrilación auricular; HbA1c: glucohemoglobina; INR: International Normalized Ratio.

La prevalencia de mal control de la anticoagulación se expresa como el porcentaje de casos con TRT < 65% por el método de Rosendaal sobre el total de pacientes analizados. Se interrogó a los investigadores sobre si realizarían algún cambio en el tratamiento anticoagulante una vez conocido el TRT concreto de cada paciente, con 4 posibles actitudes: seguir igual, cambiar a uno de los nuevos ACO, optimizar el AVK o suspender el ACO (respuestas «cerradas», una sola posible por paciente entre las cuatro). Se realizó un análisis comparativo bivariable de todas las variables relacionadas con antecedentes, comorbilidades y tratamiento farmacológico, recogidas entre los subgrupos de pacientes con TRT mayor o menor del 65%, mediante los tests de la χ2 y de Mann-Whitney. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los factores que resultaron estadísticamente significativos y los que mostraron p ≤ 0,15 se incluyeron en un modelo de regresión logística multivariable, y se estimaron las odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%).

RESULTADOSCaracterísticas generales de la muestra

La media de edad era 73,6 ± 9,8 años; eran mujeres el 42% de los casos. En la tabla 2 se describen los antecedentes más importantes de los pacientes. El valor medio de la escala CHADS2 fue 2,2 ± 1,2 (intervalo, 0-6) y el de CHA2DS2-VASc, 3,5 ± 1,6 (0-8). El valor medio de la escala HAS-BLED fue 2,4 ± 1,1 (0-7). En la tabla 3 se expresa la distribución de los casos según los valores de dichas escalas. Todos los pacientes estaban recibiendo AVK durante al menos los 6 meses previos a la inclusión (acenocumarol el 90,5% y warfarina sódica el 9,5%). En la tabla 4 se detalla el tratamiento farmacológico que habían estado tomando los pacientes en los 6 meses previos a la visita de inclusión.

Tabla 2.

Antecedentes y características generales (n=1.056)

Demográficos
Edad (años)  73,6 ± 9,8 
Sexo (mujeres)  443 (42) 
Nivel de estudios
Primarios  596 (56,5) 
Secundarios  314 (29,7) 
Universitarios  146 (13,8) 
Comorbilidades
Hipertensión arterial  884 (83,7) 
Hiperlipemia  589 (55,8) 
Diabetes mellitus  321 (30,4) 
Hábito tabáquico
Nunca fumador  759 (71,9) 
Fumador actual  76 (7,2) 
Exfumador  221 (20,9) 
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica  176 (16,7) 
Insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min)  153 (14,5) 
Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min)  16 (1,5) 
ACV/AIT previos  150 (14,2) 
Disfunción tiroidea  118 (11,2) 
Abuso de alcohol/drogas  32 (3) 
Hemorragias mayores previas  56 (5,3) 
Enfermedades cardiacas
Cardiopatía previa (en general)  529 (50,1) 
Insuficiencia cardiaca  235 (22,2) 
Disfunción sistólica (FEVI < 45%)  88 (8,3) 
FEVI (%)  59,6 ± 10,2 
Enfermedad coronaria  215 (20,3) 
Portador de stents coronarios  138 (13,1) 
Cardiopatía hipertensiva  166 (15,7) 
Válvulopatía aórtica  41 (3,9) 
Taquiarritmias (distintas de FA)  154 (14,6) 
Bradiarritmias  61 (5,8) 
Portador de marcapasos  77 (7,3) 
Relacionados con la fibrilación auricular
Tipo de FA
Paroxística  304 (28,8) 
Persistente  145 (13,7) 
Persistente de larga duración  47 (4,5) 
Permanente  560 (53) 
Tiempo desde el diagnóstico de FA (años)  6,0 ± 5,5 
Cardioversión eléctrica previa  250 (23,7) 
Ablación previa  48 (4,5) 
Estrategia de tratamiento
Control de ritmo  394 (37,3) 
Control de frecuencia  662 (62,7) 
Ritmo en la visita basal
Sinusal  312 (29,5) 
Fibrilación auricular  682 (64,6) 
Otro  62 (5,9) 

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio

FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo

TFG: tasa de filtrado glomerular.

Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estandar y las cualitativas, como n (%).

Tabla 3.

Distribución de los casos según el valor de las escalas de riesgo tromboembólico y hemorrágico

  n (%) 
Escala CHADS2
49 (4,6) 
267 (25,3) 
404 (38,3) 
192 (18,2) 
96 (9,1) 
34 (3,2) 
14 (1,3) 
Total  1.056 (100) 
Escala CHA2DS2-VASc
18 (1,7) 
82 (7,8) 
184 (17,4) 
265 (25,1) 
253 (24,0) 
145 (13,7) 
70 (6,7) 
29 (2,7) 
10 (0,9) 
Total  1.056 (100) 
Escala HAS-BLED
23 (2,2) 
155 (14,7) 
439 (41,5) 
278 (26,3) 
122 (11,6) 
33 (3,1) 
5 (0,5) 
1 (0,1) 
Total  1.056 (100) 
Tabla 4.

Tratamiento farmacológico en los 6 meses previos (n=1.056)

  n (%) 
Antagonistas de la vitamina K  1.056 (100) 
Acenocumarol  956 (90,5) 
Warfarina sódica  100 (9,5) 
Antiagregantes plaquetarios  154 (14,6) 
Ácido acetilsalicílico solo  133 (12,6) 
Otro antiagregante solo  12 (1,1) 
Doble antiagregación  9 (0,9) 
Toma habitual de AINE  117 (11,1) 
IECA  367 (34,8) 
ARA-II  440 (41,7) 
ARM  153 (14,5) 
Diuréticos  600 (56,8) 
Estatinas  605 (57,3) 
Bloqueadores beta  645 (61,1) 
Digoxina  217 (20,5) 
Antagonistas del calcio  254 (24,1) 
Dihidropiridinas  126 (11,9) 
Diltiazem/verapamilo  128 (12,2) 
Antiarrítmicos  251 (23,8) 
Flecainida/propafenona  109 (10,3) 
Amiodarona/dronedarona  127 (12) 
Sotalol  15 (1,4) 

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Control de la anticoagulación: tiempo en rango terapéutico

Se realizaron 6.758 determinaciones de INR en los 1.056 pacientes en los 6 meses analizados (6,40 por paciente y 1,07 por paciente y mes). Solo el 59,1% ± 24,8% de las determinaciones estaban en rango terapéutico (INR, 2–3), sin diferencias por áreas geográficas. La distribución de pacientes según la proporción de determinaciones en rango fue: < 30% en rango, 13,6% de los pacientes: un 30-50% en rango, el 30%; un 50-70% en rango, el 21,7%, y > 70% en rango, el 34,7%. Por el método de Rosendaal, el TRT medio de la muestra en ese periodo fue del 63,8 ± 25,9% del tiempo. La prevalencia de mal control de la anticoagulación, definido como un TRT < 65% del tiempo según el método de Rosendaal, fue del 47,3% (IC 95%, 44,3-50,3%; n=499). El 29,6% de los pacientes tenían un TRT < 50% del tiempo. La actitud de los investigadores respecto al tratamiento anticoagulante, según el TRT fuera superior o inferior al 65%, se muestra en la tabla 5. El 67,3% cambiaría a un nuevo anticoagulante en los casos de TRT < 65%, frente a solo el 12,7% con TRT ≥ 65% (p < 0,001).

Tabla 5.

Actitud de los investigadores respecto al tratamiento anticoagulante según tiempo en rango terapéutico

¿Cuál sería su actitud a partir de esta visita respecto a la anticoagulación?  Paciente en rango ≥ 65% por Rosendaal*
  NoTotal válido
  % válido  % válido  % válido 
Seguir igual, el TRT es correcto  50  10,0  412  74,0  462  43,8 
Cambiar a uno de los nuevos anticoagulantes  336  67,3  71  12,7  407  38,5 
Seguir con antagonistas de la vitamina K, pero optimizando el control de la anticoagulación  111  22,2  72  12,9  183  17,3 
Suspender los anticoagulantes  0,4  0,4  0,4 
Total válido  499  100  557  100  1.056  100 

TRT: tiempo en rango terapéutico.

*

p < 0,001.

Factores asociados a mal control de la anticoagulación con AVK

Los resultados de la comparación bivariable de las distintas variables analizadas entre los 499 pacientes con TRT < 65% y los 557 con TRT ≥ 65% se muestra en la tabla 6. Los pacientes con TRT < 65% por el método de Rosendaal fueron en mayor proporción mujeres (el 45,9 frente al 38,4%, p=0,014), desempleados (el 3,4 frente al 1,8%; p=0,039), amas de casa (el 17,4 frente al 13,5%; p=0,032), institucionalizados (el 1,6 frente al 0,4%; p=0,048), con insuficiencia renal (tasa de filtrado glomerular < 60ml/min) (el 17,6 frente al 11,7%; p=0,006), con antecedentes de accidente cerebrovascular previo (el 16,6 frente al 12%; p=0,033), y con toma habitual de antiinflamatorios no esteroideos (el 14,4 frente al 8,1%; p=0,001). Asimismo, tenían antecedentes de tabaquismo (actual o antiguo) en menor proporción que los pacientes con TRT ≥ 65% (el 25,1 frente al 30,9%; p=0,036). En relación con el tratamiento farmacológico, la toma de diuréticos, antialdosterónicos y antiagregantes fue más frecuente en pacientes con TRT < 65%, mientras que la de antagonistas del receptor de la angiotensina II lo fue en los pacientes con TRT ≥ 65% (tabla 6). No hubo diferencias significativas para el resto de las variables analizadas.

Tabla 6.

Variables significativas en la comparación bivariable entre los 499 pacientes con TRT < 65% y los 557 con TRT ≥ 65%

Variables independientes  Variable dependiente: «Paciente en rango por Rosendaal (TRT ≥ 65%)»
  β  EE  OR (IC95%) 
Sexo (varón/mujer)  –0,307  0,125  0,014  0,736 (0,576-0,940) 
Situación laboral (categoría de referencia, «empleado»)      0,085   
Desempleado  –0,908  0,440  0,039  0,403 (0,170-0,956) 
Jubilado  –0,221  0,202  0,273  0,802 (0,540-1,190) 
Incapacidad  –0,600  0,510  0,239  0,549 (0,202-1,491) 
Ama de casa  –0,526  0,245  0,032  0,591 (0,366-0,955) 
Situación social (categoría de referencia, «vive en pareja»)      0,098   
Vive con otros familiares  –0,239  0,148  0,105  0,787 (0,589-1,051) 
Vive solo  –0,028  0,194  0,885  0,972 (0,665-1,422) 
Institucionalizado  –1,571  0,794  0,048  0,208 (0,044-0,986) 
Nivel de estudios (categoría de referencia, «No sabe leer-escribir»)      0,020   
Primarios  –0,028  0,387  0,942  0,972 (0,455-2,076) 
Secundarios  0,336  0,398  0,398  1,400 (0,642-3,055) 
Formación profesional  –0,323  0,474  0,496  0,724 (0,286-1,835) 
Universitarios  0,417  0,414  0,314  1,517 (0,674-3,416) 
Tabaquismo  0,290  0,138  0,036  1,337 (1,020-1,752) 
Insuficiencia renal  –0,483  0,177  0,006  0,617 (0,436-0,872) 
Accidente cerebrovascular previo  –0,378  0,177  0,033  0,685 (0,484-0,970) 
Toma habitual de AINE  –0,652  0,201  0,001  0,521 (0,352-0,773) 
ARM  –0,390  0,176  0,027  0,677 (0,480-0,956) 
ARA-II  –0,281  0,126  0,025  1,324 (1,036-1,694) 
Diuréticos  –0,303  0,125  0,015  0,739 (0,578-0,944) 
Antiagregantes  –0,750  0,180  0,000  0,472 (0,332-0,672) 

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; EE: error estándar; IC95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; TRT: tiempo en rango terapéutico.

En el estudio multivariable (tabla 7), cuatro variables se asociaron de forma independiente con un TRT < 65%: la insuficiencia renal moderada o grave (OR=1,53; IC95%, 1,08-2,18; p=0,018), la toma habitual de antiinflamatorios no esteroideos (OR=1,79; IC95%, 1,20-2,79; p=0,004), el tratamiento con antiagregantes (OR=2,16; IC95%, 1,49-3,12; p < 0,0001) y no recibir antagonistas del receptor de la angiotensina II (OR=1,39; IC95%, 1,08-1,79; p=0,011).

Tabla 7.

Variables significativas asociadas a mal control de la anticoagulación con AVK (TRT < 65%) en el análisis multivariable

  OR (IC95%) 
Sin tratamiento con ARA-II  0,011  1,390 (1,083-1,794) 
Insuficiencia renal  0,018  1,530 (1,080-2,180) 
Tratamiento con antiagregantes  < 0,0001  2,163 (1,498-3,121) 
Toma habitual de AINE (al menos 1 vez a la semana)  0,004  1,790 (1,200-2,790) 

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; AVK: antagonistas de la vitamina K; IC95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; TRT: tiempo en rango terapéutico.

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio CALIFA, que incluye una muestra amplia y representativa de pacientes con FANV anticoagulados con AVK en la actualidad en España indican que el control y la calidad de la anticoagulación con estos fármacos en nuestro país son pobres, y casi la mitad de ellos, en concreto el 47,3%, están fuera del rango terapéutico de INR durante más del 65% del tiempo (TRT < 65%), calculado por el método de Rosendaal et al9, que actualmente es el más aceptado para dicha valoración. Más aún, casi la tercera parte de los pacientes estaban fuera de rango más de la mitad del tiempo en tratamiento con AVK (TRT < 50%). Esto supone que en la mitad de los pacientes con FANV y alto riesgo embólico, teóricamente protegidos de los riesgos de sufrir fenómenos tromboembólicos al estar recibiendo tratamiento anticoagulante, persiste una probabilidad elevada de padecer dichas graves complicaciones. El mal control del grado de anticoagulación es uno de los más potentes predictores independientes de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas10–12.

La prevalencia de mal control de la anticoagulación con AVK en estudios previos también es alta, en torno al 30-40%, y no parece haber disminuido en los últimos 20 años7,8,13–15. Aunque esta prevalencia de mal control es mayor en los registros clínicos que incluyen a pacientes de la práctica habitual7, incluso en los ensayos clínicos más recientes, como el RE-LY8 y el ROCKET AF10, entre el 30 y el 40% de los pacientes con FANV que reciben AVK están fuera de rango, con INR < 2 o > 3, más del 60-65% del tiempo. En nuestro estudio, los resultados observados son similares o incluso algo peores, con casi el 50% de los pacientes con TRT < 65%. Hay que resaltar, además, que en el estudio CALIFA solo se ha incluido a pacientes con un régimen de anticoagulación con AVK «estable», es decir, se excluyeron los casos en que se hubiera iniciado la anticoagulación en el periodo de 6 meses evaluado y también a los que en ese periodo se hubiera suspendido temporalmente o se hubiera modificado la dosis del AVK debido a procedimientos con riesgo de hemorragia. Si hubiéramos incluido a pacientes de este tipo, habituales en la práctica diaria, la prevalencia de mal control probablemente habría sido aún mayor. Por otra parte, aceptar que un paciente que recibe AVK está correctamente anticoagulado si su TRT es > 65% significa asumir que sus INR pueden estar fuera de rango en hasta un 35% del tiempo de anticoagulación, lo que resulta cuando menos arriesgado. Sin embargo, este valor de corte del 65% para indicar si un paciente con AVK está bien o mal anticoagulado es el admitido por las autoridades sanitarias españolas para establecer la indicación de uso de los nuevos ACO en pacientes con FANV16, y por ello lo hemos elegido para nuestro análisis.

El segundo objetivo de nuestro estudio ha sido identificar posibles factores predictores de la calidad de la ACO con AVK, lo que puede tener gran importancia a la hora de seleccionar la estrategia de tratamiento ACO para un paciente con indicación para ello. Estudios previos han encontrado diversas variables y comorbilidades asociadas a peor control de la ACO con AVK17–21, aunque con mucha variabilidad dependiendo de los trabajos. La edad más joven y el sexo femenino han sido señalados como predictores independientes de mal control de la ACO en algunos estudios17, pero no en otros18, al igual que el nivel educativo y el dominio del idioma18,19. Algunos factores dietéticos (alimentos ricos en vitamina K, consumo de alcohol), el índice de masa corporal, la raza no caucásica, la presencia de comorbilidades (diabetes mellitus, ictus previo, insuficiencia cardiaca) y algunos tratamientos farmacológicos concomitantes (antiinflamatorios no esteroideos, amiodarona) también han sido señalados como predictores de mala calidad de la anticoagulación con AVK17–21. El uso de algunos fármacos, como bloqueadores beta y verapamilo, por el contrario, se han asociado a mejor control de la ACO con AVK17. Respecto al hábito tabáquico, mientras que algún estudio encuentra que haber fumado en los 2 años previos es un predictor muy potente de mal control de la ACO17, otros señalan que no haber fumado nunca se asocia a mayor riesgo de INR > 318. La asociación con la raza puede deberse al nivel educativo19 o diferencias genéticas en los genes relacionados con el metabolismo de la vitamina K y del citocromo P45021. En nuestro estudio, cuatro variables se mostraron predictoras independientes de mal control de la anticoagulación con AVK: una comorbilidad (la insuficiencia renal con tasa de filtrado glomerular < 60ml/min) y tres factores farmacológicos. El uso habitual de antiinflamatorios no esteroideos y antiagregantes se asoció con mal nivel de anticoagulación, mientras que recibir antagonistas del receptor de la angiotensina II se asoció a buen control. Posiblemente, la relación entre control de la ACO con AVK y estos fármacos, al igual que la descrita en otros estudios con bloqueadores beta, verapamilo y amiodarona17, se deba a interacciones farmacocinéticas en los mecanismos de degradación.

La variabilidad y la discordancia de los resultados acerca de los posibles factores predictores de buen o mal control de la ACO con AVK hacen difícil identificar a priori el subgrupo de pacientes que van a estar mal anticoagulados con AVK. Por ello, algunos autores han tratado de simplificar este problema introduciendo escalas que integren dichos factores individuales, como la SAMe-TT2R2 (sexo femenino, edad < 60 años, al menos dos comorbilidades, estrategia de control de ritmo, tabaquismo y raza), propuesta por Apostolakis et al, basada en la cohorte del estudio AFFIRM17. Aunque algún otro estudio reciente parece confirmar la validez de esta escala22,23, parece necesaria una mayor experiencia antes de adoptarla como guía de elección del tratamiento con AVK u otros ACO.

Los resultados de nuestro estudio indican que una elevada proporción de los pacientes con FANV que actualmente reciben AVK en nuestro país están mal anticoagulados y que esta situación no ha mejorado en los últimos 20 años. Ello implica que los pacientes, a pesar de que teóricamente están «protegidos», siguen teniendo un riesgo elevado de ictus, nuevas embolias y complicaciones hemorrágicas, por lo que es necesario emplear estrategias que mejoren esta situación. Se han propuesto diversas alternativas, como el uso de AVK con mayor estabilidad anticoagulante, como warfarina sódica o fenprocumón24, un dicumarínico de vida media más larga que la del acenocumarol, no disponible en España. En nuestro estudio, casi un 10% de los pacientes recibían warfarina, pero los resultados fueron similares a los del acenocumarol. Paradójicamente, la adición de un suplemento diario de vitamina K puede aumentar la estabilidad de la anticoagulación con AVK25, aunque hay poca experiencia con esta pauta. Otras alternativas son las estrategias de autocontrol del paciente o de control intensivo por clínicas especializadas26, pero esto solo puede aplicarse a pacientes muy concretos. Se han propuesto pautas de ajuste de las dosis de AVK que incluyan en sus algoritmos de decisión información genética sobre los genes implicados en el metabolismo de los AVK (VKORC1 y CYP2C9)27,28. Se ha demostrado que polimorfismos en estos genes pueden explicar hasta un tercio de las variaciones en las necesidades de dosis de AVK. Sin embargo, esto es complejo y, además, los resultados de dos estudios controlados muy recientes han mostrado resultados opuestos (favorable para la warfarina27, pero no para el acenocumarol28). Por último, la alternativa más eficaz, segura y factible4–6 posiblemente sea cambiar, al menos a los pacientes mal anticoagulados, a estos nuevos ACO, lo cual, por otra parte, es la opción preferida mayoritariamente por los investigadores de nuestro estudio.

Limitaciones

Las principales limitaciones de nuestro estudio son las inherentes a su diseño observacional y no aleatorizado y los posibles sesgos derivados de la selección de los pacientes, pues la selección no fue aleatoria, por lo que no puede excluirse una tendencia a incluir a pacientes mal controlados. Sin embargo, estos posibles sesgos de inclusión se ven reducidos por el importante tamaño muestral, el corto periodo de inclusión de pacientes y la distribución de los investigadores por toda España. Este estudio ofrece los resultados actuales de una población de la «vida real» en nuestro país.

CONCLUSIONES

Nuestros resultados indican que una elevada proporción, casi el 50%, de los pacientes con FANV que actualmente reciben de manera estable AVK en España tienen mal control de la anticoagulación. Los factores asociados de forma independiente a este mal control son la presencia de insuficiencia renal y la ingesta habitual de antiinflamatorios no esteroideos y antiagregantes. La toma de antagonistas del receptor de la angiotensina II se asocia a buen control de la anticoagulación. Estos resultados indican que el riesgo de fenómenos tromboembólicos y hemorrágicos sigue siendo alto en una elevada proporción de pacientes con FANV teóricamente «protegidos» contra ellos, y que son precisas estrategias para mejorar esta situación. Estas estrategias deben incluir una mejor identificación de los factores asociados a mala anticoagulación con AVK, una mejor organización del control y la monitorización de los AVK y una mayor utilización de los nuevos ACO en los casos indicados.

FINANCIACIÓN

Este estudio se ha realizado gracias a una beca no condicionada de Bayer Hispania S.L.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

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Se puede consultar la lista de los investigadores en el anexo 1 del material suplementario.

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