INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la primera causa de muerte en mujeres de edad avanzada en las sociedades desarrolladas, y se espera que el número de muertes aumente un 30% desde los años noventa al año 20201. La cardiopatía isquémica se hace más frecuente tras la menopausia, lo que podría estar en relación, en parte, con los cambios metabólicos que ésta produce: en concreto, elevaciones del colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y triglicéridos, y descensos del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), que pueden contribuir al aumento del riesgo cardiovascular de las mujeres a partir de la sexta década de vida2,3.

Desde hace años se sabe que las concentraciones bajas de cHDL conllevan un incremento del riesgo de desarrollar ECV, especialmente enfermedad coronaria4,5. Este incremento del riesgo se mantiene en pacientes tratados con estatinas6, incluso cuando se consiguen concentraciones muy bajas de cLDL7.

Así, la concentración baja de cHDL puede ser un condicionante del riesgo cardiovascular que persiste, al menos en determinados pacientes, a pesar del tratamiento con estatinas. Además, el cHDL parece tener un impacto mayor en la mujer. En el estudio de Framingham, el riesgo de desarrollar infarto de miocardio asociado al cHDL bajo fue muy superior en la mujer respecto al varón8, y en 4 estudios americanos el aumento del cHDL produjo un beneficio cardiovascular mayor en la mujer que en el varón9.

Hay pocas series en España que hayan analizado la prevalencia de cHDL bajo en mujeres españolas y la asociación transversal entre el cHDL y la ECV. El objetivo de este trabajo fue valorar la prevalencia de cHDL bajo y la asociación entre la concentración de cHDL y la prevalencia de ECV en una amplia población de mujeres hipertensas de edad ≥ 55 años incluida en el estudio RIMHA (Riesgo de Ictus en las Mujeres con Hipertensión Arterial)10.

MÉTODOS

El presente trabajo es un análisis del estudio RIMHA, estudio epidemiológico transversal y multicéntrico, realizado en centros de atención primaria de España10. El estudio fue aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica independiente y los datos fueron recogidos entre junio y diciembre de 2004. Cada investigador recogió información de las primeras 8 mujeres hipertensas no seleccionadas que acudieron a su consulta, tras ser informadas y aceptar mediante firma de consentimiento.

El objetivo primario fue estimar el riesgo de ictus en esta población, y los resultados han sido publicados previamente10. Entre los objetivos secundarios se encontraba la valoración de otros factores de riesgo cardiovascular. Se incluyó a mujeres hipertensas de más de 6 meses de evolución (según el diagnóstico de la historia clínica) y de edad ≥ 55 años. Se excluyó a las pacientes que no dieron su consentimiento o presentaban alguna enfermedad o situación psíquica que desaconsejase su participación. Se obtuvieron datos demográficos, antropométricos, factores de riesgo y enfermedades cardiovasculares.

La presión arterial se obtuvo mediante un aparato automático modelo OMRON® M5 siguiendo las recomendaciones entonces vigentes11. A todos los pacientes se les realizó un electrocardiograma. Se consideró que había hipertrofia ventricular izquierda cuando se cumplía el criterio de voltaje de Cornell para mujeres12. Se consideró que una mujer era diabética si este diagnóstico constaba en la historia clínica o su glucemia basal en ayunas era superior a 125 mg/dl.

Los datos bioquímicos se obtuvieron a partir de una analítica realizada en los 6 meses previos a la recogida de datos. Se requirió de analítica si ésta no no se había realizado o si se había introducido con anterioridad algún tratamiento que pudiese modificar la bioquímica. Se calculó el filtrado glomerular mediante la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) abreviada13.

La determinación de los lípidos se realizó en el laboratorio habitual de cada consulta (no centralizado). En general, el colesterol total y los triglicéridos se miden por métodos enzimáticos; el cHDL, mediante un método directo enzimático in vitro, y el cLDL es calculado mediante la ecuación de Friedewald. Para definir cHDL bajo, utilizamos una concentración < 46 mg/dl, concentración que la Guía Europea de Prevención Cardiovascular define como marcador de riesgo cardiovascular aumentado en las mujeres14.

Análisis estadístico

El cálculo del tamaño muestral se hizo en función del objetivo primario del estudio10. De acuerdo con la probabilidad de riesgo de ictus esperada según el estudio de Framingham, con un intervalo de confianza del 95% y un error de muestreo máximo del 0,41%, se estimó una muestra de 9.200 mujeres10.

Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen en su media y desviación estándar (DE). Para la comparación de medias de los grupos, se utilizó la prueba de la t de Student para grupos independientes, mientras que para la asociación entre variables categóricas se utilizó el test de la χ2 o prueba exacta de Fisher. La variable cHDL fue manejada como binaria (cHDL «normal» o «bajo») para realizar la comparación entre los dos grupos, y posteriormente en quintiles según la concentración de cHDL.

Se evaluaron las variables asociadas al cHDL bajo mediante un modelo multivariable de regresión logística en el que se incluyeron variables demográficas, metabólicas y la ECV. En otros dos modelos, se estudió la asociación entre cHDL bajo y ECV, en estos últimos la ECV fue la variable dependiente, y se introdujo la variable cHDL de forma binaria (cHDL «normal» o «bajo») y, alternativamente, como quintiles de cHDL. Las variables de ajuste seleccionadas fueron aquellas que pueden condicionar la presencia de ECV y las estatinas. Estos modelos también se repitieron tomando como variable dependiente la presencia de enfermedad cardiaca (excluida la enfermedad cerebrovascular). Se presentan las odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95%. En todos los contrastes se rechazó la hipótesis nula cuando el error alfa fue inferior a 0,05. Para el procesamiento de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS 13.0.

RESULTADOS

Características de la población

En total, 11.042 mujeres (el 85,8% de la muestra total) tuvieron un perfil de lípidos completo (media de edad, 67,9 años; el 20% con ECV establecida) (tabla 1). No encontramos diferencias significativas entre las mujeres incluidas y las excluidas del análisis.

Concentración de cHDL y prevalencia de cHDL bajo

La media ± DE de la concentración del cHDL fue 55,9 ± 14,6 mg/dl, y fue menor en las mujeres diabéticas (53,5 ± 14,7 frente a 56,9 ± 14,5 mg/dl en no diabéticas; p < 0,001) con ECV previa (54,3 ± 15,7 frente a 56,3 ± 14,3 mg/dl en mujeres sin ECV; p < 0,001) o en mujeres tratadas con estatinas (55,2 ± 15 frente a 56,5 ± 14,5 mg/dl en las no tratadas; p < 0,001).

La prevalencia de cHDL bajo (< 46 mg/dl) fue del 24,3% (IC del 95%, 23,5-25,1). La prevalencia fue mayor en mujeres diabéticas frente a las no diabéticas (el 29,9 frente al 21,9%; p < 0,001), en las mujeres con ECV (el 30,1 frente al 22,8% en mujeres sin ECV; p < 0,001) y en las mujeres tratadas con estatinas frente a las no tratadas (el 26,9 frente al 22,2%; p < 0,001). Para un punto de corte < 50 mg/dl, la prevalencia fue el 36% (IC del 95%, 35,1-36,9).

La prevalencia fue más elevada en el intervalo de edad de 55-69 años (el 26,9, el 26,2 y el 25,8%, respectivamente, en las mujeres menores de 60 años, de 60-64 años y de 65-69 años), y menor en las mujeres de mayor edad (el 22,5, el 20,9 y el 20,6%, respectivamente, en las mujeres de 70-74 años, 75-79 años y de 80 o más años; χ2 de tendencia lineal < 0,001). En cada estrato de edad la prevalencia fue mayor en mujeres diabéticas y en mujeres con ECV (figs. 1 y 2) (χ2 de tendencia lineal < 0,001 en todos los casos, excepto en las mujeres con diabetes, p = 0,004).

Fig. 1. Porcentaje de mujeres hipertensas con colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) < 46 mg/ dl estratificadas por edad y presencia o no de diabetes mellitus.

Fig. 2. Porcentaje de mujeres hipertensas con colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) < 46 mg/ dl estratificadas por edad y presencia o no de enfermedad cardiovascular.

Entre las mujeres sin ECV, la prevalencia de cHDL bajo fue similar en aquellas con o sin tratamiento diurético o bloqueadores beta (el 22,9 y el 22,8%, respectivamente, p = 0,919), mientras que en las mujeres con ECV la prevalencia fue numéricamente superior en las tratadas, aunque sin alcanzar significación estadística (el 31,6 frente al 27,8%, p = 0,062). En las mujeres no diabéticas, las prevalencias fueron del 21,9 y el 22% (sin y con tratamiento diurético o bloqueadores beta, p = 0,894), y para las mujeres diabéticas las cifras fueron del 27,8 y el 31,6% (sin y con diurético o bloqueadores beta, respectivamente, p = 0,032).

Prevalencia de triglicéridos elevados

El 38,2% de las pacientes presentó triglicéridos ≥ 150 mg/dl, prevalencia que fue mayor en las mujeres con cHDL bajo (el 56,5 frente al 32,3% en mujeres con cHDL normal, p < 0,001), en las diabéticas (el 48,3 frente al 34%, p < 0,001) y en las mujeres con ECV (el 44,7 frente al 36,5%, p < 0,001).

Características relacionadas con cHDL bajo

La tabla 1 muestra las características de las mujeres con cHDL normal o bajo. El grupo con cHDL bajo tenía mayor porcentaje de fumadoras, obesidad, perímetro abdominal elevado y diabetes mellitus, y un menor control de la presión arterial. En las mujeres con cHDL bajo, la concentración de colesterol total fue discretamente inferior, la de cLDL fue discretamente superior y la de triglicéridos fue más elevada. La prevalencia de triglicéridos elevados fue muy superior en las mujeres con cHDL bajo. Por último, las mujeres con cHDL bajo tuvieron más prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda, filtrado glomerular bajo, ECV global y enfermedad cardiaca.

Las variables relacionadas con el cHDL bajo se evaluaron en un modelo multivariable con las siguientes variables: edad, menopausia, índice de masa corporal, circunferencia de cintura, diabetes mellitus, consumo de tabaco y ECV (tabla 2). La presencia de cHDL bajo se asoció al exceso de peso, la diabetes, el tabaquismo y la ECV e, inversamente, con la edad. En las mujeres sin ECV, las variables relacionadas fueron las mismas y la magnitud de la asociación similar (tabla 2). La inclusión del tratamiento con diuréticos y/o bloqueadores beta en los modelos multivariables no modificó las asociaciones, y la presencia de cHDL bajo no se relacionó con estos tratamientos.

Relación entre cHDL bajo y enfermedad cardiovascular

La prevalencia de ECV global fue mayor en las mujeres con cHDL bajo respecto a aquellas con cHDL en intervalo de normalidad (el 24,7 frente al 18,4%, p < 0,001) (tabla 1). Tras excluir la enfermedad cerebrovascular, las prevalencias de enfermedad cardiaca fueron el 20,6% (mujeres con cHDL bajo) y el 14,5% (mujeres con cHDL normal, p < 0,001). En la tabla 3 se observa la OR de ECV y de enfermedad cardiaca en mujeres con cHDL bajo respecto a las mujeres con cHDL normal obtenidas en los modelos multivariables. En el primer modelo se incluyeron las variables edad, consumo de tabaco, diabetes, índice de masa corporal categorizado (peso normal, sobrepeso y obesidad), control de la presión arterial, concentración de cLDL, tratamiento con estatinas y concentración de cHDL (baja o normal). Se observó una asociación independiente entre cHDL bajo y ECV (OR de ECV en mujeres con cHDL bajo = 1,42; IC del 95%, 1,26-1,60, respecto a mujeres con cHDL normal, p < 0,001). La OR de enfermedad cardiaca, excluyendo la cerebrovascular, fue similar (tabla 3). La inclusión de los triglicéridos (normales o elevados) en este modelo no modificó la relación entre cHDL bajo y ECV, aunque se observó una relación discreta entre triglicéridos ≥ 150 mg/dl y ECV (OR = 1,14; IC del 95%, 1,02-1,27).

En el segundo modelo, se incluyeron las mismas variables y se añadieron la hipertrofia ventricular izquierda y el filtrado glomerular (normal o disminuido). Las asociaciones entre cHDL bajo y ECV y entre cHDL bajo y enfermedad cardiaca se mantuvieron significativas (tabla 3). La inclusión de los triglicéridos tampoco modificó la asociación entre cHDL bajo y ECV, pero en este segundo modelo no se observó asociación entre triglicéridos elevados y ECV.

Relación entre concentración de cHDL y enfermedad cardiovascular

Para valorar la asociación entre la concentración de cHDL y la ECV, se dividió a la población en los siguientes quintiles de cHDL: < 45 mg/dl (primero); 45-50 mg/dl (segundo), 51-58 mg/dl (tercero); 59-66 mg/dl (cuarto) y > 66 mg/dl (quinto). La prevalencia de ECV fue mayor en el quintil de colesterol más bajo (25,5%) y menor en quintiles de cHDL más alto (χ2 de tendencia lineal < 0,001). La prevalencia de enfermedad cardiaca mostró la misma tendencia lineal, así como la prevalencia de cada entidad individual, excepto el ictus (tabla 4)

Finalmente, se analizó la asociación entre la concentración de cHDL y la prevalencia de ECV o de enfermedad cardiaca mediante los mismos modelos multivariables, introduciendo el cHDL en quintiles. Tomando como referencia a las mujeres con cHDL más elevado (quintil quinto, > 66 mg/dl), las OR de ECV y de enfermedad cardiaca aumentaron progresivamente con concentraciones de cHDL menores (tabla 5). Con respecto a las mujeres con cHDL más alto (> 66 mg/dl), aquellas con cHDL más bajo (< 45 mg/dl) tuvieron una OR ajustada de ECV un 60% superior (OR = 1,59; IC del 95%, 1,35-1,88; p < 0,001). La adición de la hipertrofia ventricular izquierda y el filtrado glomerular apenas modificó la relación (tabla 4), que comenzó a ser significativa para una concentración de cHDL < 58 mg/dl.

DISCUSIÓN

Una de cada 4 mujeres hipertensas de edad ≥ 55 años tuvo una concentración baja de cHDL, y esto se asoció a una mayor prevalencia de ECV global y de enfermedad cardiaca en particular. Las variables que se asociaron al cHDL bajo fueron el exceso de peso, la diabetes, el consumo de tabaco y el antecedente de ECV. A pesar del discreto efecto de diuréticos y bloqueadores beta en los lípidos, no encontramos relación entre el tratamiento con estos fármacos y la presencia de cHDL bajo, probablemente porque, en el contexto del efecto de múltiples variables, su influencia es menor.

La mayoría de los estudios que han descrito la prevalencia de cHDL bajo en nuestro medio lo han hecho en el contexto del síndrome metabólico (punto de corte para la mujer, < 50 mg/dl). Con esta consideración, se han descrito prevalencias de cHDL bajo del 34,4% en pacientes con ECV (varones, 27,8%; mujeres, 52%)15, del 23,3% en hipertensos mayores de 55 años (varones, 13,3%; mujeres, 31,1%)16 y menores en sujetos en edad laboral, aunque con una prevalencia > 30% en mujeres17. Con los mismos criterios, la prevalencia en pacientes con dislipemia fue del 35,4% (el 39% en mujeres) en un estudio europeo18, mientras que en Estados Unidos, en el estudio NHANES, fue del 37,1% (el 39,3% en mujeres)19.

Nosotros encontramos una prevalencia de cHDL bajo del 24,3% para un punto de corte < 46 mg/dl y del 36% para un punto de corte < 50 mg/dl, en línea con los estudios previos. La prevalencia fue mayor en las mujeres de mayor riesgo cardiovascular (en diabéticas y en aquellas con antecedente de ECV). Si bien los habitantes del área mediterránea tienen concentraciones de cHDL discretamente más elevadas, probablemente relacionadas con los hábitos dietéticos20, grupos específicos de elevado riesgo cardiovascular como los descritos muestran prevalencias de cHDL bajo considerablemente elevadas.

La asociación entre cHDL bajo y ECV o enfermedad cardiaca fue independiente de otros factores de riesgo. Más aún, la asociación entre concentración de cHDL y ECV o enfermedad cardiaca se observó también para algunas concentraciones de cHDL situadas dentro de la normalidad (en concreto, por debajo de los 58 mg/dl) donde la OR de ECV aumentó de forma significativa cuando el modelo se ajustó por todos los factores de riesgo y la lesión de órgano diana. La relación inversa y continua entre concentración de cHDL y riesgo de ECV se ha descrito en estudios de seguimiento como el de Framingham4, y en especial en la mujer. Así, en las mujeres de Framingham el riesgo ajustado de desarrollar infarto de miocardio en el cuartil inferior de cHDL (< 47 mg/dl) fue 6 veces superior al del cuartil superior (≥ 67 mg/dl), incremento del riesgo mucho mayor que el encontrado en varones8.

El riesgo cardiovascular asociado al cHDL bajo debe interpretarse en el contexto de la alta prevalencia de síndrome metabólico del grupo de mujeres hipertensas con cHDL (91,4%) (tabla 1). Son muchos los estudios que han mostrado que esta agrupación de anomalías metabólicas aumenta el riesgo de desarrollar ECV21-23 y, además, la concentración baja de cHDL suele coincidir con concentraciones elevadas de triglicéridos. En nuestro estudio, la inclusión de los triglicéridos en los modelos no modificó la relación entre cHDL bajo y ECV, y de hecho la relación entre triglicéridos y ECV fue más débil, incluso se perdió cuando se añadió al modelo la lesión de órgano diana. Mientras que el cHDL bajo es un factor de riesgo cardiovascular bien establecido, los estudios sobre triglicéridos y ECV han encontrado relaciones menos consistentes, aunque la hipertrigliceridemia posprandial está emergiendo como un factor de riesgo independiente, en particular en la mujer24,25.

Las propiedades protectoras del cHDL están bien descritas. Además de participar en el transporte inverso del colesterol para su eliminación hepática, las partículas HDL tienen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas que protegen frente al desarrollo de aterosclerosis y ECV26-29. En un análisis combinado de 4 estudios de seguimiento, un incremento de 1 mg/dl en el cHDL se asoció a una disminución de la incidencia de enfermedad coronaria de un 2% en varones y un 3% en mujeres9. Sin embargo, la evidencia de que el incremento del cHDL con fármacos puede disminuir el riesgo cardiovascular es modesta. Estudios previos con gemfibrozilo30 y con niacina (el fármaco más eficaz para aumentar el cHDL)31 indican que los beneficios cardiovasculares de estos fármacos se relacionan, en buena parte, con el aumento del cHDL. Un reciente metaanálsis de 23 ensayos clínicos ha mostrado que los ensayos en los que simultáneamente se ha disminuido el cLDL y se ha elevado el cHDL son los que mayores reducciones del riesgo cardiovascular han conseguido32. En la actualidad, se encuentran en curso grandes ensayos clínicos en pacientes con alto riesgo cardiovascular para valorar si la adición de fenofibrato33 o niacina de liberación extendida34,35 a las estatinas disminuye la incidencia de complicaciones cardiovasculares. Estos ensayos clínicos pueden definir si el aumento farmacológico del cHDL disminuye la incidencia de ECV en pacientes ya tratados con estatinas, y cuál es la concentración de cHDL más adecuada a conseguir con fármacos en pacientes de alto riesgo cardiovascular.

Varias limitaciones deben tenerse en cuenta en este estudio. La primera es su carácter transversal, que impide establecer una relación causa-efecto entre las asociaciones encontradas. La segunda es el método de selección de la muestra, consecutiva y no aleatoria, que hace que los pacientes con procesos patológicos tengan más probabilidad de ser incluidos. En tercer lugar, en el estudio original no se recogió el tratamiento con fibratos ni la actividad física, que pueden aumentar discretamente el cHDL, por lo que no pudimos analizar su impacto en el modelo multivariable. Estas limitaciones no deberían haber tenido impacto en la relación observada entre cHDL y prevalencia de ECV. Por último, las analíticas no se realizaron de forma centralizada. No podemos descartar que hubiera cierta variabilidad en las mediciones y que ésta haya podido modificar los resultados. Creemos, no obstante, que el tamaño de la muestra analizada y la metodología de los análisis realizados dan fortaleza al estudio, y los resultados complementan la información de los estudios de seguimiento y de los ensayos clínicos, al llamar la atención sobre los problemas a los que el médico se enfrenta en la práctica clínica diaria. A pesar de haberse realizado en una muestra de mujeres con hipertensión arterial, la prevalencia de ésta es tan elevada en el intervalo de edad estudiado36,37 que los resultados de este estudio pueden aplicarse a una gran parte de la población femenina de esta edad.

CONCLUSIONES

Una de cada 4 mujeres hipertensas de 55 o más años de edad atendidas en consultas de atención primaria presentó concentraciones bajas de cHDL. La prevalencia de cHDL bajo fue mayor en mujeres de elevado riesgo cardiovascular y se asoció de forma independiente a la presencia de ECV y enfermedad cardiaca. Más aún, la asociación inversa entre concentración de cHDL y prevalencia de ECV se encontró en algunas cifras consideradas normales en la actualidad. Los resultados de los grandes ensayos clínicos en marcha con fármacos que elevan el cHDL nos definirán mejor el efecto de aumentar farmacológicamente el cHDL en la ECV, y la actitud a seguir en los pacientes con cHDL bajo, en especial en los de elevado riesgo cardiovascular.

AGRADECIMIENTOS

El estudio RIMHA contó con el aval de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) y la Sociedad Española de Medicina Rural y Generalista (SEMERGEN), y fue financiado por una ayuda a la investigación por Merck Sharp & Dohme de España. Los autores del manuscrito quieren agradecer la participación de los investigadores en el estudio.

ABREVIATURAS

cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad.

cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

ECV: enfermedad cardiovascular.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

El presente estudio fue financiado con una ayuda a la investigación por Merck Sharp & Dohme de España. Dos de los autores (Luis Cea-Calvo y Verónica Inaraja) trabajan a tiempo completo en el departamento de Investigación Clínica de Merck Sharp & Dohme de España.

Correspondencia: Prof. A. Coca.

Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España.

Correo electrónico: acoca@clinic.ub.es

Recibido el 7 de octubre de 2008.

Aceptado para su publicación el 26 de mayo de 2009.