En este apartado se enfatiza que las estatinas son capaces de producir una reducción de hasta un 50% en las cifras de cLDL y que pueden combinarse con otros hipolipemiantes. Las estatinas reducen la morbimortalidad. La reducción del cLDL en 1 mmol/l (40 mg/dl) conlleva una reducción del 22% en los eventos cardiovasculares mayores, del 23% en los eventos coronarios, del 20% en la muerte coronaria, del 17% en los ictus y del 10% en la mortalidad total a 5 años. Los beneficios más relevantes se producen durante el primer año de tratamiento. Como limitaciones, destaca la falta de demostración de un claro beneficio en pacientes en hemodiálisis o con insuficiencia cardiaca. Las estatinas poseen un efecto de clase. La elección de una u otra depende del riesgo basal y de los objetivos que deban alcanzarse en un determinado paciente, siempre teniendo en cuenta que la respuesta a las estatinas varía entre individuos, además de las comorbilidades y el uso de otros fármacos.

En cuanto a sus efectos secundarios, la miopatía es el efecto clínico más relevante y la rabdomiolisis es el más grave. Siguiendo las recomendaciones de la guía, si la creatincinasa (CK) se sitúa por debajo de 10 veces el límite superior de la normalidad y el paciente no tiene síntomas, se puede seguir usando estatinas. Si es inferior a 10 veces pero el paciente tiene síntomas, se deben interrumpir o bajar la dosis, y por encima de 10 se deben interrumpir y medir la CK cada 2 semanas. La guía distingue por primera vez la miopatía de síntomas musculares asociados con estatinas y se refieren al efecto «nocebo» de las estatinas en estudios observacionales. Por otra parte, de nuevo defiende que el beneficio en reducción de riesgo compensaría el posible efecto diabetogénico, con un aumento de nuevos casos de diabetes.

Este apartado repasa los mecanismos de acción, eficacia, efecto en la morbimortalidad y efectos adversos de la ezetimiba. Se destaca la eficacia sinérgica con las estatinas, con los secuestradores biliares y, lo más reciente, con los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9). En cuanto a sus indicaciones, la ezetimiba escala posiciones, en muchas ocasiones está indicada como clase I cuando con estatinas a dosis máxima tolerada no se alcanza el objetivo, a diferencia de ediciones anteriores, en que la recomendación era IIa. Quizá, y después de tantos años sin moléculas nuevas ni futuras, el apartado se debería llamar «ezetimiba», más que «inhibidores de la absorción», ya que es el único representante de su grupo.

Se ha demostrado que los iPCSK9 reducen los eventos cardiovasculares en pacientes con riesgo alto/muy alto12,13. Son fármacos muy efectivos reduciendo el cLDL (60%) y se han mostrado capaces de modificar también la lipoproteína (a), aunque se desconoce el mecanismo y el efecto de su reducción. En prevención secundaria o HF de muy alto riesgo que no alcanza los objetivos tras estatinas a altas dosis y ezetimiba, han pasado a tener nivel de recomendación I A. Este es el aspecto más positivo, que en la guía previa aparecía como IIb. Actualmente en España solo se financia para pacientes con cLDL> 100mg/dl. A raíz de esta guía, la financiación debería ampliarse, ya que los pacientes con muy alto riesgo y cLDL 55-100mg/dl presentan un riesgo residual muy elevado14,15. Por lo tanto, los iPCSK9 son unos de los fármacos que más han aportado desde las guías previas y pasan a tener un nivel de recomendación I para los pacientes con muy alto riesgo tras tratamiento con estatinas y ezetimiba. Es importante destacar las limitaciones existentes en nuestro sistema público de salud para la financiación de este grupo terapéutico.

En la dislipemia diabética con pemafibrato, un nuevo modulador selectivo de los PPAR-α, la guía hace referencia al estudio PROMINENT16. Por otra parte, sigue poniendo en cuestión el beneficio cardiovascular de los fibratos a pesar de que los 6 estudios ya publicados reflejaran una reducción del riesgo cardiovascular proporcional a la del colesterol no-HDL. Sin embargo, resta importancia a los efectos secundarios de los fibratos destacando el riesgo de miopatía y dedicando menos espacio a la relevancia del incremento de la creatinina sérica y la homocisteína. Los fibratos, especialmente el fenofibrato, siguen siendo fármacos ampliamente utilizados en España en la dislipemia mixta, en combinación con estatinas.

En este apartado destaca un comentario sobre la eficacia de los ácidos grasos n-3 en la reducción de la concentración de triglicéridos como resultado del estudio EVOLVE II17. Respecto al efecto en la mortalidad y la morbilidad cardiovascular, se detallan los resultados de un metanálisis Cochrane que muestra efecto nulo, excepto para la enfermedad coronaria18, resultados similares a los de otros estudios publicados. Los efectos beneficiosos de los n-3 parecen depender de la dosis utilizada. El estudio REDUCE-IT sí que evidenció una reducción del riesgo relativo en los pacientes de alto riesgo con triglicéridos elevados y en tratamiento con estatinas, pero empleando 2g 2 veces al día19.

El documento sigue abogando por una estrategia terapéutica secuencial para el control del cLDL: estatinas de alta intensidad, ezetimiba y finalmente iPCSK9, a partir de la evidencia científica. Considerando los numerosos datos que establecen la causalidad de las LDL y que el beneficio terapéutico está asociado con la reducción del cLDL, se debería haber propuesto estrategias más novedosas, como las combinaciones terapéuticas orientadas a alcanzar los objetivos20. Aunque se menciona esta posibilidad indicando la reducción de riesgo según la eficacia hipolipemiante de tratamientos diversos, creemos que se ha perdido una buena oportunidad para cambiar el paradigma terapéutico. En este punto es importante dar a conocer que la SEC ha elaborado un consenso para, de una manera práctica, favorecer la consecución de los objetivos terapéuticos en prevención secundaria7.

Aunque la respuesta a las estatinas es individual, se pueden clasificar en función de su capacidad para reducir el cLDL (alta intensidad, reducción ≥ 50%; intensidad moderada, 30-50%). Si bien se han descrito efectos pleotrópicos, el beneficio en la prevención de los eventos cardiovasculares depende fundamentalmente de su capacidad para reducir el cLDL. Los efectos en el cHDL es discreto (elevaciones de un 1-10%), algo mayor en los triglicéridos (descenso del 10-20%, sobre todo con las estatinas más potentes) y marginal en la lipoproteína (a).

La guía propone una reclasificación del riesgo en DM y unos objetivos diferentes de los recomendados en 2016. La nueva clasificación se muestra en la tabla 2. Los objetivos de cLDL son más estrictos que en guías anteriores. Por otra parte, el colesterol no-HDL y la apoB son marcadores de las lipoproteínas aterógenas y se consideran objetivos secundarios importantes: objetivo de colesterol no-HDL <2,6 mmol/l (< 100mg/dl) y apoB <80mg/dl en individuos con alto riesgo; colesterol no-HDL <2,2 mmol/l (< 85mg/dl) y apoB <65mg/dl en individuos con muy alto riesgo. El primer escalón terapéutico debe ser las estatinas. La ezetimiba es especialmente eficaz en la población diabética, con una reducción relativa de riesgo del 15% y absoluta del 5,5%. Los iPCSK9 son al menos igual de eficaces en diabéticos, incluso se ha demostrado que proporcionan una disminución del 2,7% del riesgo absoluto de eventos mayores a 3 años frente a población no diabética. En cuanto a los pacientes con DM1, las guías indican que el perfil aterogénico de la DM1 presenta triglicéridos y cLDL bajos, pero con el colesterol no-HDL en el límite superior o elevado. Se debe a que la insulina subcutánea acelera en el tejido adiposo el recambio de VLDL. Las estatinas están recomendadas para toda DM1 de riesgo alto o muy alto. Es decir, solo se dejaría de recomendar las estatinas para pacientes con DM1 jóvenes (< 35 años) y con menos de 10 años de duración de la enfermedad y sin otros factores de riesgo cardiovascular. No hay diferencias por sexo y el beneficio cardiovascular es similar al obtenido en pacientes con DM2.

Se resalta la necesidad de un tratamiento intensivo, precoz y prolongado con estatinas de alta intensidad. Se debe realizar un perfil lipídico basal lo antes posible (no es necesario que sea en ayunas). Tras un síndrome coronario agudo, debe alcanzarse tanto una reducción del 50% del cLDL como un objetivo <55mg/dl, es decir, ambos objetivos de reducción relativa y absoluta. En caso de recurrencia de eventos antes de los 2 años de tratamiento con estatinas, el objetivo debe ser <40mg/dl. Estos valores se basan en la seguridad que han demostrado los estudios con iPCSK912,13, con cifras muy bajas de cLDL sin complicaciones, y en la hipótesis de que cuanto más bajo, mejor. Es necesario lograr los objetivos lo más precozmente posible (4-6 semanas), incluso iniciar el tratamiento con iPCSK9 antes del alta si el cLDL antes del síndrome coronario agudo no estaba en objetivo con dosis de estatinas/ezetimiba máximas.

Es esencial incluir a los pacientes en un programa de rehabilitación cardiaca en el que se utilice un abordaje completo del riesgo vascular mediante ejercicio, formación, dieta, cambio de estilo de vida y todas las herramientas farmacológicas disponibles, incluidos los iPCSK9. Por lo tanto, tras un síndrome coronario agudo se insiste más en la reducción de cLDL absoluta y relativa lo más precozmente posible, iniciando el tratamiento durante el ingreso.

La prevención secundaria con estatinas reduce las recurrencias de eventos neurológicos un 12% por cada 1 mmol/l que se reducen las cifras de cLDL. Por lo tanto, debe considerarse en muy alto riesgo al paciente con un accidente cerebrovascular, con los mismos objetivos terapéuticos.

La guía reconoce la importancia de la HF heterocigota como causa frecuente de enfermedad cardiovascular prematura debido al aumento del cLDL desde el nacimiento. Sin embargo, sigue habiendo un vacío en su detección y su tratamiento. Por lo tanto, es crucial que los médicos tomen conciencia de la importancia de una detección y un tratamiento precoces. La guía describe los criterios clínicos para su diagnóstico, fundamentalmente basados en cifras de cLDL elevadas en el paciente adulto y sus familiares y enfermedad coronaria prematura en el paciente o en un familiar. Destaca la detección precoz en niños a partir de los 5 años. El diagnóstico se debe confirmar con la detección genética de la mutación causal si está disponible. Además, la confirmación genética del caso índice es fundamental para la detección de nuevos casos en la familia mediante el cribado en cascada, que se ha demostrado coste-eficaz.

También define a la población con HF como en riesgo elevado o muy elevado de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, si además el paciente presenta enfermedad cardiovascular ateroesclerótica previa u otro factor de riesgo mayor. Sin embargo, en la nueva guía sorprende la falta de información sobre una ecuación basada en el estudio prospectivo español de HF (SAFEHEART) que predice con elevado valor discriminativo tanto un primer evento como las recurrencias, lo cual mejora la estratificación del riesgo21. Otra nueva recomendación es el uso de la imagen cardiovascular para valorar el riesgo de eventos22.

Con las recomendaciones de unos objetivos de cLDL más bajos, la guía enfatiza la importancia del tratamiento combinado con estatinas, primero con ezetimiba y, si no se consiguen los objetivos de cLDL, con los iPCSK9. Una predicción del riesgo de eventos cardiovasculares ateroescleróticos en los pacientes con HF puede definir mejor qué pacientes con HF se beneficiarían de los nuevos fármacos. Es preciso tener en mente que la HF cursa con valores basales de cLDL muy elevados, por lo que, según las nuevas recomendaciones, la mayoría de los pacientes serían susceptibles de recibir estos fármacos, con la consiguiente repercusión en la práctica clínica. Por lo tanto, se necesita un análisis de coste-eficacia de estos fármacos para evaluar su viabilidad en nuestro sistema sanitario.

En la guía se hace referencia al tratamiento de la HF homocigota, una forma rara y muy grave de HF. La disponibilidad de lomitapida (no comercializada en España) como tratamiento adicional a las estatinas y la aféresis de LDL reduce el cLDL hasta un 50% y puede disminuir la frecuencia de la aféresis o incluso evitarla, con la consiguiente mejora en la calidad y la cantidad de vida de estos pacientes.

El estudio FOURIER12, con una reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial periférica con evolocumab, ha introducido la indicación de iPCSK9 para estos pacientes, que en ediciones previas no se incluía. El número de pacientes subsidiarios de tratamiento con iPCSK9 aumenta, y queda por definir si es coste-eficaz. De manera muy somera, se menciona el papel del fenofibrato en la reducción de amputaciones en la enfermedad arterial periférica y en la progresión de la retinopatía diabética, con un papel aún desconocido en la enfermedad de pequeños vasos. Por lo tanto, la mayor aportación en la enfermedad arterial periférica es la nueva indicación de iPCSK9 para casos seleccionados.

En pacientes con enfermedad inflamatoria crónica, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad mental grave, tanto la enfermedad en sí como los tratamientos que aumentan los lípidos pueden conferir mayor riesgo, por lo que se los considera modificadores del riesgo. La guía nueva no aporta novedades en estas poblaciones. No hay nuevas evidencias para el tratamiento con estatinas en la insuficiencia cardiaca que no sea de origen isquémico o en valvulopatías, ni siquiera en la estenosis aórtica degenerativa. Desaparece la recomendación IIb de las guías anteriores de considerar los n-3 añadidos al tratamiento óptimo en insuficiencia cardiaca.