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Vol. 71. Núm. 8.
Páginas 674-676 (Agosto 2018)
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Vol. 71. Núm. 8.
Páginas 674-676 (Agosto 2018)
Carta científica
DOI: 10.1016/j.recesp.2017.04.008
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Comparación del perfil de expresión de la vía PI3K-AKT-mTOR en muestras de tejido tumoral y no tumoral de pacientes sometidos a trasplante cardiaco
Comparison of the PI3K-AKT-mTOR Pathway Expression Profile in Tumoral Versus Nontumoral Tissue Samples From Heart Transplant Recipients
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Natalia Suárez-Fuentetajaa, Gonzalo Barge-Caballeroa,b,c,
Autor para correspondencia
gonzalo.barge.caballero@sergas.es

Autor para correspondencia:
, Eduardo Barge-Caballeroa,b,c, Jorge Pombo-Oterod, Nieves Domenech-Garcíaa,e, María G. Crespo-Leiroa,b,c
a Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, España
b Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco, Servicio de Cardiología, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERCV), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
d Servicio de Anatomía Patológica, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España
e Biobanco, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España
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Tabla. Características basales de los pacientes
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Sr. Editor:

Una de las limitaciones a largo plazo del trasplante cardiaco (TxC) es la aparición de neoplasias, cuyos principales factores son las infecciones virales y la terapia inmunosupresora1. Se ha demostrado que los inhibidores de la señal de proliferación (ISP) sirolimus y everolimus disminuyen el riesgo de cáncer tras el trasplante2. Sin embargo, los protocolos de inmunosupresión en estos casos se asocian con un aumento de los rechazos del injerto. Actualmente no se sabe qué tumores van a responder a la acción antineoplásica de los ISP asegurando un efecto beneficioso que supere el riesgo de rechazo. Una de las vías moleculares que se encuentra desregulada en varios tipos de tumores es la PI3K-AKT-mTOR, la cual es a su vez una de las dianas de los ISP3. Se propuso comparar el perfil de expresión de varios genes implicados en la vía PI3K-AKT-mTOR en tejido tumoral y no tumoral de pacientes sometidos a TxC, con el fin de identificar los genes con una expresión diferente que pudieran utilizarse como predictores de respuesta a los ISP.

Se utilizaron muestras de tejido tumoral y no tumoral de 16 pacientes que contrajeron una neoplasia tras el TxC. Estas se obtuvieron del exceso de tejido obtenido con un propósito clínico, que se almacenó en el biobanco de nuestra institución. La muestra de tejido sano se obtuvo de una región anexa a la afectada por el tumor. La adquisición del ARN se realizó con el High Pure FFPET RNA Isolation Kit (Roche Diagnostics; Mannheim, Alemania). El ARN se sometió a reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa para obtener el ADN usando el RT2 First Strand Kit (Qiagen; Maryland, Estados Unidos). Tras un primer análisis con las muestras de 3 pacientes en el que se evaluaron 84 genes implicados en la vía PI3K-AKT-mTOR, se detectó una expresión diferencial en 34 de ellos. Una revisión sistemática de la literatura disponible permitió concluir que únicamente 27 presentaban una relevancia demostrada, y se decidió incluirlos en el análisis final. La variable analizada fue el valor medio de ADN de cada gen, ajustada por el gen constitutivo HRPT1, caracterizado por mantener un nivel de expresión constante en todos los tejidos de un mismo organismo, a través de la fórmula [valor medio del gen testado – valor medio del gen constitutivo] / valor medio del gen constitutivo), expresada en el tejido tumoral frente al no tumoral, utilizando para su comparación el test no paramétrico de los rangos con signo de Wilcoxon, dado el pequeño tamaño muestral.

Se incluyó a 16 pacientes, con una mediana de edad de 68 [intervalo intercuartílico, 59-73] años, de los que el 93,8% eran varones. La cardiopatía más frecuente que motivó el TxC era la isquémica (62,5%) y la localización más prevalente del tumor, la próstata (31,3%). Ningún paciente se encontraba en tratamiento con un ISP antes del diagnóstico del tumor, pero en 10 de ellos (62,5%) se realizó el cambio posteriormente (tabla). Solo se observó un gen (VEGFC) que presentaba un valor medio ajustado de ADN significativamente más alto en tejido tumoral que en el no tumoral (0,110 ± 0,066 frente a 0,066 ± 0,087; p = 0,01). Otros 2 genes presentaron una tendencia a mayor expresión en el tejido tumoral, sin alcanzar la significación estadística (IRS1, p = 0,056; EIF4E, p = 0,063) (figura).

Tabla.

Características basales de los pacientes

Pacientes, n  16 
Edad (años)  68 [59-73] 
Sexo (varones)  15 (93,8) 
Tipo de cardiopatía antes del TxC
Cardiopatía isquémica  10 (62,5) 
MCD idiopática  3 (18,8) 
Cardiopatía valvular  2 (12,5) 
Otras  1 (6,3) 
Localización del tumor
Próstata  5 (31,3) 
Piel  3 (18,6) 
Estómago  2 (12,5) 
Vejiga  2 (12,5) 
Pulmón  2 (12,5) 
Colon  1 (6,3) 
Riñón  1 (6,3) 
Cambio de tratamiento a un ISP  10 (62,5) 

ISP: inhibidor de la señal de proliferación; MCD: miocardiopatía dilatada; TxC: trasplante cardiaco.

Salvo otra indicación, los datos expresan mediana [intervalo intercuartílico] o n (%).

Figura.

Valor medio ajustado de ADN de cada gen expresado en el tejido tumoral pero no en el no tumoral. Se observa una sobrexpresión estadísticamente significativa en el tejido tumoral del gen VEGFC (p = 0,01).

(0,19MB).

Este estudio, realizado en 16 pacientes con una neoplasia tras el TxC, evaluó la hipótesis de una potencial expresión diferencial en el tejido tumoral pero no en el no tumoral de 27 genes implicados en la vía PI3K-AKT-mTOR. Solo 1 de ellos (VEGFC) presentó una sobrexpresión estadísticamente significativa en las muestras de tejido tumoral. Los resultados de estudios previos en población no trasplantada concuerdan con este hallazgo y se ha evidenciado una expresión aumentada en diversos tipos de tumores4. La proteína codificada por este gen tiene un papel fundamental en la angiogénesis, proceso implicado en el crecimiento y la metastatización tumoral5. Uno de los mecanismos por los que los ISP ejercen su efecto antineoplásico es a través de la reducción de la expresión del VEGFC y la disminución de la sensibilidad de las células endoteliales a este factor6. Los resultados de este estudio indican que la determinación del nivel de expresión del gen VEGFC en el tejido tumoral de pacientes que han contraído una neoplasia tras el TxC podría ayudar a identificar a aquellos con una potencial mayor respuesta a los efectos antineoplásicos de los ISP, con lo que se facilitarían las decisiones respecto a qué régimen inmunosupresor establecer. Se necesitan más estudios para corroborar estos hallazgos.

FINANCIACIÓN

Este trabajo se realizó con el apoyo de una beca concedida por la Sociedad Española de Cardiología en su convocatoria anual de 2013 para un proyecto en investigación básica en cardiología. Además, ha sido cofinanciado con Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER).

Agradecimientos

Los autores agradecen a Zulaika Grille-Cancela, Paula Blanco-Canosa y Lucía Moreda-Santamaría su ayuda para la realización de este proyecto.

Bibliografía
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Sirolimus and everolimus pathway: reviewing candidate genes influencing their intracellular effects.
Int J Mol Sci., 17 (2016), pp. 1-26
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The VEGF pathway and the AKT/mTOR/p70S6K1 signalling pathway in human epithelial ovarian cancer.
Br J Cancer., 100 (2009), pp. 971-978
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