Introducción
José M. de la Torre Hernández
Presidente del Comité Científico del Congreso. Vicepresidente de la SEC
Comités ejecutivo, organizador y científico
Comité de selección de comunicaciones
Listado completo de comunicaciones
Índice de autores
Introducción y objetivos: La lesión miocárdica por isquemia-reperfusión (mI/R) es un determinante clave del deterioro funcional postinfarto y la progresión a insuficiencia cardiaca. A pesar del papel crítico de la bomba de calcio SERCA2a en la contractilidad miocárdica, las rutas moleculares capaces de modularla terapéuticamente permanecen sin explotar. Este estudio identifica por primera vez a AEOL-10150 (AEOL), un mimético de superóxido dismutasa, como inductor funcional de NRF2 en el corazón y revela un rol previamente desconocido de DWORF como efector dependiente de NRF2, capaz de restaurar la función de SERCA2a tras mI/R.
Métodos: Se utilizaron modelos murinos de mI/R (C57BL6/J y Nrf2-/-) y cardiomiocitos humanos derivados de células madre (hiPSCMs) sometidos a un protocolo de I/R. Se evaluó el efecto de AEOL (25 mg/kg, s.c.) o DWORF sobre daño oxidativo, actividad mitocondrial, expresión génica/proteica, interacciones SERCA2a-fosfolambano (PLN)-DWORF, y parámetros ecocardiográficos a corto y largo plazo. Se emplearon técnicas de RT-qPCR, western blot, LC-MS/MS, coinmunoprecipitación y M-mode/2D ecocardiografía.
Resultados: AEOL redujo el estrés oxidativo mitocondrial inducido por mI/R (-62% en hiPSCMs; -55% MitoP/MitoB en ratones; p < 0,001), preservó el potencial mitocondrial (Δψm, +41%; p < 0,001), aumentó la producción de ATP (+49%; p < 0,001) y redujo la apoptosis cardiomiocitaria (-50% TUNEL; p < 0,001). A las 8 semanas, AEOL disminuyó el tamaño del infarto (-42%; p < 0,001) y mejoró significativamente la fracción de eyección (EF: de 52,88 ± 0,14% a 66,57 ± 0,08%; p < 0,001) y el acortamiento fraccional (FS: de 23,33 ± 0,13% a 31,70 ± 0,19%; p < 0,001). Este estudio demuestra por primera vez que AEOL-10150 actúa como inductor funcional de la activación de NRF2 en el contexto cardiaco, promoviendo su translocación nuclear (+120%; p < 0,001) y aumentando la expresión de genes diana antioxidantes como p62 y HO-1 (p < 0,001). Esta activación de NRF2 indujo una sobreexpresión significativa de DWORF (+95% en tejido cardiaco, p < 0,001), la cual desplazó a PLN del complejo con SERCA2a (-65% interacción; p < 0,001) y aumentó la actividad de SERCA2a (+60%; p < 0,001). La inhibición génica in vivo de NRF2 o DWORF anuló estos efectos, mientras que la adición exógena de DWORF rescató parcialmente la función cardiaca cuando NRF2 fue silenciado.

AEOL-10150 impulsa NRF2 y DWORF: nueva ruta terapéutica posinfarto.
Conclusiones: Este trabajo identifica por primera vez una vía funcional NRF2-DWORF-SERCA2a que media protección cardiaca posreperfusión. AEOL-10150, al activar NRF2 y potenciar DWORF, ofrece una estrategia farmacológica novedosa para preservar la función contráctil y prevenir la progresión a insuficiencia cardiaca. Estos hallazgos abren un nuevo paradigma terapéutico en cardioprotección traslacional y fundamentan futuras investigaciones clínicas.