INTRODUCCIÓN

El pronóstico precoz de los pacientes con infarto ha mejorado progresivamente en los últimos años. El tratamiento farmacológico con aspirina, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), así como la más eficaz revascularización farmacológica y no farmacológica han determinado una mayor tasa de supervivencia inicial1-3. Esta mejoría se comprueba particularmente en pacientes jóvenes, que se enfrentan con posterioridad con un mayor riesgo y tiempo de desarrollar complicaciones tardías4.

Al mismo tiempo, el número de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca ha aumentado un 155% en los últimos años5, postulándose como uno de los principales determinantes la mejoría pronóstica inicial del infarto6,7. Así, la aparición de insuficiencia cardíaca tardía postinfarto constituye un problema de importancia en salud pública. Si bien los predictores de insuficiencia cardíaca temprana postinfarto están bien caracterizados8, se conoce relativamente poco acerca de los indicadores de riesgo a largo plazo. Más aún, en las publicaciones referidas al respecto2,9,10 se incluye a poblaciones con estilos de vida y hábitos alimentarios distintos de los que caracterizan a las poblaciones de la Europa mediterránea.

El objetivo de este estudio fue evaluar cuáles son los factores pronósticos para el desarrollo de insuficiencia cardíaca tardía (ICT) en una amplia población de pacientes de bajo riesgo postinfato agudo de miocardio (IAM) y determinar cuál es el pronóstico de la ICT una vez diagnosticada. Como objetivo secundario se intentó determinar los predictores de muerte o ICT en la misma población.

PACIENTES Y MÉTODO

La descripción detallada del estudio GISSI Prevenzione y las características demográficas de los pacientes han sido publicadas con anterioridad11. Brevemente, en el estudio se valoró a 11.323 pacientes con IAM reciente (< 3 meses, mediana 16 días) de bajo riesgo (clase ≤ II de la New York Heart Association [NYHA]) y se estudió de forma aleatorizada y abierta la eficacia del tratamiento con ácidos grasos poliinsaturados (1 g/día), vitamina E (300 U/día), ambos o ninguno. La duración del estudio fue de 3,5 años. Más allá de la intervención experimental, todos los pacientes fueron tratados con el mismo criterio de medidas farmacológicas y no farmacológicas.

Para el presente análisis se excluyó a los pacientes que tenían diagnóstico de insuficiencia cardíaca al inicio del estudio (n = 1.331) (basado en el diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca por el cardiólogo y/o en la prescripción de IECA, diuréticos o bloqueadores beta por insuficiencia cardíaca), a los pacientes en los que esta condición no podía ser confirmada ni descartada (n = 90) y a los que no tenían determinación de la fracción de eyección (FE), ya sea por ecocardiografía o ventriculograma (n = 1.487). Con estos criterios, 8.415 pacientes fueron incluidos en el análisis. Los pacientes podían presentar antecedentes de un infarto previo al evento índice.

La definición de ICT fue definida previamente en el protocolo del estudio como la necesidad de ser ingresado por diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca desde la aleatorización y durante todo el seguimiento.

Análisis estadístico

La comparación entre las características de los pacientes que desarrollaron ICT y los que no lo hicieron se realizó mediante el test de la χ² para las variables categóricas y el test de la t de Student para las variables continuas, ya que estas últimas presentaban una distribución normal.

Las variables numéricas fueron exploradas, tanto de forma continua como con el uso de cuartiles. Su introducción en el modelo final en forma de variable continua o mediante un determinado punto de corte quedó supeditada al análisis del comportamiento de los cuartiles. En el análisis multivariable, las variables numéricas entraron en forma continua si la aplicación de cuartiles no evidenciaba una categoría particular en la que el riesgo fuera distinto (como en el caso de la FE y la edad). En cambio, fueron introducidas en el modelo final con un determinado punto de corte cuando la aplicacion de los cuartiles evidenciaba un riesgo distintivo a partir de dicho corte (frecuencia cardíaca y recuento de leucocitos).

El análisis multivariable se realizó mediante el modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado por las siguientes variables: edad, sexo, inestabilidad eléctrica (definida como ≥ 10 extrasístoles ventriculares por hora o arritmia ventricular frecuente o sostenida en el Holter de 24 h), presencia de isquemia residual (angina o prueba de esfuerzo positiva); tabaquismo y uso de fármacos (IECA, bloqueadores beta, diuréticos y agentes antiplaquetarios), infarto previo y tratamiento experimental (n-3 PUFA y vitamina E). La capacidad predictiva del modelo se analizó mediante el empleo de la curva ROC.

Adicionalmente, se emplearon los mismos procedimientos para la predicción del evento combinado de ICT o muerte. Para este análisis, además, se contempló si el número de factores que derivaban de la regresión de Cox se relacionaban con el evento combinado. El cálculo del número de factores de riesgo presentes en cada paciente se llevó a cabo mediante la suma de cada una de las variables categóricas predictoras de ICT o muerte. Para el caso de las variables numéricas, se consideró la variable presente mediante un punto de corte para cada una. Así, para la edad se consideró 60 años, para la FE un valor < 48%, para la frecuencia cardíaca ≥ 74 lat/min y para el recuento de leucocitos un valor ≥ 8.900/ml. Esta aproximación subestimó la predicción de riesgo que se logra con el análisis multivariable original, pero le confiere practicidad y facilidad en la comprensión de los resultados.

Todos los valores de p son bilaterales. Para el análisis estadístico se usó el paquete estadístico del SAS.

RESULTADOS

Entre los 8.415 pacientes, 192 (2,28%) desarrollaron ICT. La mediana de aparición de ICT fue de 8,9 meses. La incidencia de eventos se distribuyó asimétricamente en el tiempo: durante el primer año, la incidencia de ICT fue de 1,4%/año y con posterioridad fue cercana al 0,3%/año.

Entre los pacientes que desarrollaron ICT, 18 (9,4%) presentaron infarto recurrente y precedente al desarrollo de ICT. En cambio, entre los pacientes que no evolucionaron con ICT, 341 (4,2%) presentaron un nuevo infarto durante el seguimiento (p = 0,0004).

Las principales características de los pacientes que desarrollaron y que no desarrollaron ICT están resumidas en la tabla 1. Los pacientes que evolucionaron con ICT se caracterizaron por ser más ancianos y con una más alta proporción de mujeres. Más allá de estas características demográficas no modificables, los factores de riesgo coronarios estaban distribuidos asimétricamente, con mayores tasas de diabetes, hipertensión, enfermedad vascular periférica e infarto previo entre los que evolucionaron a ICT. Entre los parámetros bioquímicos destacan las concentraciones menores de colesterol total y el recuento de leucocitos más alto entre los pacientes que desarrollaron ICT. Finalmente, la FE era menor entre los pacientes que desarrollaron ICT (tabla 1).

En la tabla 2 se resumen los resultados del análisis univariable. Entre los factores incluidos, sólo las concentraciones de colesterol, la clase funcional de la disnea y el infarto previo resultaron no significativos en el análisis multivariable.

El análisis multivariable permitió reconocer 8 predictores independientes de ICT (tabla 3). Estas variables, que se pueden obtener con facilidad en la consulta médica de los pacientes post-IAM, permitieron predecir el riesgo de ICT: la edad es una variable demográfica; entre los factores de riesgo coronario se encuentran la presencia de hipertensión, diabetes y enfermedad vascular periférica; asimismo, también se incluyen una variable instrumental como la FE y una bioquímica, como el recuento de leucocitos; finalmente, una relacionada al examen físico, como la frecuencia cardíaca. El infarto recurrente durante el seguimiento se asoció con una mayor presencia de ICT (tabla 3).

Este mismo modelo resultó útil para la predicción del evento combinado ICT o muerte por cualquier causa (tabla 3).

El modelo de predicción de riesgo de ICT presentó una área bajo la curva (AUC) de 0,787 (IC del 95%, 0,757-0,817; p < 0,0001) y para la predicción del riesgo de ICT o muerte de 0,748 (IC del 95%, 0,729-0,766; p < 0,0001).

La presencia de ICT se asoció con una alta mortalidad. La mortalidad de los pacientes que no desarrollaron ICT fue del 6,7% (n = 554 casos), frente a una mortalidad del 16,7% (n = 32) entre los que presentaron dicha complicación (hazard ratio [HR] = 2,34; IC del 95%, 1,63-3,36; p < 0,0001). En la figura 1 se ilustra la diferencia en la mortalidad entre los 2 grupos.

Fig. 1. Probabilidad de muerte en pacientes sin insuficiencia cardíaca tardía (ICT) (línea fina inferior) y en pacientes con diagnóstico de ICT (línea gruesa superior). Pacientes sin ICT: riesgo relativo = 1,0 (categoría de referencia). Pacientes con ICT: riesgo relativo = 2,34 (1,63-3,36); p < 0,01. Corregido por sexo y edad.

El número de factores de riesgo presentes en cada paciente se relacionó con la probabilidad de evolucionar con ICT o muerte. Así, en comparación con los pacientes que no presentaban ninguno de los factores de riesgo señalados, los que tenían 1 o 2, los que presentaban 3 o 4 y los que tenían 5 o más presentaron un riesgo del 188, del 676 y del 1.549%, respectivamente, mayor de evolucionar con ICT o muerte (tabla 4 y fig. 2).

Fig. 2. Probabilidad de muerte o insuficiencia cardíaca tardía (ICT) en pacientes sin factores de riesgo (línea inferior), en pacientes con 1 o 2 factores (segunda línea desde abajo), en pacientes con 3 o 4 factores (tercera línea desde abajo) y en pacientes con 5 o más factores (línea gruesa superior). El número de pacientes en cada grupo, así como su riesgo relativo e intervalo de confianza del 95%, se expone en la tabla 4.

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de este análisis post hoc del estudio GISSI Prevenzione son que factores rápidamente accesibles en la consulta médica ambulatoria permiten una buena caracterización del riesgo de ICT, aun en una población a bajo riesgo de desarrollar complicaciones. Asimismo, una vez diagnosticada la ICT, el pronóstico de los pacientes empeora severamente, con una mortalidad cercana al doble con respecto a la de los que no presentaron esa complicación.

Si bien los factores relacionados con la aparición de insuficiencia cardíaca precoz después de un infarto están bien caracterizados8, se conoce relativamente poco acerca de los factores vinculados con el desarrollo de ICT en pacientes con infarto previo. Esto es particularmente relevante, ya que se postula que el notable aumento en la incidencia de nuevos casos de insuficiencia cardíaca está relacionado con el incremento de la supervivencia en la etapa inicial del infarto6,7. Sin embargo, los trabajos en los que se analiza específicamente este tema se llevaron a cabo en pacientes con un riesgo global mucho mayor que el que caracteriza a las poblaciones de hábitos mediterráneos2,9,10. En el estudio de Framingham se comunica una incidencia anual del 2% de ICT en una cohorte de pacientes sin enfermedad coronaria documentada y con un criterio amplio para el diagnóstico de ICT2. En pacientes con infarto previo, otros estudios poblacionales norteamericanos informan una tasa de eventos mucho mayor, que llega al 41% a los 6,5 años, aunque también con un criterio amplio para el diagnóstico de ICT10. La tasa de eventos es mucho más baja cuando se trata de poblaciones incluidas en ensayos clínicos. El análisis de la base de datos del estudio CARE, en el que se utilizaron criterios de ICT similares a los de este análisis, mostró que la incidencia de ICT fue del 1,3% por año9. Cabe destacar que, además de tratarse de una población con un mayor riesgo que la europea, este estudio tuvo un mediana de seguimiento de 5 años9. En el estudio SAVE ­-llevado a cabo en pacientes con deterioro al menos moderado de la función sistólica--­ se comunicó, a los 3,5 años de seguimiento, una incidencia de ICT del 15% y una mortalidad asociada con esta complicación que fue 6 veces mayor con respecto a la de los pacientes que no la desarrollaron12.

La disociación en la incidencia de insuficiencia cardíaca entre los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos no es sorprendente. Los primeros habitualmente basan el diagnóstico en los registros de admisión hospitalaria, en los que se usa la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE). Pese a que los registros basan su importancia en el gran número de pacientes que incorporan, también se debe mencionar que la utilización de los códigos CIE se basa en prácticas locales de la institución que recolecta los datos, con un posible sesgo por la falta de uniformidad de criterios13. Asimismo, se ha comunicado que, por cuestiones de pago del seguro sanitario, hay una tendencia a incorporar diagnósticos más onerosos, con una consecuente mala clasificación y sobrestimación de enfermedades graves, como la insuficiencia cardíaca14. En consecuencia, el diagnóstico de insuficiencia cardíaca basada solamente en los códigos CIE y sin certificac ión adicional de la historia clínica podría sobrestimar la incidencia de esta complicación. En este sentido, la información proveniente de los ensayos clínicos es más específica. Pero, al mismo tiempo, en estos estudios habitualmente se incorpora a pacientes con características que no siempre son representativas de las presentes en el mundo de la práctica cotidiana.

Sin embargo, aun focalizando los datos en los ensayos clínicos, hay una disociación en la incidencia y el pronóstico de la ICT según las características de la población considerada. En poblaciones con hábitos distintos de los que caracterizan a la Europa mediterránea, como las provenientes de los estudios CARE9 o SAVE12, la tasa de eventos y el pronóstico constrastan fuertemente con los presentados en este estudio. Creemos que esta discrepancia se explica sobre todo por la gravedad basal de los pacientes y, en parte, por un mayor tiempo de seguimiento. En el estudio GISSI se incorporó a pacientes con un criterio amplio y con muy pocas restricciones en el momento de ingreso, con un modelo de estudio clínico pragmático que representa la práctica cotidiana15. De todas formas, como en todo ensayo clínico, no se puede descartar que la más baja tasa de eventos observados represente un sesgo hacia la selección de pacientes de bajo riesgo. Con todo, probablemente la menor incidencia de ICT en esta población parecería estar relacionada con la definición restrictiva de ICT. Asimismo, en una proporción de pacientes no se pudo realizar el ecocardiograma con la determinación de la FE, por lo que teóricamente esto podría tener un impacto en los resutados.

Pese a que la tasa de eventos fue menor, los factores relacionados con la aparición de ICT resultaron similares. La confirmación de que pacientes con un riesgo distinto comparten factores pronósticos similares coincide con comunicaciones recientes acerca de la «globalidad» de los factores de riesgo16 y enfatiza la necesidad de vigilar y tratar agresivamente la presencia de estos factores.

La tasa de insuficiencia cardíaca en la adimisión hospitalaria oscila entre un 20 y un 40%8 y los factores que se relacionan con la insuficiencia cardíaca precoz están relacionados con una disfunción de tipo mecánico y menos vinculados con el remodelado y la activación neurohumoral, que caracteriza más a la ICT8. De hecho, en esta serie, la localización del IAM, que es un importante predictor de insuficiencia cardíaca precoz, no es un elemento importante en la predicción de ICT. Los factores identificados en este estudio parece que están vinculados con el remodelado y la activación neurohumoral tardía. Es interesante resaltar que estos factores conllevan un riesgo multiplicativo y cabe destacar que la activación neurohumoral se comporta no como un fenómeno del tipo «todo o nada», sino con diversos grados de activación. La presencia de varios factores de riesgo en un mismo paciente podría sugerir la activación de una mayor respuesta neurohumoral e identificar la necesidad de una mayor intensidad en el tratamiento. En este trabajo, la presencia de 3 o más factores permite discernir el riesgo de ICT o muerte por cualquier causa de manera rápida y sencilla. Cabe destacar que estas variables predicen el riesgo de ICT de manera independiente al tratamiento farmacológico.

En resumen, en una amplia población europea de bajo riesgo global post-IAM, el riesgo de desarrollar ICT es bajo comparado con el de otras comunicaciones internacionales. Sin embargo, una vez establecido el diagnóstico, la mortalidad de los pacientes se duplica. Elementos fácilmente disponibles en la consulta permiten discernir el riesgo de ICT y muerte.

Véase editorial en págs. 1258-60

*La relación completa de los investigadores del estudio GISSI Prevenzione aparece en la publicación inicial11.

Correspondencia: Dr. R. Marchioli.

Laboratorio de Epidemiología Clinica de Enfermedades Cardiovasculares. Departamento de Farmacología Clínica y Epidemiología. Consorzio Mario Negri Sud.

Via Nazionale, 66030. Santa Maria Imbaro. Italia.

Correo electrónico: marchioli@negrisud.it