Se diseñó un estudio transversal a partir de una muestra estratificada por comarcas, sexo y grupos de edad, según los datos aportados por el Instituto Galego de Estatística17. El tamaño muestral calculado fue de 327 pacientes, atendiendo a una población de 632.379 habitantes mayores de 65 años, una prevalencia de FA no valvular del 8,5%, nivel de confianza del 95%, precisión del 3% y un 15% de posibles pérdidas. Para garantizar la representatividad de las localidades con pocos habitantes (que en Galicia representan más del 50% de la población mayor de 65), se hizo una asignación previa de pacientes a estas localidades y a continuación se obtuvo la proporción de pacientes en las muestras en poblaciones mayores; se obtuvo un tamaño muestral de 570 pacientes. Tras la pérdida de 59 (figura 1), se obtuvo la muestra final de 511 pacientes. Esta muestra se reparte de la siguiente manera: el 59,3% en poblaciones rurales (< 5.000 habitantes), el 21,9% en poblaciones semiurbanas (5.000-20.000 habitantes) y el 18,8% en poblaciones urbanas (> 20.000 habitantes).

Figura 1.

Diagrama de flujo de la selección de pacientes de la muestra. AVK: antagonista de la vitamina K; INR: razón internacional normalizada.

(0,22MB).

Se seleccionó a pacientes > 65 años diagnosticados de FA no valvular y con tratamiento anticoagulante con AVK desde al menos 12 meses antes de la inclusión en el estudio. Se excluyó a los pacientes que en esos 12 meses hubieran tenido cualquier tipo de interrupción del tratamiento anticoagulante o hubieran tenido algún ingreso hospitalario (excluidas las estancias en urgencias); también se excluyó a los que presentaran alguna enfermedad psiquiátrica grave (esquizofrenia o trastorno bipolar) o cáncer. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia.

La selección de los investigadores colaboradores se hizo en función de su concello/ayuntamiento de trabajo, atendiendo al reparto territorial de la muestra prediseñada. Solo tres investigadores rechazaron la invitación a participar, por lo que se los sustituyó por otros tres compañeros del mismo ayuntamiento. La selección de la submuestra por el investigador colaborador se hizo consecutivamente a partir de los pacientes que acudieron a consulta de forma ordinaria por cualquier motivo diferente del control y la dosificación de AVK, siempre que cumplieran los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, hasta completar la submuestra preasignada, entre el 1 y el 31 de octubre de 2013. En la figura 2 se puede observar la distribución de los pacientes de la muestra por áreas sanitarias y los investigadores que participaron en el estudio.

Figura 2.

A: distribución de los investigadores por área sanitaria. B: porcentaje de pacientes por área sanitaria.

(0,12MB).

Se registraron datos demográficos (edad, sexo, ayuntamiento y comarca), antecedentes personales (hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, alcoholismo, tabaquismo, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia renal, arteriopatía periférica y embolia sistémica; además, de cada evento se registra la fecha), datos clínicos actuales (peso, talla y perímetro de cintura, los controles de INR del último año y sus fechas, cifras de presión arterial sistólica y diastólica, glucemia, glucohemoglobina, creatinina, urea y tasa de filtrado glomerular, transaminasa glutámico oxalacética, transaminasa glutámico pirúvica, gamma-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, consumo de antiinflamatorios no esteroideos o antiagregantes plaquetarios y número de tratamientos farmacológicos habituales) y tipo de anticoagulante AVK empleado (acenocumarol o warfarina). Disponer de estas variables permitió el cálculo de las escalas CHADS2, CHA2DS2-VASc y HAS-BLED (hipertensión, función renal/hepática anormal, ictus, antecedentes de hemorragia o predisposición a ella, labilidad de la razón internacional normalizada, edad > 65 años y toma concomitante de fármacos o alcohol), cuyos puntos de corte son ≥ 2 las dos primeras y ≥ 3 la última.

Se clasificó como obesos a los pacientes con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 y en obesidad abdominal cuando el perímetro abdominal era > 102 cm (varones) o > 88 cm (mujeres)18. Se definió al paciente como hipertenso, diabético o dislipémico cuando estaba diagnosticado como tal en la historia clínica electrónica, cumplía criterios diagnósticos o estaba tomando medicación antihipertensiva18–20. Se definió como fumador a quien en el mes previo a la inclusión en el protocolo consumía tabaco (cigarros, puros y pipa; al menos una unidad en el mes). Se consideró ex fumador al paciente que no había fumado en el último año21. Se detectó el consumo elevado de alcohol por medio de la entrevista clínica; se lo sospechó cuando la ingesta por día era > 4 unidades (40g) para los varones y > 3 (30 g) para las mujeres22. Se registró el antecedente de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica) cuando tenían registrado en la historia clínica electrónica el antecedente de ingreso o asistencia en urgencias por alguno de los procesos19. Finalmente, se definió la enfermedad renal oculta por tasa de filtrado glomerular estimada por Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)<60ml/min/1,73 m2 y creatinina sérica normal (< 1,2mg/dl las mujeres o > 1,3mg/dl los varones); se definió enfermedad renal crónica como tasa de filtrado glomerular estimada por MDRD<60ml/min/1,73 m2 y creatinina sérica elevada (> 1,2mg/dl las mujeres o > 1,3mg/dl los varones)19,23.

Para el procesamiento y el análisis de los datos, se utilizó el paquete estadístico G-STAT 2.0 para Windows. Para el cálculo del tamaño muestral, se empleó el programa EPIDAT 3.1 para Windows.

Se calculó el TRT tanto por método de Rosendaal24 como por el porcentaje de controles fuera de rango, ambos métodos reconocidos como válidos en las recomendaciones del Ministerio de Sanidad para estimar el grado de control de los pacientes anticoagulados con AVK16, aunque para los análisis bivariable y multivariable se empleó el grado de control calculado por Rosendaal. Este método utiliza una interpolación lineal para asignar el valor de INR a cada día entre dos valores observados de INR. No se interpolan los periodos de más de 56 días. Tras la interpolación, se calcula el porcentaje de tiempo con INR 2-324.

En el análisis estadístico de las variables, se utilizan distintos parámetros descriptivos: media±desviación estándar, mediana [intervalo intercuartílico] y cálculo de proporciones. En el análisis bivariable, se emplearon las pruebas de la χ2, de la t de Student y análisis de la varianza o sus homólogos tests no paramétricos para datos de distribución no normal (U de Mann-Whitney o Kruskall-Wallis). La normalidad de las variables numéricas se analizó mediante las pruebas de Kolmogorov-Smirnov y de la homocedasticidad.

Para determinar las variables asociadas con mal control, se empleó el método de regresión logística. Las variables candidatas son las que mostraron significación estadística en el análisis bivariable o que en otros estudios publicados presentaron asociación con el grado de control del INR: sexo, edad, IMC, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia renal (estimada por MDRD), número de fármacos, CHADS2, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED, y personal encargado de validar la INR.

Además, se calculó una curva ROC (receiver operating characteristic) para identificar el mejor punto de corte en la determinación del número de controles frente al Rosendaal en la estimación del mal control. Se consideró válida la curva con un área bajo la curva > 0,90.

Todos los resultados se presentan con la media y el intervalo de confianza del 95% (IC95%) y se exponen con un decimal, aunque durante el cálculo no se redondea en ningún caso. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05.

Los 134 investigadores aportaron datos de 511 pacientes, de los que 271 (53,0%) eran mujeres (media de edad, 77,8±0,6 años). En la tabla 1 se expresan las características clinicoepidemiológicas de los pacientes de la muestra. Los factores de riesgo más prevalentes fueron hipertensión arterial (79,8%), con una prevalencia de mal control del 25,4%; obesidad abdominal (70,3%); dislipemia (53,6%), con una prevalencia de mal control del 20,7%, y diabetes mellitus (26,3%), con una prevalencia de mal control del 11,0%. Los antecedentes cardiovasculares más frecuentes fueron insuficiencia cardiaca (22,9%), cardiopatía isquémica (18,0%) e insuficiencia renal (16,9%). Respecto a esta, la determinación analítica de la tasa de filtrado glomerular estimada por MDRD mostró prevalencias de insuficiencia renal del 20,6% y de enfermedad renal subclínica del 19,2%. Entre las diferentes áreas sanitarias no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables clínicas y epidemiológicas mostradas en la tabla 1.

El tiempo medio de registro de los valores de INR fue 10,6±0,4 meses, con una media de 13,7±0,2 determinaciones por paciente. El AVK más prescrito fue el acenocumarol (98,2%) frente a la warfarina (1,8%). El 89,6% de los investigadores tenían en sus cupos a otros pacientes anticoagulados con nuevos anticoagulantes orales. Los profesionales que con más frecuencia se encargan de validar la pauta de AVK son el hematólogo (el 46,4% de los casos) y los profesionales de atención primaria (el 35,4% de los casos). En el 18,2% de los casos, la validación es compartida por ambos niveles asistenciales.

Atendiendo a las escalas de riesgo trombótico y hemorrágico (figura 3), el valor medio de CHADS2 fue 2,3±0,1; el de CHA2DS2-VASc, 3,8±0,1, y el de HAS-BLED, 3,1±0,1. Se clasificó en alto riesgo por la escala CHADS2 al 72,4% de los pacientes; por CHA2DS2-VASc, al 96,5% y por HAS-BLED, al 65,2%.

Figura 3.

Distribución de los pacientes (porcentaje) por la puntuación en cada escala de riesgo. CHADS2: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus (doble); CHA2DS2-VASc: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 (doble), diabetes, ictus (doble), enfermedad vascular y categoría de sexo (mujeres); HAS-BLED: hipertensión, función renal/hepática anormal, ictus, antecedentes de hemorragia o predisposición a ella, labilidad de la razón internacional normalizada, edad > 65 años y toma concomitante de fármacos o alcohol.

(0,15MB).

El 41,5% de los pacientes tenía en rango terapéutico menos del 60% de los controles realizados y el 42,7% mostró un TRT<65%, calculado por la fórmula de Rosendaal. En la tabla 1 se muestran las características clinicoepidemiológicas en función del grado de control, sin que se observen diferencias estadísticamente significativas en la mayoría de ellas, salvo la mayor prevalencia de insuficiencia renal y arteriopatía periférica; además, se observó mayor número de fármacos (6,8±0,4 frente a 5,7±0,3; p<0,0001) en el grupo de pacientes con mal control. En el caso de la enfermedad renal estimada por MDRD, se observó que el grado de control era inferior en pacientes con enfermedad renal crónica que en los pacientes con función renal normal (el 48,1 frente al 60,9%; p=0,05).

El análisis de las escalas de riesgo trombótico no mostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, tanto con CHADS2 (2,2±0,1 frente a 2,3±0,1) como con CHA2DS2-VASc (3,8±0,1 frente a 3,9±0,1). Por el contrario, los pacientes con mal control de INR tenían mayor puntuación en la escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED (3,8±0,1 frente a 2,5±0,1; p<0,0001).

Finalmente, se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p=0,0008) entre los pacientes mal controlados según el área sanitaria a la que pertenecieran (figura 4). El análisis de las diferentes variables entre áreas sanitarias que pudieran asociarse a peor control en cada área mostró mayor prevalencia de enfermedad renal en el área de A Coruña (62,1%; p<0,0001), mayor número de fármacos en el área de Lugo (7,3±0,8; p=0,0036) y menor uso de nuevos anticoagulantes orales en el área de Pontevedra (83,3%; p=0,0015). No se observaron diferencias en la puntuación de las escalas de riesgo trombótico y hemorrágico entre áreas sanitarias.

Figura 4.

Grado de control, medido por Rosendaal, en cada área sanitaria. Valor de p = 0,008.

(0,15MB).

Se evaluó el grado de coincidencia entre ambos métodos de medición. En 254 (49,7%) pacientes, coincidieron en el buen control; en 173 (33,8%), en el mal control, y en 84 (16,4%) hubo discrepancias entre los métodos de medición. Usando el método de Rosendaal como patrón de referencia y el 65% como punto de corte, la sensibilidad y la especificidad comparables del método alternativo (contar el número de controles) son del 79,4 y el 86,7% respectivamente, con un área bajo la curva de 0,92 (IC95%, 0,87-0,97) para el punto de corte del 60% (figura 5).

Figura 5.

Curva receiver operating characteristic que compara la estimación del grado de control de la razón internacional normalizada por número de controles frente al método de Rosendaal.

(0,16MB).

En el análisis multivariable (tabla 2), se observó que, respecto a los que no presentan estas enfermedades, la probabilidad de mal control de los pacientes con valores altos de HAS-BLED se eleva el riesgo 9,24 veces; para los diabéticos, 2,42 veces; para los pacientes con enfermedad renal, 1,27 veces, y para los hipertensos, 1,17 veces.

Las limitaciones de este trabajo son las propias de cualquier estudio observacional, ya que algunas variables de exploración física y del análisis de sangre y orina se obtuvieron de la historia clínica, además de que no se valoró el grado de incumplimiento terapéutico como causa de mal control. Pero lo que se pretendía con el estudio ANFAGAL era conocer el grado de control de la INR en la práctica clínica habitual, por lo que se considera que la muestra empleada (por tamaño, representatividad y selección) y la metodología de análisis llevada a cabo proporcionan fortaleza suficiente al estudio y que los resultados pueden considerarse razonablemente representativos de los pacientes anticoagulados en seguimiento por la atención primaria gallega.