TIPOS DE LESIONES INDUCIDAS POR LA ASPIRINA A BAJAS DOSIS

La aspirina a bajas dosis induce lesiones gastrointestinales similares a las observadas con otros antiinflamatorios no esteroides, si bien su magnitud parece diferente. Los estudios en los que se ha realizado un control endoscópico demuestran que la ingesta de 300 mg/día de ácido acetilsalicílico (AAS) durante 14 días induce la formación de petequias, erosiones (< 3 mm de diámetro) o úlceras endoscópicas (<= 3 mm de diámetro)4,5, que pueden estar presentes hasta en un 60% de los pacientes al cabo de un mes de tratamiento6. En otros estudios se ha podido objetivar que la ingesta de 75 mg/día de aspirina induce hemorragia subclínica en la mucosa gástrica sin que se desarrollen fenómenos de adaptación mucosa (descenso de la lesión con el tiempo) al observar que las tasas de hemorragia subclínica, medidas como concentración de hemoglobina en los lavados gástricos, se mantenían elevadas aun transcurridos 30 días del inicio de la terapia7,8. Observaciones indirectas, obtenidas de estudios prospectivos, doble ciego y controlados con placebo, han demostrado que el uso a largo plazo de aspirina a bajas dosis se asociaba con una mayor incidencia de úlceras gastroduodenales (10 frente a 2%)9. Cryer y Feldman10 han demostrado que un 10% de los pacientes que toman aspirina a bajas dosis (desde 10 a 300 mg/día) durante 12 semanas presentan úlceras gástricas objetivadas endoscópicamente.

Más importante que la presencia de lesiones agudas en la mucosa gástrica, cuya relevancia clínica es dudosa (en la mayor parte de los casos no se asocia a síntomas y no progresa a lesiones más graves), es el desarrollo de complicaciones como la hemorragia gastrointestinal, que puede poner en peligro la vida de los pacientes. Los estudios realizados para evaluar los beneficios de la administración de aspirina a bajas dosis en enfermedades vasculares oclusivas han demostrado, sin excepción, un incremento significativo de la incidencia de hemorragia gastrointestinal. En cifras absolutas, un 3% de los pacientes >= 70 años que recibieron tratamiento durante 12 meses con aspirina a dosis de 100 mg/día presentaron hemorragia gastrointestinal evidente frente a un 0% en el grupo tratado con placebo11. Los resultados combinados de 9 estudios en los que la aspirina se utilizaba a dosis que oscilaron entre 75 y 325 mg/día pusieron de manifiesto que la incidencia de hemorragia era 1,5 veces mayor en el grupo de tratamiento con aspirina cuando se comparaba frente a placebo14. La probabilidad mensual de presentar una hemorragia por 1.000 pacientes se encuentra en un rango de 0-2,1.

En un estudio de cohortes llevado a cabo en nuestro país, la incidencia de hemorragia digestiva tras el alta hospitalaria de pacientes con enfermedad cardiovascular fue de 1,2 casos por 100 pacientes y año, lo cual la sitúa en un nivel inferior al objetivado con AINE clásicos, pero superior todavía al estimado con los nuevos inhibidores de la COX-213. En términos de riesgo relativo, la utilización de aspirina a las dosis más comúnmente prescritas en nuestro país hasta hace poco (200 mg/día) multiplicaba el riesgo de hemorragia digestiva alta por 2,4, pero ese riesgo era 3 veces inferior al objetivado con AINE convencionales14. Un aspecto de interés fue conocer si todas las dosis se asocian al mismo riesgo de hemorragia. Los datos más clásicos señalaban que todas las dosis utilizadas en enfermedades cardiovasculares se asociaban a un incremento del riesgo de hemorragia digestiva, aunque éste aumenta conforme se incrementa la dosis (odds ratio: 75 mg = 2,3; 150 mg = 3,2; 300 mg = 3,9)15. Sin embargo, datos más recientes han cuestionado esta afirmación al señalar que no existe esta escala de riesgos y que el riesgo es similar para todas las dosis utilizadas en la profilaxis cardiovascular16. Finalmente, otro aspecto de interés es la constatación de que las formulaciones de aspirina tamponadas o con cubierta entérica se asocian a una disminución de lesiones agudas de la mucosa gástrica, pero no a una reducción del riesgo de hemorragia gastrointestinal17, que es el punto de mayor relevancia clínica.

EVIDENCIAS DISPONIBLES EN LA PREVENCIÓN DE LA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL INDUCIDA POR ASPIRINA A BAJAS DOSIS

La aspirina a dosis bajas es ampliamente utilizada en pacientes con enfermedades cardiovasculares y en aquellos de edad avanzada, que constituyen, a priori, poblaciones bien definidas de mayor riesgo para sufrir complicaciones gastrointestinales con el uso de AINE convencionales. En consecuencia, y siguiendo los estándares habituales, esta población debería recibir gastroprotección. Sin embargo, por paradójico que parezca, los estudios disponibles que hacen referencia a la definición de los factores de riesgo y a las terapias para reducir las lesiones o las complicaciones son abundantes para los AINE clásicos, pero muy limitados para el uso de aspirina a bajas dosis.

Basándonos en la evidencia disponible, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de complicaciones es la presencia de historia ulcerosa o de hemorragia digestiva previa. Otros factores que parecen importantes son la toma concomitante de AINE o incluso la infección por Helicobacter pylori14,18. La propia condición de padecer una enfermedad cardiovascular parece ser un factor de riesgo independiente para desarrollar hemorragia19. Bajo estas premisas, el paciente que tenga uno, o mejor, varios de los factores de riesgo mencionados debería recibir profilaxis. De igual manera, la existencia de enfermedad grave concomitante puede ser motivo suficiente para añadir profilaxis gastroduodenal, pues el desarrollo de una hemorragia, por leve que ésta fuera, podría poner en peligro la vida del enfermo.

La siguiente cuestión es definir cuál es la mejor estrategia para evitar complicaciones en los pacientes que toman aspirina a dosis bajas como profilaxis cardiovascular. Desafortunadamente, no existen estudios que hayan respondido esta cuestión de manera adecuada. Basados en los datos disponibles para AINE convencionales, los inhibidores de la bomba de protones y el misoprostol deberían ser terapias adecuadas para este cometido. Sin embargo, otros antisecretores y la eliminación de la infección por Helicobacter pylori podrían desempeñar también algún papel20-23 (tabla 1).

En un estudio endoscópico se comprobó que omeprazol a dosis de 20 mg/día reducía de manera casi completa el daño de la mucosa gastroduodenal originado por la toma de 300 mg/día de aspirina durante 14 días4. En un estudio diseñado de manera muy similar, lansoprazol a dosis de 15 mg/día conseguía ofrecer una protección significativa en los pacientes con aspirina a dosis de 300 mg/día, hecho que no se lograba con ranitidina a 300 mg/día (tabla 1)5. Sin embargo, en diferentes estudios no endoscópicos y en los que el daño de la mucosa gástrica se evaluó mediante la presencia de sangre en lavados gástricos, la administración de ranitidina a dosis de 150 mg/día conseguía reducir el daño mucoso inducido por aspirina8,24.

Mucho más importantes son las evidencias disponibles que hacen relación a la eficacia de estos fármacos en la prevención de complicaciones. En un reciente estudio epidemiológico se comprobó que omeprazol reducía en un 80% el riesgo de hemorragia digestiva asociada a la toma de aspirina. El grado de reducción obtenido con anti-H2 era menor y similar al observado con la toma concomitante de nitritos14 (tabla 2).

Un estudio español prospectivo, abierto, en pacientes de riesgo con historia reciente de hemorragia digestiva, ha demostrado una frecuencia muy baja de recidiva de la hemorragia en pacientes que tomaban omeprazol a dosis de 20 mg/día y aspirina a dosis de 200 mg/día durante un año de tratamiento25. En un estudio de mayor impacto se pudo comprobar que, tras 6 meses de tratamiento con aspirina a dosis de 75 mg/día, la frecuencia de recidiva de hemorragia en pacientes de riesgo que habían padecido una hemorragia ulcerosa previa fue similar entre aquellos que habían tomado 20 mg/día de omeprazol como tratamiento de mantenimiento y los que habían recibido sólo terapia de erradicación de la infección por H. pylori durante una semana26, sugiriendo que la erradicación puede ser suficiente en el paciente de riesgo que toma aspirina a esas dosis. Esta conclusión ha sido recientemente puesta en tela de juicio en otro estudio a más largo plazo (12 meses). En este estudio se pretendía establecer si en los pacientes que consumían aspirina a bajas dosis la erradicación era suficiente para prevenir las complicaciones gastrointestinales o era preciso continuar tratamiento con inhibidores de la bomba de protones tras la erradicación27. Para ello, se incluyeron 64 pacientes infectados por H. pylori con historia de complicaciones gastrointestinales asociadas al consumo de aspirina a bajas dosis y tras la erradicación fueron aleatorizados en 2 grupos, uno con tratamiento de mantenimiento con lansoprazol (30 mg/día) y otro con placebo. En los resultados obtenidos se observa una tendencia a la disminución de las complicaciones en el grupo tratado con lansoprazol respecto al grupo control (0 frente a 13,8%, respectivamente; p < 0,05).

CONCLUSIONES

1. La utilización de aspirina a dosis bajas se asocia a un significativo aumento de complicaciones gastrointestinales que inciden en una población de riesgo al padecer enfermedades cardiovasculares.

2. Los factores de riesgo para padecer complicaciones gastrointestinales en el paciente que toma aspirina a dosis bajas no están definidos, pero la existencia de historia ulcerosa, la toma concomitante de AINE y la infección por Helicobacter pylori parecen los más importantes.

3. Aquellos pacientes con factores de riesgo o enfermedad grave asociada deben recibir terapia preventiva que, según las evidencias actuales, debería combinar la erradicación de H. pylori y la prescripción de inhibidores de la bomba de protones. La mejor aproximación coste-beneficio está todavía por definir.

Correspondencia: Dr. A. Lanas. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Avda. San Juan Bosco, 15. 50009 Zaragoza. Correo electrónico: alanas@doymanet.es