Clásicamente, se ha considerado como dogma la asociación entre bajo voltaje y amiloidosis cardiaca3. En la práctica clínica, el criterio más ampliamente utilizado es una amplitud de QRS < 1mV en todas las derivaciones precordiales o < 0,5mV en todas las de los miembros1. Aunque la presencia de bajo voltaje electrocardiográfico en el contexto de HVI debe establecer la sospecha, la prevalencia en series contemporáneas de ATTR es tan baja como del 20-25%3,4,13. Además, la prevalencia varía según el criterio empleado. Así, el criterio de Sokolow (suma de onda S en V1 y onda R en V5 o V6 ≤ 1,5mV) puede incrementar la prevalencia hasta un 46-58%13. Para una mejor evaluación de la desproporción electrocardiograma/ecocardiograma, se promueve el empleo de la ratio entre el grosor ventricular izquierdo y el voltaje total de QRS2,3. Contrariamente, conviene saber que hasta un 20% de los pacientes con ATTR pueden cumplir criterios electrocardiográficos de HVI2,3.

Sin embargo, el hallazgo electrocardiográfico más frecuente en la mayor parte de las series de amiloidosis cardiaca es el patrón de seudoinfarto2,3,13 (figura 2A). Dada la posible afección del sistema de conducción, los bloqueos de rama completos o incompletos son también habituales3.

Aunque el ecocardiograma constituye la piedra angular del diagnóstico inicial de ATTR, ningún hallazgo es específico3. Típicamente, la ATTR se ha asociado con un ventrículo izquierdo normal o pequeño, con hipertrofia concéntrica3. El consenso del décimo congreso internacional de amiloidosis de 2004 estableció como criterio ecocardiográfico de afección cardiaca por AL la presencia de HVI con un punto de corte de 12mm a nivel septal, en ausencia de otras causas de HVI4. Este criterio se extrapoló posteriormente al resto de formas de amiloidosis (figura 2B), lo que confirió un alto grado de especificidad pero baja sensibilidad.

Aunque clásicamente se ha descrito la HVI concéntrica, datos de series actuales han señalado que alrededor del 20% presenta HVI asimétrica13.

A pesar de la asociación clásica de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o levemente disminuida2, el rango de FEVI es muy variable8. En un estudio reciente de ATTRwt de la Clínica Mayo, casi la mitad de los pacientes presentaba una FEVI < 50%8 y en nuestra serie ocurría en el 37%13. Además, la evaluación de la función sistólica mediante FEVI en la amiloidosis cardiaca tiene limitaciones; pues valores ligeramente deprimidos implican ya afección cardiaca relevante. Las velocidades obtenidas mediante Doppler tisular, la deformación o strain y la fracción de contracción miocárdica permiten superar esas limitaciones y se han propuesto como índices más adecuados para la evaluación de la función cardiaca2.

Otros signos ecocardiográficos clásicos son la hipertrofia de ventrículo derecho, la dilatación biauricular, el derrame pericárdico leve, el engrosamiento de las válvulas auriculoventriculares y el del septo interauricular; así como el aspecto granular o sparkling del miocardio3,6. Sin embargo, algunos de estos hallazgos provienen de series muy seleccionadas de pacientes en fases avanzadas de enfermedad, por lo que no se debe esperar encontrar todas estas características para establecer la sospecha1.

El strain regional es una técnica muy útil para el diagnóstico precoz de los pacientes con ATTR. En los pacientes con ATTR el strain longitudinal está disminuido en los segmentos basales y medios y conservado en segmentos apicales18 (figura 2C). Ese patrón típico ayuda a obtener el diagnóstico diferencial con otras cardiopatías4.

A diferencia de lo que ocurre en la AL, hay menos datos sobre el papel de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y la troponina en la ATTR4. Las cifras de NT-proBNP en la ATTR tienden a ser más bajas respecto a la AL4, pudiendo reflejar 2 mecanismos fisiopatológicos distintos: toxicidad directa de las cadenas ligeras en la AL frente a daño inducido de los protofilamentos en la ATTR.

Recientemente, el grupo de la clínica Mayo ha propuesto un sistema de estratificación similar al vigente para la AL. En una cohorte de 360 pacientes con ATTRwt ambos biomarcadores demostraron ser predictores de mortalidad. Los pacientes en estadio III (NT-proBNP > 3.000 pg/ml y troponina T > 0,05 ng/ml) presentaban una mediana de supervivencia de 20 meses respecto a los 66 y 40 meses de los pacientes en estadios I y II (ninguno o solo un marcador por encima de los puntos de corte establecidos, respectivamente)8.

La resonancia magnética cardiaca (RMC) proporciona información estructural y funcional y permite caracterizar la composición tisular del miocardio3. Resulta fundamental en la identificación precoz de la ATTR, así como en el diagnóstico diferencial con otras cardiopatías.

La caracterización tisular mediante RMC se basa en:

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  Presencia de realce tardío: un patrón subendocárdico global es virtualmente patognomónico de amiloidosis cardiaca, pero solo está presente en alrededor de una cuarta parte de los pacientes y son también compatibles otros patrones como el transmural (el más frecuente) o el parcheado (figura 3). A pesar de su alta sensibilidad y especificidad, se debe tener en cuenta la posibilidad de ausencia de realce tardío (15% de los casos) y, en nuestra experiencia, un porcentaje no desdeñable de falsos negativos por razones técnicas3. Se ha descrito que el patrón de realce transmural conlleva un peor pronóstico evolutivo y es un predictor independiente de mortalidad19.

  
  

  Figura 3.

  Diversidad de patrones de realce tardío por resonancia magnética cardiaca en amiloidosis por transtiretina. A y B: secuencias de realce tardío en plano de 4 cámaras y eje corto a nivel medial, respectivamente, de paciente con amiloidosis por transtiretina hereditaria (ATTRm) que muestran depósito patológico de gadolinio difuso transmural. C y D: secuencias de realce tardío en plano de 4 cámaras y eje corto a nivel basal, respectivamente, de paciente con ATTRm que muestran depósito patológico de gadolinio parcheado, con área focal inferoseptal inferior e inferolateral basal. E y F: secuencias de realce tardío en plano de 4 cámaras y eje corto a nivel apical, respectivamente, de paciente con ATTRm que muestran depósito patológico extenso transmural, respetando únicamente segmentos anterolaterales basal y medios. Cortesía del Dr. Jesús González Mirelis.

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  Valores elevados de T1: el mapeo T1 es una técnica en la cual una señal cuantitativa del miocardio se mide antes (T1 nativo) o después de la administración de contraste. El T1 nativo está muy elevado en la amiloidosis cardiaca3. Dado que no requiere la administración de contraste, es una técnica que se puede emplear en insuficiencia renal; pudiendo ser incluso anormal antes de que se observe HVI3. Los valores de T1 nativo son más elevados en ATTR que en MCH y controles (1.097 ± 43ms frente a 1.026 ± 64ms y frente a 9,67 ± 34ms, respectivamente; p < 0,0001), pero menores que en la AL (1.130 ± 68ms; p = 0,01)20.

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  El cálculo del volumen extracelular (VEC) tras la administración de contraste permite evaluar el incremento del espacio extracelular. Los valores del VEC en la amiloidosis cardiaca son más elevados en comparación con otras cardiopatías, a excepción de las zonas de infarto21. Nuestro grupo, en colaboración con otros centros nacionales, comunicó en 2016 cómo el VEC permite identificar la afección cardiaca en la ATTRm y lo correlacionó por primera vez con el grado de deterioro neurológico, apoyando el empleo de esta técnica en el diagnóstico precoz y seguimiento de la ATTRm22.

En tanto que son cuantitativas, las técnicas de mapeo T1 y de cálculo del VEC pueden ser de gran utilidad para el diagnóstico precoz, el seguimiento clínico y la evaluación de la respuesta al tratamiento en la ATTR (figura 4).

Figura 4.

Mapas T1, antes y después de contraste, con inversión-recuperación de look-locker modificada (MOLLI) en resonancia magnética cardiaca 3T de control sano, paciente con amiloidosis por transtiretina y amiloidosis primaria por cadenas ligeras. A y B: mapa T1 nativo y volumen extracelular (VEC), respectivamente, en control sano, que muestra valores normales (VEC = 0,214). C y D: mapa T1 nativo y VEC, respectivamente, en paciente con amiloidosis por transtiretina hereditaria con daño neurológico y afección cardiaca incipiente: elevación discreta de T1 nativo y VEC levemente elevado de 0,361. E y F: mapa T1 nativo y VEC, respectivamente, en paciente con amiloidosis cardiaca por transtiretina forma natural: elevación de T1 nativo y VEC muy elevado de 0,626, que refleja una infiltración amiloide masiva. Cortesía del Dr. Jesús González-Mirelis. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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En los años ochenta del pasado siglo, la observación de captación cardiaca de varios trazadores de difosfonato de hueso se correlacionó histológicamente con la presencia de amiloide a nivel cardiaco23. El mecanismo por el que se produce dicha captación no se conoce con exactitud, pero se especula que está relacionado con el contenido de calcio de los depósitos amiloideos.

Un primer estudio del grupo de Bolonia con 99mTc-DPD reportó la captación a nivel cardiaco en 15 pacientes con ATTR y su ausencia en 10 con AL mediante la aplicación de una puntuación basada en la captación biventricular igual o superior respecto al hueso (puntuación de Perugini)24 (figura 2D). Otros grupos, entre ellos el nuestro, comunicó posteriormente hallazgos similares25. Cabe destacar que una captación leve (puntuación 1) y una captación moderada (puntuación 2) puede encontrarse en un 30 y un 10%, respectivamente, de los pacientes con AL24.

Dada su alta sensibilidad y especificidad, esta técnica es de enorme utilidad para establecer el diagnóstico de ATTR y puede mostrar afección cardiaca cuando la ecocardiografía y la RMC todavía son normales. De hecho, no son raros los casos diagnosticados de forma incidental a raíz de una gammagrafía realizada por indicaciones oncológicas o reumatológicas26.

El Tc-DPD no está disponible en Estados Unidos, pero se han descrito resultados similares empleando 99mTc-PYP (pirofosfato)27.

Otros radiotrazadores se encuentran en estudio en la actualidad. En este sentido, 18F-florbetapir, ya aprobado para la imagen de beta-amiloide cerebral4, ha sido estudiado en pacientes con AL y ATTR. Los resultados demostraron que 18F-florbetapir detecta los depósitos amiloideos cardiacos AL y ATTR28. Aunque los datos disponibles provienen solo de casos29 y el alto coste del radiotrazador limita su uso, varios estudios están en marcha con la potencial ventaja con respecto al Tc-DPD de poder emplearse como técnica de despistaje para los dos tipos más frecuentes de amiloidosis.

El mantenimiento de un estado de euvolemia es fundamental en pacientes con amiloidosis cardiaca. Las medidas higienicodietéticas son muy importantes. Los diuréticos son la pieza clave en el tratamiento de la IC en la ATTR. Sin embargo —dado que un exceso diurético puede producir hipotensión y empeorar la situación clínica, sobre todo en la ATTRm, al asociar frecuentemente disfunción autonómica— el manejo debe de ser extremadamente cuidadoso.

En el tratamiento de la IC en la ATTR se debe tener en cuenta que la disfunción diastólica, y la reducción del volumen latido, condicionan una taquicardia compensadora que mantiene el gasto cardiaco. Por ello, el empleo de bloqueadores beta debe realizarse de forma cuidadosa e individualizada y la práctica habitual es su retirada en ausencia de problemas de control de frecuencia. En la ATTRwt esto es más importante, si cabe, por la frecuente presencia de trastornos de conducción6. Los antagonistas del calcio y la digoxina están contraindicados en la ATTR, dada la toxicidad por su potencial unión a las fibras de amiloide, incluso a dosis terapéuticas6.

A diferencia de lo que ocurre en la IC con disfunción sistólica por otras etiologías, no hay evidencia que apoye un beneficio pronóstico derivado del uso de bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II en la amiloidosis cardiaca. De hecho, su uso puede producir empeoramiento clínico por hipotensión y bajo gasto; en comunicaciones recientes se indica peor pronóstico en la ATTRm y efecto neutro en la ATTRwt34.

El manejo de la FA en la ATTR constituye un reto. El mantenimiento del ritmo sinusal a largo plazo es difícil. Sin embargo, un intento de cardioversión eléctrica puede ser razonable por la potencial mejoría clínica de los pacientes.

El riesgo tromboembólico de los pacientes con ATTR es muy elevado. Además, la infiltración crónica por amiloide puede condicionar una disfunción auricular mecánica que podría explicar por qué algunos pacientes sin FA desarrollan trombos auriculares. La decisión de indicar anticoagulación en ATTR no se debe basar en la puntuación CHADS2-VASc y debe ser la norma en caso de FA. Los eventos hemorrágicos son menos comunes que en la AL; por lo que en algunos centros se recomienda la anticoagulación en ritmo sinusal si hay una mala función auricular según velocidades de Doppler transmitral. En nuestro centro se han empleado anticoagulantes orales directos a algunos pacientes, pero no hay estudios comparativos acerca de su efectividad con respecto a los antagonistas de la vitamina K.

Actualmente, las indicaciones para el implante de marcapasos en ATTR siguen las mismas recomendaciones que en la población general. Sin embargo, algunos grupos son partidarios del implante profiláctico, especialmente en pacientes con ATTRm en presencia de trastornos de conducción35. Nosotros no somos partidarios de esta estrategia preventiva y no hemos evidenciado una tasa tan elevada de trastornos de conducción que hiciese necesario una estrategia de implante de marcapasos profiláctico en sujetos con ATTRm.

El papel del desfibrilador automático implantable (DAI) en ATTR no está bien establecido. En series reducidas, el implante de DAI no mejoró la supervivencia de forma relevante; aunque el DAI actuó de forma apropiada en múltiples casos en los 2 primeros años36.

El trasplante cardiaco ha desempeñado un papel minoritario en la ATTR debido a la naturaleza multiorgánica de la ATTRm y a la edad avanzada en la ATTRwt. Sin embargo, la ausencia de afección extracardiaca en la ATTRwt hace que sean buenos candidatos y en la bibliografía hay ejemplos de trasplantes en pacientes con ATTRwt menores de 70 años o con ATTRm y afección predominante cardiaca, con buenos resultados4.

Según el registro mundial de trasplante de ATTRm37, más de 2.000 pacientes se han sometido a TxH en 20 países4. La supervivencia reportada en pacientes con mutación Val30Met y clínica predominantemente neurológica es superior al 50% a los 20 años3. Estos buenos resultados se basan en una estricta selección de pacientes según la edad, la mutación y el estadio de la enfermedad. Por ello, la indicación más aceptada es la de pacientes jóvenes, con mutación Val30Met y en fases iniciales de la enfermedad.

Sin embargo, las mayores limitaciones de esta técnica se basan en la escasez de donantes, la necesidad de inmunosupresión crónica, la edad avanzada en el momento de presentación y los peores resultados obtenidos en pacientes con mutaciones no-Val30Met.

Además, la teórica supresión de la producción de la proteína mutada se ve contrarrestada por un depósito progresivo de TTR nativa tras el trasplante4,6 cuyo mecanismo no se conoce con exactitud. De hecho, este depósito a nivel cardiaco condiciona la morbimortalidad tras el TxH.

Una mejor comprensión de la patogénesis de la ATTR y de las limitaciones del TxH ha estimulado el desarrollo de diversos fármacos.

Estos nuevos compuestos actúan en distintos puntos de la cascada de la amiloidogénesis por TTR (figura 6). El tratamiento siempre requerirá la reducción de la proteína precursora, aunque evitar el depósito y eliminar el ya existente serán igualmente importantes. Por ello, creemos que el futuro se dirige hacia un tratamiento combinado.

Figura 6.

Terapias específicas en amiloidosis cardiaca por transtiretina y sus principales dianas. AntiSAP + CPHPC: anticuerpo frente al componente sérico P amiloide + ácido (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic; EGCG: epigalocatequina-3 galato; OAS: oligonucleótidos antisentido; siARN: ARN de interferencia; TTR: transtiretina; TUDCA: ácido tauroursodesoxicólico.

(0,28MB).

Dos estrategias están en investigación para inhibir la expresión hepática de TTR: el ARN de interferencia (siARN) y los oligonucleótidos antisentido (OAS).

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  El siARN lo constituyen moléculas de ARN de doble cadena, que silencian secuencias de ARN mensajero al unirse específicamente a ellas, previniendo la formación de proteínas. El patisirán (ALN-TTR02) ha demostrado una reducción de la producción de TTR de un 80%38. En pacientes con ATTRm la reducción de TTR fue del 87%39. Los primeros ensayos han mostrado resultados prometedores, con estabilidad en los parámetros ecocardiográficos, funcionales y analíticos a 12 y 24 meses40. Los resultados del estudio neurológico de fase III en ATTRm se esperan en 2017 con subanálisis para los pacientes con afección cardiaca (tabla 2). Un segundo agente, el revusirán (ALN-TTR01) —de administración subcutánea y que difiere de patisirán en la nanopartícula lipídica que encapsula el siARN— ha sido objeto de un ensayo clínico en fase III en pacientes con ATTRm que presentan cardiopatía. El estudio se suspendió el año pasado por un aumento inesperado de la mortalidad en el grupo de tratamiento (tabla 2).

  Tabla 2.

  Principales ensayos clínicos en marcha en amiloidosis cardiaca por transtiretina

  Mecanismo de acción	Compuesto	Ensayo	Diseño	Pacientes (n) y subtipo de ATTR	Intervención	Objetivos primarios	Situación/resultados
  Supresión síntesis TTR	Patisirán (ALN-TTR02)	NCT01961921	Estudio de fase II, multicéntrico	27 ATTRm (11 afección cardiaca)	Patisirán 0,30 mg/kg i.v cada 3 semanas durante 2 años	Seguridad a largo plazo. Objetivos secundarios: efecto sobre alteraciones neurológicas y parámetros cardiacos	Fármaco bien tolerado, con perfil de seguridad similar en fenotipo neurológico y cardiaco La troponina I, el NT-proBNP y los datos ecocardiográficos permanecieron estables a 12 y 24 meses
  		NCT01960348 (APOLLO)	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	225 ATTRm con afección neurológica	Patisirán infusión i.v. frente a placebo 2:1	Cambios de mNIS+7	Resultados previstos en noviembre de 2017 Subanálisis de pacientes con afección cardiaca previsto
  		NCT02510261	Estudio extensión de APOLLO		Patisirán infusión i.v. frente a placebo 2:1 durante 52 semanas	Seguridad y efectos adversos a largo plazo	En marcha
  	Revusirán (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	Fase III, aleatorizado doble ciego, controlado con placebo	206 ATTRm con afección cardiaca	Revusirán 500mg 5 días y posteriormente semanal durante 2 años frente a placebo	Cambios en test de los 6 minutos y en valores plasmáticos de TTR	Suspendido por aumento de mortalidad en el brazo de revusirán
  	ISIS-TTRRX	NCT01737398	Fase II/III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	172 ATTRm con neuropatía; 50% afección cardiaca concomitante	ISIS-TTRRX 300mg s.c. cada 12 h durante 1 semana y después 1 vez a la semana durante 64 semanas frente a placebo	Cambios en mNIS+7 y cuestionario de calidad de vida Norfolk	Previstos en septiembre de 2017 Casos de trombocitopenia grave y hemorragia reportados Análisis de parámetros ecocardiográficos y NT-proBNP previsto en sujetos sin HTA con HVI > 12 mm
  		Tratamiento de miocardiopatía por TTR con oligonucleótido TTR específico antisentido	Fase II, abierto, no aleatorizado	20 ATTRm con afección cardiaca y ATTRwt	ISIS-TTRRx 300mg s.c. cada 12 h cada semana	Parámetros ecocardiográficos y por RMC en comparación con controles históricos	Ausencia de deterioro en strain y disminución de masa del VI de alrededor del 5% 6 pacientes completaron 12 meses; 15 pacientes, 6 meses; 1 TxC
  		NCT02627820	Fase II, abierto, no aleatorizado	50 ATTRwt	ISIS-TTRRx 300mg s.c. cada 12 h durante 1 semana, después 1 vez a la semana durante 18 semanas	Cambios en strain medidos por speckle tracking	Retirado sin iniciar reclutamiento de pacientes
  		Estudio de fase III con ISIS-TTRRx, para el tratamiento de la cardiopatía amiloide TTR	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	490 ATTRwt y ATTRm con afección cardiaca	ISIS-TTRRX 300mg s.c. cada 12 h durante 1 semana; después, 1 vez/semana durante 16 semanas frente a placebo, y posteriormente durante 24 meses	Muerte, TxC o ingreso por causa cardiovascular	En espera
  Estabilización de TTR	Tafamidis	NCT01994889	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	441 ATTRwt y ATTRm con afección cardiaca	Tafamidis 20 o 80mg v.o. cada 24 h durante 30 meses frente a placebo	Mortalidad por cualquier causa y hospitalizaciones cardiovasculares	Finaliza en febrero de 2018
  		NCT02791230	Fase III, extensión de NCT01994889	330 ATTRwt y ATTRm con afección cardiaca	Tafamidis 20 o 80mg v.o. cada 24 h durante 60 meses	Mortalidad por cualquier causa e incidencia de efectos adversos	Previstos para diciembre de 2021
  		NCT00935012	Estudio abierto de eficacia y seguridad en fase II	31 ATTRwt o ATTRm p.Val122Ile con afección cardiaca	Tafamidis 20mg v.o.	Seguridad y eficacia	Continúa hasta diciembre de 2021
  	Diflunisal	NCT00294671	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	130 ATTRm con fenotipo neurológico (50% con afección cardiaca)	Diflunisal 250mg v.o. cada 12 h frente a placebo durante 24 meses	NIS+7 a 24 meses	Diferencia NIS+7 diflunisal frente a placebo de 16,3 (p < 0,001) Ausencia de reducción de grosor ventricular o strain en aquellos con afección cardiaca frente a placebo
  Eliminación de los depósitos	Doxiciclina ± TUDCA/UDCA	NCT01171859	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	40 ATTR (25 ATTRm, 13 ATTRwt y 2 receptores dominó)	Doxiciclina 100mg cada 12 h + TUDCA 250mg cada 8 h durante 12 meses y 6 meses sin terapia	Aumento < 30% o < 300 pg/ml de NT-proBNP	Abandonaron 14 pacientes Reacciones adversas cutáneas, 16 El 68% de los 25 pacientes evaluables al año cumplieron el objetivo primario Mejoría global de strain a 12 meses y empeoramiento tras 6 meses sin terapia
  		NCT01855360	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo frente a controles históricos	30 Amiloidosis cardiaca ATTR (27 ATTRwt y 3 ATTRm). Controles históricos, 14 pacientes ATTRwt	Doxiciclina 100mg cada 12 h + TUDCA 250mg cada 8 h durante 18 meses	Cambios en strain longitudinal cada 6 meses	22 sujetos completaron estudio y eran evaluables Mayor deterioro de strain en controles respecto a tratados Aumento de NT-proBNP en tratados; no medido en controles
  		NCT01677286	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	25 Amiloidosis sistémica (6 ATTRwt y 3 ATTRm)	Doxiciclina 100mg cada 12 h durante 12 meses	Seguridad del fármaco Respuesta de los distintos órganos afectados	Empeoramiento BNP y función renal Sin mejoría en otros parámetros estudiados El 60% de los pacientes presentaron complicaciones dermatológicas y el 30% abandono por problemas dermatológicos o digestivos
  		NCT01171859	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	45 35 afección cardiaca; 25 ATTRm; 5 ATTRm con TxH; 13 ATTRwt, y 2 receptores dominó	Doxiciclina 100mg cada 12 h + TUDCA 250mg cada 8 h durante 12 meses Posteriormente, fase de seguimiento sin tratamiento de 6 meses	Respuesta al fármaco definida como un aumento < 2 puntos en NIS-LL y un aumento < 30% o < 300 pg/ml de NT-proBNP a los 12 meses	Respuesta cardiaca evaluada en 25 sujetos Un 68% de respondedores cardiacos Progresión NT-proBNP y deterioro de strain en seguimiento sin tratamiento Alto número de abandonos por efectos secundarios 14 discontinuaron en fase de tratamiento y 5 discontinuaron en fase sin tratamiento
  		Efecto de asociación doxiciclina y UDCA en la ATTR	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	28 ATTR con afección cardiaca (27 ATTRm y 1 ATTRwt)	Doxiciclina 200 mg/día durante 4 semanas, seguido de 2 semanas suspendida y UDCA 750 mg/día durante 12 meses Posteriormente, fase de seguimiento sin tratamiento de 6 meses	Cambios en NT-proBNP y en la puntuación de Kumamoto	Solo el 14% completó el estudio y el 36% completó 12 meses Sin cambios de NT-proBNP a los 6 meses y empeoramiento a los 12 meses HVI estable Empeoramiento de la puntuación de Kumamoto a los 12 meses
  	EGCG	NCT01171859	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	25 ATTRwt	600mg, EGC durante 12 meses	Cambios en ECO y RMC (n = 14)	Disminución de masa del VI del 6% por RMC (p = 0,03) FEVI, grosor miocárdico y MAPSE por ECO sin cambios
  	AntiSAP + CPHPC	NCT03044353	Fase II, abierto, aleatorizado	40 Cohorte 1: amiloidosis cardiaca por ATTR Cohorte 2: amiloidosis primaria tras 6 meses de QT	Anti-SAP + CPHPC mensual durante 6 meses	Reducción carga de amiloide por RMC y ECO	Inicio en 2017

  AntiSAP + CPHPC: anticuerpo frente al componente sérico P amiloide + ácido (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic; ATTRm: amiloidosis hereditaria por transtiretina; ATTRwt: amiloidosis natural; BNP: péptido natriurético cerebral; ECO: ecocardiograma; EGCG: epigalocatequina-3 galato; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HTA: hipertensión arterial; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; i.v.: intravenoso; MAPSE: excursión sistólica del plano anular mitral; mNIS: Modified Neuropathy Impairment Score; NIS: Neuropathy Impairment Score; NIS-LL: Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; TTR: transtiretina; TUDCA: ácido tauroursodesoxicólico; TxC: trasplante cardiaco; TxH: trasplante hepático; QT: quimioterapia; RMC: resonancia magnética cardiaca; s.c.: subcutáneo; UDCA: ácido ursodesoxicólico; VI: ventrículo izquierdo; v.o.: vía oral.
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  Los OAS son cadenas cortas de oligonucleótidos que se unen específicamente al ARN, previniendo la traslación y la síntesis de la proteína diana4. El ISIS-TTRRx es un OAS de administración subcutánea que demostró una reducción de los valores de TTR, dependiente de la dosis, del 75-90% en voluntarios sanos4. El ensayo de fase III en ATTRm y fenotipo neurológico finalizó en marzo de 2017 y sus resultados se prevén para finales de 2017. Sin embargo, el inicio de un ensayo de fase III en pacientes con ATTRwt y ATTRm con afección cardiaca fue pospuesto por la Food and Drug Administration estadounidense a raíz de algunos casos de trombocitopenia grave en el estudio neurológico (tabla 2). Dado que el 50% de los participantes en el estudio neurológico muestra afección cardiaca, se esperan los resultados de este subestudio a nivel cardiaco para determinar si se retoma la fase III en afección cardiaca. Por otro lado, hay datos preliminares de un ensayo abierto de fase II. En este estudio, 22 pacientes con ATTRwt y ATTRm con afección cardiaca reciben una inyección semanal de ISIS-TTRRx. Según los datos comunicados, el perfil de seguridad del fármaco es muy favorable y los datos intermedios de progresión de la enfermedad a nivel cardiaco por RMC, NT-proBNP y test de 6 minutos son positivos41.

La disociación del tetrámero de TTR en subunidades es un paso crucial en la formación de fibras de ATTR. Diflunisal y tafamidis (2 estabilizadores de TTR) han demostrado hasta ahora su eficacia en la polineuropatía ATTRm.

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  Tafamidis es una molécula oral que se une a TTR en los sitios de unión de T4 estabilizando la proteína y evitando su disociación. Tras los resultados de un ensayo aleatorizado y doble ciego en 125 pacientes con ATTRm Val30Met en estadios iniciales de afección neurológica42, la Agencia Europea del Medicamento aprobó su uso en 2011 como medicamento huérfano para retrasar la progresión neurológica. Datos recientes demuestran la efectividad del fármaco para lograr la estabilidad neurológica en al menos el 60% de los sujetos tras más de 4 años de seguimiento. Hasta el momento, su uso en la ATTR y la afección cardiológica es limitado. Un estudio de fase II en 21 pacientes con ATTRm y distintas mutaciones demostró estabilidad en NT-proBNP y parámetros ecocardiográficos a los 12 meses43. Datos de otra cohorte a 5 años confirmaron que el fármaco era bien tolerado en la dosis de 20mg, aunque solo unos pocos pacientes con ATTRwt seguían estables a los 3 años y medio44. El estudio ATTR-ACT es un ensayo de fase III cuyo objetivo es evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de las dosis de 20 y 80mg de tafamidis en comparación con placebo en 440 pacientes con ATTRm y ATTRwt e IC durante 30 meses. El objetivo primario incluye mortalidad e ingresos hospitalarios. Sus resultados se esperan en 20183,27.

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  Diflunisal es un antiinflamatorio no esteroideo que ha demostrado estabilizar la molécula de TTR in vitro. No está disponible en España, pero se puede solicitar medicamente al extranjero para uso compasivo. En un estudio de fase III en ATTRm, con afección predominantemente neurológica y cardiopatía en más de la mitad de los pacientes, los parámetros ecocardiográficos no mostraron diferencias significativas en la evolución (tabla 2)45. Sus potenciales efectos secundarios a nivel gastrointestinal, insuficiencia renal, retención hídrica e hipertensión hacen que su perfil parezca poco adecuado para pacientes con cardiopatía. La evidencia de diflunisal en cardiopatía ATTR es muy limitada y solo cuenta con un único estudio que presenta múltiples limitaciones (no aleatorizado, unicéntrico y con poco seguimiento: 13 pacientes) y en el que no se produjeron ingresos por descompensación de la IC, pero sí un empeoramiento significativo de la función renal46.

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  Más recientemente, un grupo español ha demostrado como la tolcapona (un inhibidor oral de la catecol-O-metiltransferasa empleado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson) tiene capacidad para unirse in vitro a la TTR de pacientes con ATTRwt y Val122Ile de manera más afín que la descrita con otros estabilizadores47.

Los depósitos de amiloide son muy estables y parecía que el organismo apenas era capaz de eliminarlos. Sin embargo, en los tratamientos que previenen la producción de nuevo amiloide —como la quimioterapia en la AL— se ha observado que los depósitos pueden eliminarse de forma progresiva y a diferentes velocidades según los órganos. Concretamente, a nivel cardiaco, el aclaramiento es especialmente bajo y la evidencia de regresión hasta ahora es escasa. Actualmente, varias moléculas se encuentran en investigación para acelerar el aclaramiento cardiaco de amiloide en la ATTR:

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  La doxiciclina (antibiótico de uso habitual) interrumpe la formación de fibras de amiloide. De forma sinérgica con el ácido biliar tauroursodesoxicólico (TUDCA) —empleado en el tratamiento de enfermedades hepáticas— demostró efecto en eliminar los depósitos de TTR en modelos animales. Un estudio en fase II con 20 pacientes demostró ausencia de progresión cardiaca o neurológica tras 1 año de tratamiento con doxiciclina/TUDCA, con un perfil de seguridad y tolerancia aceptables4. Otros estudios en fase II han buscado confirmar estos datos empleando la combinación doxiciclina/TUDCA, doxiciclina/ácido ursodesoxicólico o bien doxiciclina aislada48–50. Los resultados preliminares de uno de ellos apuntan a un efecto protector, con un menor empeoramiento de la función cardiaca por strain en el grupo de tratamiento. En la misma dirección se encuentran los hallazgos de otro estudio con 40 pacientes con ATTR en el que se describe una estabilización a 12 meses de parámetros como el NT-proBNP, la clase funcional, la FEVI y el grosor miocárdico (tabla 2). A pesar de estos resultados, todos los trabajos presentaron una alta tasa de abandono (35-44%) sobre todo por efectos secundarios, fundamentalmente fotosensibilidad y alteraciones gastrointestinales (hasta el 30%)48–50.

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  La EGCG (epigalocatequina-3 galato) —el polifenol más abundante del té verde— ha demostrado in vitro, y en un modelo murino, inhibir los agregados amiloides y la eliminación de depósitos ya formados4. La administración de dosis diarias de 600mg demostró por RMC la estabilización de la masa ventricular izquierda en un grupo de 25 pacientes con ATTRwt (tabla 2)51.

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  El PRX004 es un anticuerpo monoclonal que actúa uniéndose a epítopos específicos de los monómeros y formas mal plegadas de TTR. De esta forma, promueve la eliminación de los depósitos activando su fagocitosis52. La base de su mecanismo de acción es semejante a la de un anticuerpo empleado en la AL, cuyos estudios en fase II están mostrando resultados favorables. En 2017 está previsto el inicio de un ensayo en fase I-II con este nuevo anticuerpo.

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  Independientemente de la proteína precursora de amiloide, todos los depósitos contienen el componente P de amiloide sérico (SAP). Utilizando esta molécula como diana, los anticuerpos anti-SAP demostraron promover una reacción mediada por macrófagos y dependiente de complemento que eliminaba de forma masiva depósitos viscerales de amiloide en un modelo murino. El SAP puede ser neutralizado del plasma por el compuesto bis-D-prolina CPHPC y la administración conjunta con IgG anti-SAP permite al anticuerpo alcanzar SAP a nivel de los depósitos tisulares53. Un estudio de fase I publicado en 2015 demostró eliminación de depósitos hepáticos en 15 pacientes con amiloidosis sistémica, sin afección cardiaca, con escasos efectos secundarios53. El inicio de un estudio en fase II con pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR y AL está previsto para 2017 (tabla 2).