La cohorte de derivación se obtuvo a partir de un análisis retrospectivo de exploraciones ecocardiográficas registradas prospectivamente entre octubre de 2020 y marzo de 2022 (FUTURE 3D. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05747404). Incluimos a pacientes consecutivos mayores de 18 años con ITS de moderada a grave, buenas ventanas acústicas, exploraciones ecocardiográficas completas y un periodo de seguimiento mínimo de 6 meses. Los criterios de exclusión fueron la insuficiencia tricuspídea (IT) primaria, la IT asociada a dispositivos cardiacos electrónicos implantables, las intervenciones quirúrgicas o percutáneas previas sobre la válvula tricúspide (VT), el embarazo, las imágenes ecocardiográficas inadecuadas y la falta de datos de seguimiento. Para la validación externa, utilizamos una cohorte de pacientes inscritos prospectivamente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl (Corea del Sur), entre enero de 2022 y febrero de 2024, aplicando los mismos criterios de inclusión y exclusión. Los pacientes con ITS se clasificaron en los fenotipos auricular o ventricular según lo indicado por las recomendaciones recientes6,8.

Este análisis retrospectivo fue aprobado por el comité de ética de investigación de nuestro instituto (registro número 2021_05_18_13, aprobado el 18 de mayo de 2021). Se obtuvo y se archivó el consentimiento informado de los pacientes para la publicación de sus casos. La investigación se atiene a los principios recogidos en la Declaración de Helsinki.

Se consideraron candidatas para el análisis un conjunto de 16 variables, derivadas de los dominios demográfico o ecocardiográfico y obtenidas de manera habitual para la evaluación de la gravedad de la ITS o que tuvieran un valor pronóstico demostrado (anexo A del material adicional). Para determinar el número óptimo de covariables y eliminar la información redundante en ellas, se filtraron, para descartarlas, las que estaban poco representadas en las primeras 4 dimensiones del análisis de componentes principales, definidas por los valores del coseno al cuadrado y un coeficiente de correlación >0,8.

Para determinar el número óptimo de fenogrupos dentro de la cohorte de estudio, se utilizó el método de acodamiento, tomando como parámetro de medida el total dentro de la suma de cuadrados. La generación de conglomerados no supervisada se realizó mediante 3 métodos: un método de partición (medias K), un método jerárquico (aglomerativo; jerarquías de reducción y agrupación iterativas equilibradas, o BIRCH) y un método de generación de conglomerados mediante modelos (modelo de mezcla gaussiana).

Para la validación interna, se evaluaron índices de análisis de la validez de los conglomerados de uso habitual, incluidos los de Silhouette, Davies-Bouldin, Dunn y S-Dbw, que combinan medidas de compactación y separación de los conglomerados, con objeto de determinar la técnica óptima de agrupación y el número de conglomerados de la solución final. La técnica óptima de generación de conglomerados no supervisada fue la que mostraba los valores más altos de los índices de Silhouette y Dunn, y los más bajos de los índices de Davies-Bouldin y S-Dbw. A continuación, se utilizaron las designaciones de los conglomerados como información introducida para el aprendizaje automático supervisado.

Desarrollamos un modelo de aprendizaje automático con XGBoost (un algoritmo basado en árboles de refuerzo de gradiente, anexos B y C del material adicional) para predecir el fenogrupo de cada uno de los participantes. El objetivo era ayudar a los clínicos a identificar el perfil de riesgo y el pronóstico de la ITS en cada paciente. Se seleccionaron 12 variables disponibles de manera habitual como información introducida para el algoritmo de aprendizaje automático (anexo D del material adicional). Evaluamos el rendimiento del modelo con exactitud equilibrada, macro de precisión, macro de recuerdo y macro de puntuación F1 (anexo E del material adicional). Utilizamos el método de interpretabilidad SHAP (SHapley Additive exPlanations) para determinar la importancia de las características de clasificación según lo indicado por el modelo predictivo y para proporcionar una explicación para las predicciones de fenogrupo en cada paciente (anexo F del material adicional). Como parte de la validación interna, que consiste en aplicar el modelo en una parte seleccionada al azar de la cohorte de estudio, se llevó a cabo una validación cruzada de Monte Carlo con 100 iteraciones.

Para comparar la distribución de las variables continuas y discretas en los distintos fenogrupos, se utilizaron, según procediera, pruebas de ANOVA de una vía, pruebas de χ2 o pruebas exactas de Fisher. Las variables continuas se resumieron en forma de media±desviación estándar o mediana [rango intercuartílico (RIC)], y las variables discretas, mediante valores de frecuencia y porcentaje. Los datos se estandarizaron para eliminar las diferencias en las escalas de las variables, aunque se conservaron los formularios originales para permitir la interpretación. Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson para analizar la colinealidad.

Para visualizar las diferencias de los parámetros entre los fenogrupos, generamos un mapa de calor y utilizamos un gráfico de radar para ilustrar las características ecocardiográficas de los distintos fenogrupos. El riesgo del criterio de valoración compuesto del estudio en los distintos fenogrupos se evaluó mediante un análisis del tiempo transcurrido hasta el acontecimiento (método de Kaplan-Meier) con la prueba de orden logarítmico (log-rank). Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar los valores de hazard ratio (HR) entre los fenogrupos, y los resultados se presentaron en forma de HR e intervalo de confianza del 95% (IC95%).

El modelo multivariable se ajustó en función de la clase de la NYHA, la presencia de enfermedad renal crónica (ERC), el área efectiva del orificio de regurgitación, y el volumen y la función de la AD y el VD. Las variables se seleccionaron para el análisis multivariable en función de su importancia clínica (es decir, factores de riesgo conocidos) y su asociación significativa con los resultados en el análisis univariable. Para abordar el riesgo competidor de muerte por cualquier causa, se aplicó el modelo de regresión de riesgos competidores de Fine-Gray, y se presentaron los valores de HR de subdistribución con el IC95%.

Se utilizó la prueba de cociente de verosimilitudes y los cambios en el índice C, calculado con la prueba de DeLong, la mejora de discriminación integrada y el índice de reclasificación neta continua para determinar la mejora del rendimiento pronóstico del modelo con la inclusión de la variable de fenogrupo. Además, se evaluó el valor pronóstico incremental de los fenogrupos identificados al añadirlos a los parámetros clínicos y ecocardiográficos conocidos mediante la prueba χ2 Omnibus de coeficientes del modelo. El análisis estadístico se realizó con Python versión 3.10.12 y R versión 4.3.2 (se presenta una información detallada sobre los paquetes informáticos utilizados en el anexo G del material adicional).

En nuestras cohortes de derivación y validación, se incluyó a 558 y 200 pacientes, respectivamente (figura 1 del material adicional, tabla 1 y tabla 2 del material adicional). No se trató a ningún paciente con intervenciones quirúrgicas/percutáneas de la VT durante el periodo de estudio.

Se utilizaron 11 de las 16 variables discriminatorias en el análisis de conglomerados no supervisado (figura 2 del material adicional).

Las 4 primeras dimensiones de un análisis de componentes principales explican el 72,7% de la variancia total del conjunto de datos. Según los resultados del método del acodamiento, el número óptimo de conglomerados era 3. Se seleccionó la generación de conglomerados mediante medias K como el mejor algoritmo de agrupación basado en índices de validez.

En la tabla 1 y la figura 1, se muestran las diferencias clínicas y ecocardiográficas entre los pacientes de la cohorte de derivación incluidos en cada uno de los 3 fenogrupos. Hubo un gran solapamiento de la gravedad de la IT entre los pacientes incluidos en los 3 fenogrupos distintos (figura 2)

Figura 1.

Diferencias en las variables clínicas y ecocardiográficas entre los fenogrupos de riesgo más bajo, intermedio y más alto. A: mapa de calor de las características fenotípicas de los conglomerados seleccionados. Los datos se presentan como desviaciones estándar con códigos de colores respecto a la media después de centrar y escalar. B: el gráfico de radar que presenta las características ecocardiográficas y la edad pone de relieve las diferencias entre los grupos. Las líneas representan los valores medios de los conglomerados para las características estandarizadas. AD: aurícula derecha; AEOR: área efectiva de orificio de regurgitación; ESAT: extrusión sistólica del anillo tricuspídeo; FEVD: fracción de eyección del ventrículo derecho; FEVDe: fracción de eyección efectiva del ventrículo derecho; FrReg: fracción de regurgitación; IMitral: insuficiencia mitral; IT: insuficiencia tricuspídea; iVEVD: índice de volumen sistólico en el ventrículo derecho; iVTDVD: índice de volumen telediastólico en el ventrículo derecho; iVTSVD: índice de volumen telesistólico en el ventrículo derecho; NYHA: New York Heart Association; PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; SL: strain o deformación longitudinal; SLPL: strain longitudinal en pared libre; VD: ventrículo derecho; VEa: volumen de eyección anterógrado; VolReg: volumen de regurgitación; VTS: volumen telesistólico.

(0.38MB).

Figura 2.

Gráfico de Sankey que muestra la distribución de los niveles de gravedad de la insuficiencia tricuspídea en los 3 fenogrupos. AEORc: área efectiva de orificio de regurgitación corregida.

(0.26MB).

El fenogrupo con un menor riesgo (con una incidencia del 21,3% para la variable de valoración combinada y del 12,8% tanto para la muerte por cualquier causa como para la HIC a los 2 años) incluía a pacientes ligeramente sintomáticos con una ITS predominantemente moderada, una mayor prevalencia de ITS auricular, una prevalencia baja de ERC, un tamaño y una función del VD normales, y una AD ligeramente dilatada con función conservada. Los pacientes incluidos en el fenogrupo de riesgo intermedio tuvieron una mayor incidencia de la variable de valoración combinada (32,9%), la muerte (18,2%) y la HIC (17,6%) en comparación con el fenogrupo anterior. Eran los de más edad y presentaban síntomas leves, con una ITS grave, mayor prevalencia de ITS auricular y fibrilación auricular, y un VD moderadamente dilatado. Aunque los índices convencionales de la función del VD eran normales, el acoplamiento VD-arteria pulmonar y la fracción de eyección efectiva del VD eran marginalmente bajos. La AD estaba intensamente dilatada y era disfuncional. Por último, los pacientes del fenogrupo de mayor riesgo (con una incidencia de la variable de valoración combinada, muerte e HIC del 64,4, 31,1 y 42,9%, respectivamente) eran los más jóvenes y presentaban una ITS masiva o torrencial, junto con la máxima prevalencia de ITS ventricular. También tenían una prevalencia significativamente mayor de ERC y valores elevados de presión arterial pulmonar sistólica, y el VD y la AD estaban intensamente dilatados y eran disfuncionales. Además, los pacientes con una ITS de alto riesgo tenían una prevalencia significativamente mayor de disfunción ventricular izquierda y una insuficiencia mitral moderada o grave (figura 3).

Figura 3.

Figura central. Caracterización de 3 fenogrupos de pacientes con insuficiencia tricuspídea secundaria mediante un análisis de conglomerados no supervisado. AD: aurícula derecha; ITS: insuficiencia tricuspídea secundaria; VD: ventrículo derecho.

(0.45MB).

Tras una mediana de seguimiento de 17 meses [RIC 9-23], 215 pacientes de la cohorte de derivación alcanzaron el criterio de valoración combinado, con 133 casos de HIC y 113 de muerte. La supervivencia sin acontecimientos fue del 76±2% después del primer año y del 58±3% tras el segundo año de seguimiento (figura 3 del material adicional, recuadro izquierdo). En las cohortes de derivación y validación, el 50% de los acontecimientos se produjeron en los 502 y 432 días posteriores a la ecocardiografía inicial, respectivamente (figura 3 del material adicional). La mediana del tiempo de supervivencia fue de 20 meses en la cohorte de derivación y de 16 meses en la cohorte de validación, respectivamente (figura 4 del material adicional).

El riesgo de acontecimientos adversos clínicos durante el seguimiento aumentó significativamente del fenogrupo de menor riesgo al de mayor riesgo (p<0,001 en todos los casos) (figura 4).

Figura 4.

Gráficos de Kaplan-Meier para el análisis de la supervivencia acumulada sin acontecimientos de los pacientes de las cohortes de derivación (recuadro izquierdo) y validación (recuadro derecho) incluidos en los grupos de riesgo más bajo, intermedio y más alto. HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca: IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.41MB).

En comparación con el fenogrupo de riesgo más bajo, los pacientes del fenogrupo de riesgo intermedio duplicaron el riesgo de la variable de valoración combinada (HR = 2,20; IC95%, 1,44-3,37) y el riesgo de muerte (HR=2,01; IC95%, 1,15-3,53; p=0,015). Del mismo modo, los pacientes del fenogrupo de máximo riesgo tenían un riesgo casi 5 veces mayor de presentar la variable de valoración combinada (HR=4,67; IC95%, 3,20-6,82), un riesgo 4 veces mayor de HIC (HR=4,21; IC95%, 2,68-6,62) y un riesgo 3 veces mayor de muerte (HR=2,98; IC95%, 1,78-4,99) en comparación con los del fenogrupo de mínimo riesgo (p<0,001 en todos los casos) (figura 4, figura 5 del material adicional). En el análisis multivariable (ajustado según la clase de la NYHA >2, la ERC, el área efectiva de orificio de regurgitación, la fracción de eyección del VD, el índice de volumen telediastólico en el VD, el SL auricular derecho y el índice del volumen máximo auricular derecho), la variable fenogrupo mostró una asociación independiente con el criterio de valoración combinado (HR=1,57; IC95%, 1,23-2,0; p<0,001, por cada aumento del riesgo) (tabla 2, modelo 1). Sin embargo, en el análisis de riesgos competidores, la variable conglomerado mostró una sHR de 1,32 (IC95%, 0,97-1,78; p=0,075).

El valor pronóstico adicional del análisis de conglomerados en pacientes con ITS se evaluó también junto con los parámetros clínicos (clase de la NYHA, ERC), la gravedad de la ITS, el volumen auricular derecho, el SL auricular derecho, el índice de volumen telediastólico en el VD y la fracción de eyección del VD, mediante un análisis de χ2 con un modelo jerárquico (figura 5).

Figura 5.

Análisis de regresión jerárquico de Cox que muestra el valor clínico incremental de los conglomerados. El modelo 0 fue un modelo multivariante en la situación inicial que incluía parámetros clínicos y de gravedad de la insuficiencia tricuspídea. Clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), enfermedad renal crónica (ERC) y área efectiva del orificio de regurgitación (AEOR) tricuspídea. En el modelo 1, añadimos el índice de volumen auricular derecho (iVAD) y el strain longitudinal auricular derecho (SLAD) al modelo 0. En el modelo 2, añadimos el índice de volumen telediastólico en el ventrículo derecho (iVTDVD), y la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD) al modelo 1. Por último, en el modelo 3 incluimos los 3 conglomerados al modelo 2.

(0.18MB).

Por último, el índice C de los fenogrupos para predecir el criterio de valoración combinado a los 2 años fue de 0,72 (IC95%, 0,68-0,76 a los 2 años). Cuando se añadió al modelo multivariable, como se ha descrito anteriormente, se produjo una mejora significativa en la bondad de ajuste del modelo (cociente de verosimilitudes χ2=15,9; p<0,001) y el estadígrafo de discriminación (cambio en el índice C de 0,75 a 0,76; p en la prueba de DeLong=0,048; mejora integrada de la discriminación=0,03; IC95%, 0,007-0,059; p<0,001, e índice de reclasificación neta=0,176; IC95%, 0,044-0,29; p<0,001).

Mediante un análisis de regresión de Cox, se observó que la gravedad y la etiología de la IT predecían de forma independiente el criterio de valoración combinado. Al ajustar según la gravedad de la IT o la ITS auricular, el fenogrupo siguió siendo un factor de riesgo independiente significativo para el criterio de valoración (tabla 2, modelos 2 y 3).

El criterio de valoración combinado se dio en 90 (42%) varones y 125 (58%) mujeres (tabla 1 del material adicional). Tras ajustar según el sexo, los fenogrupos se asociaron con un mayor riesgo del criterio de valoración (tabla 2, modelo 4). Además, tras ajustar según la gravedad de la IT, los fenogrupos siguieron siendo predictores independientes del criterio de valoración, tanto en los varones (HR=1,95; IC95%, 1,46-2,61; p<0,001) como en las mujeres (HR=1,83; IC95%, 1,45-2,31; p<0,001).

Durante una mediana de seguimiento de 15 meses [RIC 7-17], en los pacientes de la cohorte de validación externa hubo 27 muertes y 27 casos de HIC. El análisis de Kaplan-Meier a los 18 meses mostró que el conglomerado 3 de la cohorte de validación presentaba unas tasas de supervivencia sin acontecimientos significativamente inferiores a las de los conglomerados 1 y 2 (figura 4, figura 6 del material adicional).

Se dividió aleatoriamente a los pacientes en los conjuntos de entrenamiento (70%) y de prueba (30%), asegurando que hubiera una distribución equitativa de los acontecimientos en ambos conjuntos. El modelo de aprendizaje automático (figura 6) mostró un excelente rendimiento clínico tanto en el conjunto de prueba para la derivación (exactitud=0,91, precisión=0,91, recuerdo=0,91 y puntuación F1=0,91) como en la cohorte de validación externa (exactitud=0,80, precisión=0,78, recuerdo=0,78 y puntuación F1=0,77) (figura 7 del material adicional).

Figura 6.

Este análisis utiliza datos obtenidos de 2 pacientes para ilustrar las predicciones realizadas por el modelo de aprendizaje automático mediante un gráfico de fuerzas. Las características con una contribución positiva para la predicción del fenogrupo se resaltan en rojo, mientras que las que indican que un paciente no formará parte de ese fenogrupo se muestran en azul. El tamaño de las flechas representa el impacto relativo de cada característica en las predicciones del modelo. AEOR: área efectiva de orificio de regurgitación; ESAT: extrusión sistólica del anillo tricuspídeo; FEVD: fracción de eyección del ventrículo derecho; FrReg: fracción de regurgitación; IT: insuficiencia tricuspídea; iVAD: índice del volumen máximo auricular derecho; iVTDVD: índice de volumen telediastólico en el ventrículo derecho; PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; SLAD: strain longitudinal auricular derecho; VD: ventrículo derecho; VEa: volumen de eyección anterógrado; VTS: volumen telesistólico.

(0.22MB).

El análisis de estabilidad mostró resultados similares: el modelo alcanzó un valor medio de exactitud, precisión, recuerdo y puntuación F1 del 87%, con un IC95% del 86-87% en la validación cruzada de Monte Carlo (figura 8 del material adicional).

El impacto de los parámetros incluidos en la capacidad del modelo para predecir la inclusión en un fenogrupo específico se muestra en la figura 9 del material adicional.

Además de la gravedad de la ITS, es importante tener en cuenta el remodelado del VD y la AD, la edad del paciente y la función renal a la hora de estratificar el riesgo y tratar a los pacientes con una ITS de moderada a grave. Nuestros resultados ponen de relieve la heterogeneidad clínica en el riesgo cardiovascular en estos pacientes, que se asocia principalmente a los diferentes grados de remodelado de la AD o el VD, más allá de la clasificación actual de la ITS auricular y ventricular. A diferencia de lo indicado por estudios anteriores23, en nuestra investigación pudimos trasladar los resultados del análisis de conglomerados a un modelo clínicamente aplicable que permite predecir con exactitud el fenogrupo de los pacientes con ITS y ayudar a los clínicos a identificar a los pacientes del fenogrupo de riesgo intermedio. Aunque en estos pacientes no está indicada la reparación valvular según las directrices actuales, en ellos se observó una incidencia del 59% de las muertes o las HIC durante un seguimiento de 2 años.

Este estudio es un análisis observacional y retrospectivo que utiliza datos recogidos prospectivamente, lo que conlleva limitaciones intrínsecas derivadas de su diseño. Además, el 11% de las exploraciones ecocardiográficas eran de mala calidad y hubo una pérdida del seguimiento en el 8% de los pacientes. Estos factores podrían haber introducido un sesgo de selección y afectado a la generalizabilidad de nuestros resultados. Siguiendo las recomendaciones del Tricuspid Valve Academic Research Consortium (T-VARC), se utilizó la mortalidad por cualquier causa como criterio de valoración35. Los problemas de falta de datos nos impidieron incluir algunos biomarcadores importantes, como el propéptido natriurético aminoterminal tipo B y la troponina.