INTRODUCCIÓN

Episodios transitorios de isquemia miocárdica previos a la oclusión coronaria aguda que produce el infarto agudo de miocardio (IAM) pueden tener un efecto beneficioso al disminuir el tamaño de la necrosis cardíaca 1-3, reducir la disfunción ventricular global y regional 4-8 y quizás induciendo un mejor pronóstico a corto plazo 9-13. Estudios recientemente publicados sugieren que el efecto beneficioso de la angina preinfarto (AP) está confinado a los pacientes más jóvenes 14 y a aquellos que tienen los episodios de isquemia transitoria en un plazo inferior a 24 horas antes del comienzo del infarto 15. Sin embargo, los estudios publicados hasta la fecha no carecen de limitaciones. Algunos, incluso los más recientes, son retrospectivos, otros fueron diseñados con un fin distinto al de evaluar el efecto de la AP, el método de determinación del tamaño del infarto ha sido muy variado, algunos carecen de enfermos suficientes como para establecer conclusiones definitivas, y aún más importante, difieren entre sí en la definición de AP. En consecuencia, y con el fin de superar estas limitaciones, hemos diseñado un estudio prospectivo que evalúa únicamente el efecto de la angina inestable en reposo previa al IAM sobre el tamaño de la necrosis en pacientes con menos de 12 h de evolución del infarto. MÉTODOS

Se incluyeron prospectivamente pacientes con el diagnóstico de IAM que ingresaron en la unidad coronaria de nuestro centro, con menos de 12 h de evolución desde el comienzo de los síntomas, sin ningún otro criterio de exclusión. Se diagnosticó IAM cuando el paciente cumplió los tres requisitos siguientes: dolor, molestia u opresión torácica atribuible a isquemia miocárdica de, al menos, 30 min de duración; cambios en el electrocardiograma indicativos de isquemia miocárdica aguda (tanto elevación como depresión del segmento ST); elevación en las cifras de CK y de CK-MB al menos dos veces por encima del valor considerado por nuestro laboratorio como normal (195 U/l para la CK y mayor de 20 U/l para la CK-MB). El tamaño del infarto se determinó mediante las cifras de CK-MB por dos métodos: valores máximos alcanzados y área bajo la curva de CK-MB desde el ingreso hasta las 24 h siguientes, extrayendo muestras de CK-MB cada 6 h y siguiendo el método descrito por Kloner et al 1. Todos los pacientes fueron interrogados en el momento del ingreso para determinar si presentaron angina inestable antes del infarto. Se definió la AP como la presencia de dolor/opresión o molestia torácica en reposo en los 7 días previos al infarto. Una vez incluidos en el estudio, los pacientes fueron clasificados en dos grupos, aquellos que presentaban angina preinfarto (AP+) y aquellos que no la presentaban (AP-).

Además de las variables demográficas y los factores de riesgo cardiovascular que los pacientes presentaban en el momento del ingreso, se analizaron las siguientes variables: el tratamiento farmacológico que el paciente tomaba de forma continuada, siempre y cuando consumiera ese tratamiento en los 7 días previos al ingreso y siempre en las 24 h antes del comienzo del infarto.

Métodos estadísticos y cálculo del tamaño muestral

Se utilizaron tests paramétricos (t de Student) y no paramétricos (Mann-Whitney) para la comparación de variables cuantitativas entre los dos grupos (se prefirió utilizar los tests no paramétricos cuando la variable no seguía una distribución normal según el test de Kolmogorov-Smirnof). Las variables cuantitativas se compararon mediante el test de la c2 o el test exacto de Fisher cuando fue necesario. Se construyó un modelo de regresión lineal múltiple con la variable dependiente «tamaño del infarto» (transformada logarítmicamente para conseguir una distribución normal), incluyendo en el modelo original (además de las variables de confusión), las variables de interacción que se han descrito en la bibliografía: angina preinfarto/edad 14 (clasificando la edad en dos grupos, menores y de edad igual o superior a 65 años), angina preinfarto/tratamiento fibrinolítico 16 y angina preinfarto/consumo de sulfonilureas 17. Estas variables se excluyeron si su contribución parcial al modelo no era estadísticamente significativa. Se evaluaron inicialmente las variables de interacción, aplicando después el principio jerárquico de Bishop18 . Se consideró que existía significación estadística cuando la p era menor de 0,05. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 8.0.

Para demostrar una reducción en el tamaño del infarto de al menos el 30% y con un error a de 0,05 y un poder estadístico de 0,8 y asumiendo los resultados de un estudio restrospectivo previo realizado en nuestro servicio19 con una prevalencia de angina preinfarto entre el 40-45%, se calculó que era necesario un tamaño muestral de 180 enfermos para alcanzar los objetivos planteados. RESULTADOS

BKf"Times">Se incluyeron 179 pacientes, 104 en el grupo AP- (58,1%) y 75 (41,9%) en el grupo AP+. Se encontraron diferencias importantes en las características basales entre los dos grupos (tabla 1). Los pacientes del grupo AP+ tienden a ser más jóvenes, y la proporción de varones es significativamente mayor (el 89,3 frente al 70,2%; p = 0,004). Además, el porcentaje de enfermos que abandonaron el consumo de tabaco al menos un año antes del infarto que motivó su inclusión en el estudio es significativamente superior en el grupo AP+ (el 38,7 frente al 19,2%; p = 0,006). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tratamiento farmacológico previo al IAM (tabla 2). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tamaño final del infarto por ninguno de los dos métodos utilizados (valores máximos de CK-MB y área en las primeras 24 h de CK-MB o área-24) (fig. 1). Aunque la distribución topográfica del IAM parece diferir entre los dos grupos, con más porcentaje de IAM inferior en el grupo AP+, la diferencia no llega a ser estadísticamente significativa. Aunque el grupo AP- tiene una mayor incidencia de Killip superior a 1 esta diferencia no llegó a ser estadísticamente significativa (tabla 3).

El tratamiento administrado en la fase aguda (tiempo que va desde el ingreso hospitalario hasta 24 h después), tampoco difirió significativamente entre los dos grupos (tabla 4). Aunque el grupo AP- tiene una mayor incidencia de Killip superior a 1 esta diferencia no llegó a ser estadísticamente significativa (p = 0,133) (tabla 3).

Para construir el modelo de regresión lineal múltiple, se aplicó la transformación logarítmica de la variable área-24. El modelo final incluyó las variables que se especifican en la tabla 5. Las variables D1, D2 y D3 son ficticias y codifican las cuatro diferentes localizaciones del infarto. Obsérvese que la variable estudiada, angina preinfarto, no tiene significación estadística (p = 0,930) y que existe una interacción estadísticamente significativa entre la presencia de AP y el consumo previo de sulfonilureas (int3). El consumo de sulfonilureas se asocia a un incremento en el tamaño del infarto con un valor de b = 0,382 y odds ratio (OR) = 1,46, aunque este incremento no llega a ser significativo (tabla 5) . El análisis de los «residuales» del modelo proporciona una media de la distribución de 0,0 y una desviación estándar de 0,97. No se encontró colinealidad entre ninguna de las variables independientes.

Figura 1. Comparación del tamaño del infarto de miocardio evaluado según los valores máximos de CK-MB alcanzados (superior) y área bajo la curva de CK-MB (inferior); p = ns. Se indican la mediana y el intercuartil 75.

DISCUSIÓN

Uno de los mayores problemas que aparecen al estudiar en la práctica clínica diaria el posible efecto de la isquemia previa al infarto sobre el tamaño de la necrosis es la propia definición de isquemia preinfarto. Considerando únicamente los enfermos que presentan angina previa, se excluyen aquellos que sin presentar síntomas pudieran tener episodios de isquemia silente preinfarto 20 y en los que el efecto beneficioso inducido por el preacondicionamiento isquémico o el reclutamiento de circulación colateral puede tener lugar. Detectar a estos enfermos es una tarea difícil. Además, en algunos grupos de pacientes, los síntomas inducidos por la isquemia miocárdica pueden ser muy atípicos, especialmente en mujeres 21 y en ancianos 22, lo que puede conducir a una errónea clasificación de estos pacientes y, en consecuencia, a extraer conclusiones no válidas del efecto de la angina preinfarto sobre el tamaño de la necrosis. Más aún, existe en la bibliografía una gran diversidad de definiciones del tiempo previo al infarto en el que debe aparecer angina para considerarla como preinfarto: desde más de 7 días antes del infarto 4-6,9,23, en los últimos 7 días 10,14 o tan precoz como 24 h 2,10,15. Es por ello que la prevalencia de AP varía en la bibliografía desde un 14% 15 hasta un 68% 6. En nuestro trabajo, hemos definido angina preinfarto como la angina inestable en reposo que aparece en los siete días previos al comienzo del IAM. El diseño prospectivo del estudio ha permitido interrogar cuidadosamente al enfermo en el momento del ingreso sobre la presencia o no de angina en el período definido, sin tener que recurrir al historial clínico, con las evidentes limitaciones que esto conlleva. Definiendo así AP, no hemos encontrado diferencias significativas en el tamaño final de la necrosis en los pacientes con IAM según la presencia o ausencia de AP. Aunque la mayor parte de los estudios publicados hasta la fecha concluyen que la presencia de AP induce una necrosis miocitaria menor 1-3,14-16,24, otros no encuentran diferencias entre grupos 14,25 o solamente encuentran diferencias en determinados subgrupos de pacientes, especialmente los más jóvenes 14 y los que tienen AP muy cercana a la oclusión coronaria 15. Además de las limitaciones intrínsecas de estos estudios que ya han sido señaladas con anterioridad, la muestra de cada uno de ellos difiere ampliamente, seleccionando algunos trabajos únicamente enfermos con infarto anterior 2,10, inferior 24 o infartos susceptibles de tratamiento revascularizador precoz 10,16. Establecer una relación causa/efecto entre AP y reducción de la necrosis es difícil. La investigación clínica realizada es evidentemente observacional, dividiendo en dos cohortes el grupo total de enfermos según la presencia o ausencia de AP. Ello induce una desigualdad basal entre grupos que se constata en la mayoría de las publicaciones. Así, los pacientes con AP tienen más prevalencia de factores de riesgo cardiovascular 1,7,9,13,15,25,26, tienen más edad 25,26, hay más prevalencia de mujeres 25 y tienen mayor prevalencia de IAM previo o consumo de fármacos antianginosos 1,14. En contra de lo publicado, en nuestro estudio hay más varones en el grupo con AP, que además tiende a ser un grupo más joven y una prevalencia significativamente mayor de ex fumadores. Sin embargo, estas variables pueden estar relacionadas entre sí. La edad media de los varones incluidos es de 63 años y la edad media de las mujeres de 72 años, es decir, existe un decalaje de 9 años, como se ha descrito en la bibliografía 27. El porcentaje de mujeres fumadoras y ex fumadoras es en nuestra muestra del 10,3% y del 2,6%, claramente inferior a los porcentajes de los varones: el 47,9% y el 34,3%. Estas diferencias son altamente significativas. Además existe una tendencia clara al mayor consumo de b-bloqueantes a pesar de no existir diferencias significativas en la prevalencia de hipertensión arterial. Si estos pacientes tienen historia previa de cardiopatía isquémica antes del IAM, como ha sido referido en algunos estudios 9,14 y por ello consumen más fármacos antianginosos y si esto puede influir en la percepción del dolor es desconocido. Sin embargo, no existen diferencias en el consumo de fármacos antiagregantes, por lo que las diferencias bien pudieran deberse al azar.

Mención especial requiere la localización del IAM. Se ha descrito que los pacientes con AP tienen una localización topográfica del infarto diferente, con una mayor incidencia de IAM anterior 25,26, sin onda Q 7,14 y una menor extensión a ventrículo derecho en pacientes con IAM inferior 24. Aunque en nuestro estudio la distribución del IAM no difiere significativamente entre los dos grupos, existe una tendencia hacia una mayor incidencia de IAM inferior en el grupo con AP, probablemente como consecuencia de introducir la categoría «otras localizaciones» (posterior, lateral y no localizado) dentro de la variable «localización del infarto» (veáse que 11,5% de los pacientes sin AP tienen esta localización frente al 4,0% de los pacientes con AP). Sin embargo, no existen diferencias en la administración de tratamiento fibrinolítico entre los dos grupos. Se ha descrito que la repermeabilización coronaria con estos fármacos es más rápida en presencia de AP 16 y que esto puede limitar el área de necrosis. Sin embargo, es improbable que este factor haya influido de forma decisiva en los resultados de este estudio, al ser aplicado el tratamiento con la misma proporción en los dos grupos.

Uno de los mecanismos propuestos para explicar el efecto beneficioso de la AP es el preacondicionamiento isquémico mediado por la activación de los canales de potasio ATP-asa dependientes del sarcolema miocitario 28. Estos canales son bloqueados por las sulfonilureas. Existen evidencias clínicas 17,29 que sugieren que estos fármacos, utilizados como antidiabéticos orales, pueden abolir el preacondicionamiento. Nuestro estudio es el primero en encontrar una interacción significativa, en estudios no experimentales, entre el consumo de sulfonilureas y la presencia de AP. CONCLUSIÓN

Los resultados de este estudio plantean dudas sobre el posible efecto beneficioso de la AP sobre el grado de necrosis miocárdica. No se demuestra un menor tamaño de la necrosis y sí una mayor prevalencia de angina preinfarto inestable en reposo «típica» en determinados grupos de pacientes (especialmente en varones). Hemos encontrado una interacción significativa entre el consumo de sulfonilureas y la presencia de AP, que apoya, independientemente de que tenga o no un efecto beneficioso, la activación de los canales de potasio ATP-asa dependientes en los pacientes con AP. Sin embargo, los resultados de esta investigación deben ser corroborados en otros estudios con una muestra de pacientes más amplia.