INTRODUCCIÓN

El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en el tratamiento de la dislipemia ha demostrado que conlleva una mayor supervivencia y una reducción significativa en la aparición de eventos cardíacos, tanto en prevención primaria como secundaria1-5. Ante estos hallazgos clínicos hay una clara recomendación relativa al control de las cifras lipídicas6. Sin embargo, los efectos beneficiosos de las estatinas parecen ir más allá de la reducción de las cifras de colesterol; son los denominados efectos pleiotrópicos, que mejoran la función endotelial, proporcionan efectos antiinflamatorios, promueven la angiogénesis y la vasculogénesis, condicionan efectos antioxidantes, estabilizan la placa de ateroma y reducen la respuesta trombogénica7,8.

La enfermedad arteriosclerótica ha sido redefinida como una enfermedad inflamatoria crónica en la que, además del depósito de lípidos, se producen otras anomalías que van desde la disfunción de la célula endotelial hasta la formación de la placa y, sobre todo, la pérdida de la estabilidad de ésta, condicionando, al fin, el desarrollo de un síndrome coronario agudo9,10. Hay cada vez mayores evidencias sobre la estrecha interrelación entre los sistemas hemostático e inflamatorio11.

En los últimos años se ha sugerido que la utilización de dosis altas de estatinas permite alcanzar y mantener unas cifras de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) menores, con una mayor reducción de aparición de nuevos eventos cardiovasculares12-14. Sin embargo, más allá del beneficio en la reducción del estado inflamatorio15, hay pocos datos sobre los efectos pleiotrópicos de las altas dosis de estatinas.

El objetivo de este estudio ha sido analizar el efecto del incremento de la dosis de atorvastatina, hasta 80 mg/día, sobre los marcadores de inflamación (proteína C reactiva [PCR]), la trombogénesis (fragmento 1+2 de la protrombina [F1+2]) y la función fibrinolítica (activador tisular del plasminógeno antigénico [t-PA] y su inhibidor [PAI-1]) en pacientes con cardiopatía isquémica estable de alto riesgo.

PACIENTES Y MÉTODO

Pacientes

Se incluyó a un total de 27 pacientes con cardiopatía isquémica de alto riesgo seleccionados en la Consulta de Prevención Secundaria del Hospital General Universitario de Alicante. Los criterios de inclusión fueron: a) presentar una enfermedad coronaria difusa (enfermedad de 2 o más vasos) y no considerar la cirugía de revascularización coronaria por malos lechos distales; b) presentar angina de esfuerzo limitante tras cirugía de revascularización, o c) presentar enfermedad coronaria prematura (edad ≤ 45 años) con ≥ 3 factores de riesgo cardiovascular, en particular la continuación del hábito tabáquico14,16. Todos los pacientes debían presentar, además, cifras lipídicas superiores a las recomendadas (cLDL ≤ 100 mg/dl)6 a pesar del tratamiento con atorvastatina en dosis de 40 mg/día. En todos los pacientes no se había modificado el tratamiento hipolipemiante en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio y se les había recomendado de forma insistente la realización de una dieta hipolipemiante.

Los criterios de exclusión fueron: a) inestabilidad hemodinámica o deterioro de la clase funcional en los últimos 3 meses; b) síndrome coronario agudo o revascularización coronaria en el año previo al estudio; c) fibrilación auricular crónica o paroxística; d) valvulopatía con severidad superior a ligera; e) insuficiencia renal o hepática; f) enfermedad neoplásica o inflamatoria; g) disfunción tiroidea, y h) tratamiento anticoagulante.

El grupo de pacientes fue estudiado en el momento de la inclusión y a los 3 meses de incrementar las dosis de atorvastatina a 80 mg/día. En todos los casos se realizó un estrecho seguimiento clínico y analítico (con especial interés en las cifras de aspartato aminotransferasa, alanina-aminotransferasa y creatincinasa, a las 4 y 12 semanas de incrementar la dosis de atorvastatina).

Se consideró como efecto secundario de este tratamiento tener una determinación de enzimas hepáticas 3 veces superior al límite alto de la normalidad de nuestro laboratorio, y una cifra 3 veces superior de creatincinasa si se acompañaba de mialgias; estos pacientes fueron retirados del estudio. Todos los pacientes tuvieron la posibilidad de abandonar voluntariamente el estudio en cualquier momento.

Como grupo control se estudió a 21 sujetos normocolesterolémicos sin enfermedad arteriosclerótica conocida con edad y sexo similares a los del grupo de pacientes. Todos los pacientes y los controles fueron informados del objetivo del trabajo, y fue necesaria la firma de su consentimiento para la inclusión en el estudio. Dicho estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital General Universitario de Alicante, el cual había sido diseñado según la Declaración de Helsinki.

Análisis de las muestras de sangre

La extracción venosa se realizó a primera hora de la mañana, tras 12 h de ayuno, con un reposo previo del paciente de al menos 20 min. Las muestras fueron extraídas sin traumatismo ni éxtasis por personal especializado. Se obtuvo plasma citratado (con jeringas precargadas con citrato trisódico, 0,011 mol/l de concentración final) y suero. El plasma y el suero fueron centrifugados a 4 °C y 2.200 g durante 15 min y almacenados a ­-80 °C hasta su procesamiento posterior.

El análisis de colesterol total, cLDL, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos se realizó en una muestra de suero mediante el método colorimétrico enzimático (Hitachi® 917). Se realizó la determinación cuantitativa de PCR en suero por nefelometría cinética mediante un sistema inmunoquímico (IMMAGE®, Beckman).

Se determinó el F1+2 como marcador de trombogénesis en el plasma citratado mediante método ELISA (Dade Behring®). Se valoró la función fibrinolítica con la determinación en plasma citratado de las concentraciones de t-PA y PAI-1, ambos antigénicos, mediante ELISA (American Diagnostica®).

Análisis estadístico

Se estudió si las variables analizadas seguían una distribución normal mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables que siguieron una distribución normal se describen como media ± desviación estándar. Las variables que no siguieron una distribución normal se expresan como mediana (percentiles 25-75). Las variables que no seguían una distribución normal fueron transformadas de forma logarítmica previamente al análisis estadístico. Las variables cualitativas se expresan como porcentajes. Para el análisis de asociación entre variables cualitativas se utilizó la prueba de la χ². Para el análisis de asociación entre una variable cualitativa y otra cuantitativa se utilizó la prueba de la t de Student. Para el análisis de correlación entre 2 variables cuantitativas se utilizó la prueba de Pearson. Para el análisis de 2 variables emparejadas se empleó la prueba de la t de Student para datos emparejados. Para el estudio de las posibles variables de confusión y de la importancia de las variables independientes sobre las variables cuantitativas estudiadas se realizó un análisis multivariable mediante un modelo de regresión lineal (método Enter). Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS 11.0. Se consideró que había asociación estadística cuando el nivel de significación era > 95%.

RESULTADOS

Las características clínicas de los pacientes y controles, así como los valores del perfil lipídico en el momento de la inclusión en el estudio, se muestran en la tabla 1.

El grupo de pacientes de alto riesgo mostró unos valores mayores de PCR y F1+2, así como de t-PA y PAI-1 antigénicos, respecto al grupo control (tabla 1). Se observó una correlación significativa inversa entre los valores de F1+2 y la concentración de cHDL (r = -­0,52; p = 0,007) (fig. 1). Por el contrario, los valores de PCR no se correlacionaron con el resto de variables analizadas (edad, perfil lipídico, t-PA y PAI-1 antigénicos).

Fig. 1. Correlación entre los valores de F1+2 y la concentración de cHDL (Spearman, r = ­0,52; p = 0,007; n = 27 pacientes). F1+2: fragmento 1+2 de la protrombina; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

En el análisis de regresión lineal sólo se encontró una asociación significativa de los valores de PCR con la edad y la presencia de hipertensión arterial (r² = 0,245; p = 0,001) (tabla 2), sin que se hallara otra asociación entre los demás parámetros (marcadores estudiados con el sexo, la edad y los factores de riesgo cardiovascular).

Incremento de la dosis de atorvastatina

Dos pacientes abandonaron voluntariamente el estudio antes de incrementar la dosis de atorvastatina y en 1 paciente no se dispone de muestra a los 3 meses del estudio; por tanto, completó el seguimiento un total de 24 pacientes. Ningún paciente presentó eventos cardiovasculares durante la evolución. El tratamiento fue bien tolerado por todos los pacientes y no se produjeron efectos adversos durante los 3 meses de seguimiento. No se modificó el tratamiento farmacológico de los pacientes durante el estudio. Tampoco se observó ninguna modificación significativa en las cifras tensionales ni en el peso de los pacientes.

Los resultados de las determinaciones a los 3 meses se muestran en la tabla 3. Se objetivó una reducción significativa de las cifras de colesterol y cLDL, aunque sólo 7 pacientes (37,5%) alcanzaron las cifras de cLDL recomendables6. La concentración de cHDL no se modificó significativamente.

Tras el incremento de la dosis de atorvastatina se detectó una reducción del valor de la PCR de los pacientes. Además, se observó una mejoría en el resto de los marcadores biológicos analizados. Así, se redujo el estado trombogénico de nuestros pacientes y se observó una mejoría de la función fibrinolítica, con una reducción de los valores de PAI-1 antigénico cercana al límite de la significación del t-PA antigénico (p = 0,056). Se observó, además, una correlación significativa entre la reducción de la concentración de colesterol y la de F1+2 (r = 0,46; p = 0,023) (fig. 2). No se observó ninguna correlación con la reducción de los valores de PCR ni con la modificación del perfil lipídico.

Fig. 2. Correlación entre la reducción de la concentración de F1+2 y del colesterol total (Spearman, r = 0,46; p = 0,023; n = 24 pacientes). El porcentaje de reducción se expresa en tanto por 1,00. F1+2: fragmento 1+2 de la protrombina.

DISCUSIÓN

El presente estudio muestra que los pacientes con cardiopatía isquémica de alto riesgo y cifras lipídicas superiores a las recomendadas presentan un estado inflamatorio, con aumento de la trombogénesis y disfunción fibrinolítica, a pesar del tratamiento con 40 mg/día de atorvastatina. Cabe destacar que todos nuestros pacientes mostraban un perfil lipídico superior al recomendado al inicio del estudio, a pesar del tratamiento con 40 mg de atorvastatina. Tras el aumento de la dosis a 80 mg/día, se observó una mejoría significativa, tanto del perfil lipídico como de los estados inflamatorio, hipercoagulante e hipofibrinolítico. Sin embargo, sólo un tercio de nuestros enfermos alcanzó las cifras recomendadas de cLDL, y quizá los criterios de inclusión de los pacientes han podido influir en este hecho. El tratamiento fue muy bien tolerado por todos los pacientes y no se registró ningún evento adverso.

En los últimos años ha crecido el interés por los efectos pleiotrópicos de las estatinas. Probablemente, el mejor estudiado de ellos es el que ejerce en el sistema inflamatorio. Así, se ha demostrado una reducción significativa de las cifras de PCR17-19. Dicho marcador es un consistente predictor independiente de eventos cardiovasculares futuros20,21. Una observación interesante es que la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con estatinas es mayor en los grupos de población que presentaban cifras superiores de PCR al inicio del estudio, en comparación con los subgrupos de pacientes con cifras inferiores. En nuestro estudio también se observa que los pacientes de alto riesgo mantienen valores elevados de PCR a pesar del tratamiento con estatinas en dosis convencionales. Tras el incremento de la dosis se consiguió una reducción significativa. Tanto en nuestro estudio como en otros previos17-19, la reducción de la cifras de PCR fue independiente de la modificación de las cifras de lípidos.

El sistema hemostático también se encuentra relacionado con la patogenia de la arteriosclerosis y el desencadenamiento de eventos cardiovasculares22. El F1+2 es un polipéptido derivado de la protrombina durante su conversión a trombina, por lo que refleja la etapa final del proceso de formación de trombina y es un marcador sensible de activación de este sistema y, por tanto, de formación del trombo. En el presente estudio se observó una reducción significativa de la cifras de este marcador tras incrementar el tratamiento hasta las dosis máximas de estatinas. La inhibición del aumento de la formación de trombina mediada por estatinas es otro efecto ya ampliamente constatado en estudios previos23-25. Es interesante destacar que este efecto parece deberse a la reducción de las cifras de lípidos y no a su acción directa en el sistema hemostático. Tanto es así que el gemfibrozilo, perteneciente a otra familia de fármacos hipolipemiantes, ha demostrado también estos efectos, con una reducció ;n del F1+2 en pacientes hiperlipémicos cuando se normalizaron las cifras de lípidos26. De acuerdo con estos estudios, también hallamos una correlación significativa, aunque débil, entre la reducción de las cifras de colesterol y las de F1+2. El hecho de presentar cifras de lípidos superiores a las recomendadas, pese al tratamiento con dosis estándar de atorvastatina, podría explicar los valores elevados de este marcador de formación de trombina.

El sistema fibrinolítico desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la trombosis intravascular. Se ha demostrado su alteración tanto en sujetos con factores de riesgo cardiovascular, fundamentalmente dislipemia e hipertensión27,28, como en los pacientes que presentan un síndrome coronario29. El análisis de t-PA antigénico determina el t-PA funcionalmente activo y los complejos t-PA unido a PAI-1. El lento aclaramiento de estos complejos condiciona que, en situaciones de disfunción fibrinolítica, se observe una elevación del t-PA antigénico30. Por otra parte, dado que las células endoteliales liberan tanto t-PA como PAI-1, podrían ser consideradas incluso como marcadores de lesión endotelial. En diferentes estudios se sugiere que las estatinas producen una mejoría de la función fibrinolítica31-33; sin embargo, en todos ellos la dosis utilizada suele ser baja o media (sólo en ocasiones se llega a utilizar 40 mg/día). En el presente estudio se observa que una dosis de 80 mg/día de atorvastatina reduce las cifras de PAI-1 y t-PA antigénicos, lo que se traduce en una mejoría de la fibrinólisis. Coincidiendo con la mayoría de los estudios ya publicados, esta reducción no se correlacionaba con las cifras lipídicas ni con su reducción, lo que refleja la independencia de los dos efectos.

El tratamiento agresivo con estatinas es más eficaz para el control de las cifras lipídicas y tiene gran efectividad en la prevención de eventos isquémicos futuros5,12-14,34. En nuevos ensayos recientemente publicados se ha sugerido la importancia de un control más estricto de las cifras lipídicas35,36, lo que ha llevado incluso a reconsiderar los actuales objetivos terapéuticos37 y a plantear, por tanto, la necesidad de utilizar estatinas en altas dosis. Más aún, se indica, además, no sólo la posibilidad de modificar dichos objetivos terapéuticos, sino la de sustentarlos en los valores de PCR38,39 y no únicamente en el perfil lipídico, lo que confirma de manera cierta los hallazgos previos17. Por otra parte, se podría apoyar el efecto de clase de las estatinas sobre la base de sus diferencias más que por su capacidad de reducción de la PCR38. En el presente estudio y en otros se demuestran los efectos pleiotrópicos de la utilización de estatinas en dichas dosis15,40, ahondando en los importantes efectos extralipídicos de estos fármacos41,42.

CONCLUSIONES

El tratamiento con dosis de 80 mg de atorvastatina produce una reducción de la inflamación, una disminución de la formación de trombina y una mejora del sistema fibrinolítico en comparación con una dosis de 40 mg en pacientes con cardiopatía isquémica de alto riesgo. Asimismo, se consigue mejorar el control de las cifras de lípidos y presentan una buena tolerabilidad.

Correspondencia: Dr. F. Marín.

Servicio de Cardiología. Hospital General Universitario de Alicante.

Pintor Baeza, s/n. 03002 Alicante. España.

Correo electrónico: fcomarino@hotmail.com