La medicina regenerativa está adquiriendo un auge experimental importante. Existen diferentes tipos de células madre, tanto en tejidos embrionarios como en adultos (cardíacas, de médula ósea y musculares), capaces de proliferar y producir células maduras y funcionales diferenciadas hacia cualquiera de los diferentes tejidos que existen en el organismo. Esto ha abierto la posibilidad de poder obtener tejido miocárdico y endotelial que permita «reparar» regiones cardíacas dañadas o disfuncionantes.
Una vez desarrollados numerosos estudios experimentales, han surgido bastantes preguntas que deberán responderse en el ámbito clínico. Entre otras: ¿cuáles son las células madre ideales?, ¿cuáles son los pacientes que se beneficiarán más de esta técnica?, ¿deben utilizarse distintas células madre para situaciones diferentes?, ¿en qué cantidad deben trasplantarse? ¿cuál es la vía y el momento más adecuado para su administración?
Cuando la medicina regenerativa experimental no ha obtenido una clara respuesta a muchas de estas cuestiones, ya han surgido los primeros estudios clínicos. De los diferentes tipos de células madre, las provenientes de la médula ósea parecen ser las que, hasta el momento, han demostrado mayor capacidad de diferenciarse a fibras musculares cardíacas o a células endoteliales y, por este motivo, han sido las que se han empleado en la mayoría de los estudios clínicos provenientes de diferentes países y publicados durante los últimos 3 años1-7.
A diferencia del implante de células madre musculares, que podría ser la causa de las taquicardias ventriculares que han obligado a la implantación de desfibriladores en algunos pacientes, el implante de células madre de médula ósea ha mostrado ser una técnica segura en los estudios realizados en pacientes. En estas publicaciones se han descrito los diferentes procedimientos adoptados (inyección intracoronaria, intramiocárdico por vía percutánea o quirúrgica), la ausencia de complicaciones, la mejoría tanto clínica y la tendencia observada hacia una mejoría de la perfusión (valorada con tomografía computarizada por emisión de fotones simples [SPECT]1,2,4-7), como de la viabilidad miocárdica (valorada con tomografía por emisión de positrones [PET]3), del remodelado ventricular y de la función sistólica (valorada con ecocardiografía1-4,6,7 y con resonancia magnética5). Ahora bien, las limitaciones de estas series son importantes: el número de pacientes incluidos es escaso, el seguimiento sólo en un caso alcanza los 12 meses, únicamente en 3 estudios existe un grupo control2,3,6 y las indicaciones no son uniformes (tabla 1). Mientras en 4 de estos estudios el procedimiento se indica en pacientes con enfermedad coronaria crónica no revascularizable1,5-7, 3 estudios incluyen a pacientes en los que el implante se efectúa en la región necrótica2,3 o perinecrótica4 a los pocos días del infarto. Además, el grupo control escogido no siempre es óptimo, como queda patente en la serie de Strauer et al2, donde 4 de los 10 pacientes tratados tienen enfermedad de la descendente anterior frente a ninguno en el grupo control.
En la actualidad estamos asistiendo también a las primeras publicaciones provenientes de centros de nuestro país. El grupo de la Clínica Universitaria de Pamplona ha comunicado los resultados preliminares del tratamiento de regeneración miocárdica mediante mioblastos autólogos implantados quirúrgicamente en la región necrótica de 10 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y disfunción ventricular izquierda8. Mediante PET se observó una tendencia significativa (p = 0,028) al aumento de captación de fluorodesoxiglucosa (viabilidad miocárdica) sin cambios en la perfusión valorada mediante amonio a los 3 meses del procedimiento. En este número de Revista Española de Cardiología se publica la experiencia preliminar de un equipo multidisciplinario de los centros de Valladolid y Murcia9. Con la finalidad de demostrar que la implantación intracoronaria es un procedimiento factible y seguro, se exponen los resultados iniciales de los primeros 5 pacientes estudiados. Son enfermos con un infarto de miocardio anterior por una lesión única de la descendente anterior reparada mediante angioplastia, a los que entre 10 y 15 días después del infarto se procedió a la extracción de médula ósea e implante por vía intracoronaria, con un seguimiento medio de 6 meses mediante ecocardiografía con dobutamina, resonancia magnética y Holter. No se demostraron complicaciones cardíacas ni arritmias durante este seguimiento. Como cabría esperar en una serie con pocos pacientes, no se observó una mejoría funcional estadísticamente significativa, aunque existía una tendencia hacia una disminución del volumen telesistólico y a una mejoría de la fracción de eyección, concretamente en 3 pacientes. Como los mismos autores concluyen, el implante de células madre en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio «parece» un método seguro y factible y «podría» dar lugar a un remodelado favorable.
Precisamente, ésta es la misma conclusión a la que llegan los estudios clínicos descritos con anterioridad. Todos acaban reconociendo que la regeneración miocárdica en el ámbito clínico no ha hecho más que empezar, y que serán necesarias series más numerosas estudiadas con una metodología similar a la adoptada en los ensayos clínicos farmacológicos para demostrar que la terapia regenerativa miocárdica, además de ser un procedimiento factible y seguro, es una técnica eficaz.
El papel de las exploraciones no invasivas desempeñará un papel fundamental en el seguimiento de la posible mejoría de la perfusión, de la viabilidad miocárdica y de la función contráctil de las zonas tratadas. Esto es particularmente más difícil cuando estas técnicas se indican durante la fase subaguda de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, ya que la función sistólica ventricular izquierda y la isquemia residual son parámetros que pueden cambiar espontáneamente durante los primeros meses de evolución. Estudios experimentales han puesto de manifiesto una potencial reversibilidad de las anormalidades de la contracción miocárdica después de una obstrucción coronaria y, mediante ventriculografía con isótopos se ha observado que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede mejorar en un 24-41% de los pacientes entre el primer y décimo día del infarto agudo de miocardio. Por otra parte, la mayoría de los estudios en los que se ha comparado la función sistólica ventricular izquierda antes del alta hospitalaria con la observada 6 meses más tarde también han señalado un aumento significativo de la fracción de eyección. Que no se hayan observado diferencias significativas entre los valores de la fracción de eyección obtenidos durante el tercer y el sexto mes de evolución del infarto apoyaría la hipótesis de que la mayoría de estos cambios debe ocurrir durante el primer trimestre de evolución del infarto agudo de miocardio.
La gated-SPECT es una técnica muy apropiada para realizar este seguimiento ya que, además de permitir valorar la perfusión, la función y la viabilidad, es altamente reproducible en la valoración de los volúmenes ventriculares y de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Mediante esta técnica se ha observado que algo más de la mitad de los pacientes con infarto inferolateral, y un 28% de los infartos anteriores, presentaron un aumento > 5% de la fracción de eyección entre una primera determinación practicada antes del alta hospitalaria y al cabo de 12 meses, sin que el tratamiento trombolítico, la angioplastia primaria y el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina pudieran justificar esta mejoría10. Por otra parte, esta mejoría funcional, observada entre las gammagrafías obtenidas en la fase aguda o subaguda y la crónica de pacientes no revascularizados, suele ser paralela a una mejoría de la perfusión miocárdica10, y se ha sugerido que ésta podría deberse a la repermeabilización espontánea de la arteria causante y/o a la recuperación de la microcirculación o de la función celular después la fase de isquemia y reperfusión. De hecho, la proporción de defectos de perfusión con talio-201 disminuye con el tiempo en los pacientes que seguían tratamiento conservador después de un infarto agudo de miocardio. Se ha demostrado que la extensión de los defectos de perfusión disminuye entre las 18-48 h y los 6-14 días de evolución en los pacientes con un infarto reperfundido, y diversos investigadores han atribuido esta recuperación al desarrollo espontáneo de la circulación colateral y a la recuperación de la microcirculación y/o de los trastornos transitorios de la función celular, que contribuyen a la captación del radiotrazador. Esta favorable evolución espontánea de la perfusión y función ventricular en algunos pacientes después de un infarto agudo de miocardio hace que la valoración de los resultados del implante de células madre sea especialmente difícil de interpretar en este tipo de enfermos.
Los métodos de seguimiento histológico de las células madre trasplantadas que se han llevado a cabo en modelos animales no son aplicables, ni recomendables, en humanos. En los estudios clínicos también sería deseable poder disponer de un método incruento que, además de la valoración de sus posibles efectos funcionales, permitiera el rastreo de las células madre y la documentación de su lugar de implante. La PET, la SPECT y la resonancia magnética podrían aportar en el futuro un importante avance en este campo, puesto que se están desarrollando diferentes técnicas de imagen molecular que permitirían seguir la diferenciación y asentamiento de las células madres en el miocardio.
En el momento actual, cabe agradecer que grupos pioneros en nuestro país se propongan valorar en la clínica los resultados de este tipo de medicina regenerativa. De sus primeros resultados puede desprenderse que el implante de células madre es factible y seguro clínicamente. Ahora bien, creemos que todavía no estamos en condiciones de dar una respuesta sólida, basada en la evidencia científica, a la pregunta sobre si el implante de células madres será eficaz.
Correspondencia: Dr. J. Candell Riera.
Servicio de Cardiología. Hospital Universitari Vall d'Hebron.
Pg. Vall d'Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
Correo electrónico: jcandell@vhebron.net