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Vol. 66. Núm. 2.
Páginas 151-153 (Febrero 2013)
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Carta científica
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¿Es apropiada la comparación de resultados de ensayos clínicos con un fármaco en común?
Is it Appropriate to Compare the Results From Two Clinical Trials With One Drug in Common?
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Jaume Marrugat, Joan Vila, Roberto Elosua
Autor para correspondencia
relosua@imim.es

Autor para correspondencia:
Grupo de Investigación en Genética y Epidemiología Cardiovascular, Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares, IMIM-Hospital del Mar, Barcelona, España
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Rev Esp Cardiol. 2013;66:156-710.1016/j.recesp.2012.09.015
Ferrán Catalá-López
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Tablas (1)
Tabla. Comparación de las características basales principales y de la aparición de acontecimientos clínicos en el seguimiento a 12 mesesa entre los estudios TRITON y PLATO
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Sra. Editora:

No es infrecuente que, cuando se dispone de resultados de dos ensayos clínicos en los que se ha comparado dos fármacos nuevos con un mismo fármaco de referencia aplicado a pacientes similares, se caiga en la tentación de realizar una comparación de los resultados para decidir cuál de los dos fármacos nuevos es mejor.

Un ejemplo vivido recientemente por los autores durante su actividad docente se encuentra en la comparación de los resultados del ensayo clínico TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction)1, en el que se probó la eficacia de prasugrel frente al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) tratados con intervencionismo coronario percutáneo (ICP), con los del ensayo Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)2, en el que se evaluó la eficacia de ticagrelor también frente al clopidogrel en pacientes con SCA. Estos tres fármacos son inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 y se utilizan en combinación con ácido acetilsalicílico y, en ocasiones, con inhibidores de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes con SCA.

Aunque recientemente se ha publicado un estudio en el que se realiza una comparación indirecta entre la eficacia del prasugrel y la del ticagrelor3, a nuestro juicio dicha comparación no se puede realizar adecuadamente debido a diferencias metodológicas entre los estudios, diferencias en las características de los pacientes incluidos y, aunque en menor medida, la distancia temporal entre estudios.

En el ejemplo citado, los estudios se llevaron a cabo con 2 años de diferencia que pueden haber incluido pequeñas diferencias en la práctica clínica que los estudios no midieron. Aunque el acontecimiento principal para medir eficacia fue el mismo en los dos estudios, existen diferencias en el diseño, como la duración del seguimiento y los criterios de inclusión y de dosis de los fármacos en evaluación, que limitan la capacidad de comparar los resultados. Por protocolo, en el estudio TRITON se asignaba a todos los pacientes a cateterismo coronario sin doble agregación de entrada, y a los candidatos a angioplastia se los aleatorizaba a prasugrel o clopidogrel. Como consecuencia, a todos los pacientes de este estudio se les realizó una angioplastia. En cambio, en el estudio PLATO se aleatorizó a ticagrelor o clopidogrel a la llegada del paciente al hospital independientemente de que se le realizara cateterismo y/o angioplastia coronaria. Estas diferencias se traducen no solamente en que las características de los pacientes de ambos estudios son distintas, sino también en diferencias en los tratamientos antiagregantes utilizados.

Hemos comparado las características basales de los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos (tabla A), y la incidencia de acontecimientos a 12 meses en los grupos de pacientes que recibieron tratamiento con clopidogrel (tabla B). En el PLATO se incluyó a un conjunto de pacientes con más acontecimientos agudos graves que en el TRITON (tabla). Por ejemplo, el PLATO incluyó aproximadamente un 38% de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y el 65% con ICP, mientras que el TRITON incluía aproximadamente un 26% de pacientes con IAMCEST, todos ellos con ICP. El tratamiento antiagregante fue diferente en los dos estudios: en el PLATO el 46,1% recibió clopidogrel antes de la aleatorización y el 19,6% recibió una dosis de carga de clopidogrel ≥ 600 mg, mientras que en el TRITON ningún paciente recibió clopidogrel previo y la dosis de carga siempre fue < 600 mg. Además, en el TRITON el 55% de los pacientes recibieron tratamiento antiagreante triple con inhibidores de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa frente al 26,8% en el PLATO.

Tabla.

Comparación de las características basales principales y de la aparición de acontecimientos clínicos en el seguimiento a 12 mesesa entre los estudios TRITON y PLATO

  TRITON (%)  PLATO%  Diferencia (%)  IC95% 
A. Todos los pacientes  n = 13.608  n = 18.624       
Edad > 75 años  13,0  15,5  –2,5  (–3,2 a –1,7)  < 0,001 
Mujeres  26,0  28,4  –2,4  (–3,4 a –1,4)  < 0,001 
Raza blanca  92,5  91,7  0,8  (0,2 a 1,4)  0,009 
Historia
Tabaquismo  38,0  35,9  2,1  (1,1 a 3,2)  < 0,001 
Hipertensión  64,0  65,4  –1,4  (–2,5 a –0,4)  0,009 
Dislipemia  56,0  46,7  9,3  (8,2 a 10,4)  < 0,001 
Diabetes mellitus  23,0  25,0  –2,0  (–3,0 a –1,1)  < 0,001 
Infarto de miocardio  18,0  20,5  –2,5  (–3,4 a –1,7)  < 0,001 
Ciugía coronaria  7,5  5,9  1,6  (1,0 a 2,1)  < 0,001 
Diagnóstico
IAMCEST  26,0  37,7  –11,7  (–12,7 a –10,7)  < 0,001 
IAMSEST  74,0  59,4  14,6  (13,6 a 15,6)  < 0,001 
Tratamiento clopidogrel previo a la aleatorización  0,0  46,1  –46,1  (–45,2 a –46,7)  < 0,001 
Dosis de carga de clopidogrel ≥ 600 mg  0,0  19,6  –19,6  (19,0 a 20,2)  < 0,001 
Tratamiento con inhibidores GPIIb/IIIa  55,0  26,8  28,2  (27,1 a 29,2)  < 0,001 
B. Pacientes grupo control (tratados con clopidrogel)  n = 6.795  n = 9.291       
Eventos cardiovasculares combinadosb  9,8  11,7      c 
Mortalidad de causa cardiovascular  1,9  5,1      c 
Mortalidad por cualquier causa  2,6  5,9      c 
IM no mortal  7,7  6,9      c 
Ictus no mortal  0,8  1,3      c 

GPIIb/IIIa: glucoproteína IIb/IIIa; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio.

a

Para el cálculo de la incidencia, en el estudio TRITON se asumió una función lineal y se estimó mediante la fórmula: 1 – exp (–((1 – incidencia) / 15 × 12)).

b

Muerte por cualquier causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.

c

No se puede calcular los valores de p, ya que los artículos originales no proporcionan errores estándar de las cifras de las tasas.

Respecto a los acontecimientos, la mediana de seguimiento en el PLATO fue de 9,1 meses y en el TRITON, 14,5 meses. Al comparar la incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo control (tratado con clopidogrel y ácido acetilsalicílico), en los dos ensayos clínicos se observa que es mayor en el grupo control del PLATO (tabla B). Estos datos refuerzan las diferencias en el perfil clínico de riesgo de los pacientes incluidos en uno y otro estudio.

Pensamos que cualquier comparación entre prasugrel y ticagrelor a partir de los resultados publicados de estos dos estudios carece de validez. Tal vez se pudiera llegar a alguna conclusión disponiendo de los datos individualizados de los participantes, seleccionando subgrupos y/o ajustando la exposición a los fármacos por las covariables pertinentes. Aunque evidentemente, y tal y como se menciona en las recientes guías del National Institute for Clinical Excellence para la utilización de ticagrelor4, se debería diseñar un nuevo ensayo clínico con el poder estadístico suficiente para comparar estos dos medicamentos. Las comparaciones indirectas cuando las características de los pacientes son diferentes son inadecuadas, se debe desaconsejarlas y la comunidad científica debería evitar activamente este tipo de análisis.

FINANCIACIÓN

Este trabajo se ha financiado en parte por el Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III y Fondos FEDER (Red HERACLES RD06/0009).

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran haber recibido en los últimos 5 años ayudas no condicionadas para investigación en su institución y honorarios para la realización de informes, conferencias y cursos de formación continuada de AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme y Sanofi Synthelabo.

Bibliografía
[1]
S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe, G. Montalescot, W. Ruzyllo, S. Gottlieb, TRITON-TIMI 38 Investigators, et al.
Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med, 357 (2007), pp. 2001-2015
[2]
L. Wallentin, R.C. Becker, A. Budaj, C.P. Cannon, H. Emanuelsson, C. Held, PLATO Investigators, et al.
Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med, 361 (2009), pp. 1045-1057
[3]
G. Biondi-Zoccai, M. Lotrionte, P. Agostoni, A. Abbate, E. Romagnoli, G. Sangiorgi, et al.
Adjusted indirect comparison meta-analysis of prasugrel versus ticagrelor for patients with acute coronary syndromes.
Int J Cardiol, 150 (2011), pp. 325-331
[4]
National Institute for Health and Clinical Excellence. Ticagrelor for the treatment of acute coronary syndromes [citado 9 Ene 2012]. Disponible en: www.nice.org.uk/ta236.
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