En los últimos años, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ha centrado gran parte de la investigación en la fisiopatología cardiovascular. Se han alcanzado profundos conocimientos sobre su regulación, su papel en la homeostasis de los sistemas cardiovascular y renal y su participación en gran parte de los procesos patológicos que acontecen en el sistema cardiovascular y en el riñón. La utilización de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) y de bloquedores selectivos del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA-II) reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá de su impacto en los valores de presión arterial. Pese a ello, la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con hipertensión arterial, arteriosclerosis, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca siguen siendo elevadas, por lo que se plantean nuevas estrategias para su reducción. La posibilidad de que el bloqueo simultáneo del SRAA con IECA y ARA-II pueda mejorar los resultados obtenidos con cada uno de ellos por separado es una hipótesis atractiva y avalada por estudios piloto que han explorado los mecanismos de posible sinergia. El estudio ONTARGET, que explora los posibles beneficios del bloqueo dual, nos ha ofrecido la importante información de que el telmisartán es tan efectivo como el ramipril en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Combinar telmisartán y ramipril no parece ofrecer ningún beneficio adicional.
Palabras clave
Más de 25 años tras la introducción en la clínica de los primeros fármacos que bloquean el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), se han alcanzado profundos conocimientos sobre su regulación, su papel en la homeostasis de los sistemas cardiovascular y renal y su participación en gran parte de los procesos patológicos que acontecen en el sistema cardiovascular y en el riñón1. En paralelo a estos conocimientos, se han ido desarrollando fármacos que en diferentes puntos del sistema son capaces de reducir su actividad, y se ha profundizado en las posibilidades terapéuticas de bloquear el sistema más allá de la mera reducción de los valores de presión arterial, indicación inicial para la que fueron desarrollados2.
El bloqueo de la generación de angiotensina II con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), que además inhiben la degradación de la bradicinina, o el bloqueo selectivo del receptor AT1 con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) reducen los efectos de la angiotensina II en los diferentes tejidos. Sin embargo, se sabe que con el uso de los IECA se produce un fenómeno de escape de la angiotensina II debido a su generación por vías alternativas que están activadas en los tejidos en que hay daño o inflamación3. Con este escape, la angiotensina II vuelve a los valores iniciales tras varios meses de tratamiento4. Sin embargo, en el estudio HOPE5, el ramipril (un IECA) fue capaz de reducir la morbilidad y la mortalidad cardiacas en pacientes de alto riesgo cardiovascular con y sin diabetes mellitus, aunque los beneficios obtenidos dejan un elevado número de pacientes con accidentes cardiovasculares. Por contra, con el bloqueo selectivo del receptor mediante los ARA-II, la inhibición del sistema es más precisa y persistente, aunque un fenómeno de escape de aldosterona también se observa en pacientes con afección cardiaca, especialmente insuficiencia cardiaca congestiva. Diversos estudios también han demostrado la capacidad de los ARA-II para reducir morbilidad y mortalidad cardiovasculares en colectivos con alto riesgo y el daño orgánico establecido en los sistemas cardiaco y renal6,7.
Pese a los éxitos obtenidos con el bloqueo del SRAA en reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con hipertensión arterial, arteriosclerosis, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca, quedaba mucho camino por andar. Los pacientes con estas enfermedades siguen presentando una elevada morbimortalidad y, por lo tanto, esta observación, junto con el hecho de que hay escapes a la acción del bloqueo, ha llevado a explorar nuevas estrategias. La posibilidad de que el bloqueo del SRAA con IECA y ARA-II simultáneos pueda mejorar los resultados obtenidos con cada uno de ellos por separado es una hipótesis atractiva y avalada por estudios piloto que han explorado los mecanismos de posible sinergia8. Se conoce que el doble bloqueo es capaz, en comparación con el uso de IECA o ARA-II por separado, de: a) mejorar la supervivencia y reducir las tasas de rehospitalización en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva; b) aumentar la reducción de la excreción urinaria de albúmina en pacientes con nefropatía diabética y no diabética, y c) aumentar la supervivencia de pacientes con nefropatía no diabética. Estos beneficios en eventos clínicos y en mecanismos intermedios se han acompañado también de mayor impacto en la reducción de conocidos factores patogénicos en estos procesos como el factor de crecimiento tumoral beta (TGFβ).
FUNDAMENTOS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO ONTARGETSin embargo, la prueba que realmente nos ha ofrecido la verdadera dimensión de este bloqueo ha venido de los resultados de un estudio específico dirigido a aclarar si el bloqueo dual es superior a cualquiera de los bloqueos individuales, con IECA o ARA-II, en sus diferentes facetas. Este estudio específico ha sido el ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)9, que se complementa con el TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease). El estudio ONTARGET, que explora la estrategia del bloqueo dual frente a los bloqueos individuales, además aprovecha los beneficios que ofrecen fármacos como ramipril y telmisartán que, aun dentro de sus grupos terapéuticos (IECA y ARA-II), ofrecen características diferenciales que permiten prever beneficios adicionales. Ramipril ha mostrado su beneficio en el estudio HOPE4 y telmisartán es un ARA-II con una potente y prolongada actividad antihipertensiva que permite un control adecuado de la presión arterial en las primeras horas de la mañana, momento en que el riesgo de accidentes cardiovasculares es mayor. Además, el telmisartán tiene un efecto parcialmente agonista del PPARγ, lo que implicaría mayor protección contra las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y lipídico10.
El estudio ONTARGET es el mayor de los estudios que han analizado estrategias de tratamiento para la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Los fundamentos, la hipótesis y los objetivos, el diseño, el elevado número de pacientes enrolados y los subestudios planificados hacen del estudio ONTARGET uno de los hitos de mayor trascendencia en la última década para saber cómo reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.
Los objetivos específicos del estudio han sido: a) comparar la eficacia del telmisartán con la de ramipril en la prevención de acontecimientos cardiovasculares estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca, y b) determinar el beneficio añadido que se derive de combinar telmisartán con un IECA, en comparación con ramipril o telmisartán solos.
El diseño del estudio ONTARGET es aleatorizado y a doble ciego, con tres brazos paralelos. Tras un tratamiento inicial (2,5mg de ramipril durante 3 días, seguido de 40mg de telmisartán y 2,5mg de ramipril durante 7 días y después 5mg de ramipril más 40mg de telmisartán durante 11–18 días), se aleatorizó a los pacientes a recibir ramipril 10mg/día, telmisartán 80mg/día y la combinación de ambos hasta las dosis máximas de cada uno, ramipril hasta 10mg/día y telmisartán hasta 80mg/día. Con este diseño se calculó el número de pacientes necesario para identificar que telmisartán no es inferior a ramipril y que la combinación es superior a ramipril solo.
Las características de los pacientes incluidos, un total de 25.620, permiten un análisis pormenorizado en una serie de colectivos que representan a la mayoría de los pacientes con riesgo cardiovascular. Alrededor del 70% de los pacientes son hipertensos; el 36%, diabéticos; el 75%, pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica en prevención secundaria, y el 12% tiene antecedentes de ictus. Además, de los pacientes incluidos, más de 13.000 son europeos y cerca de 600 son españoles, lo que nos acercará a la evaluación de un grupo representativo de los pacientes de nuestras consultas. Las principales características de los pacientes en cada una de las ramas del estudio se muestran en la tabla 1.
Caracterísiticas basales de los pacientes incluidos en cada una de las tres ramas11
| Ramipril | Telmisartán | Combinación | |
| Pacientes, n | 8.576 | 8.542 | 8.502 |
| Edad (años) | 66,4 | 66,4 | 66,5 |
| Mujeres, % | 27,2 | 26,3 | 26,5 |
| Enfermedad coronaria, % | 74,4 | 74,5 | 74,7 |
| Ictus/accidente isquémico transitorio, % | 21 | 20,6 | 20,9 |
| Diabetes mellitus, % | 36,7 | 38 | 37,9 |
| PAS/PAD (mmHg) | 141,8/82,1 | 141,7/82,1 | 141,9/82,1 |
| Estatinas, % | 61 | 62 | 61,8 |
| Antiplaquetarios, % | 80,5 | 81,1 | 81,1 |
| Bloqueadores beta, % | 56,5 | 56,9 | 57,4 |
Las variables del estudio son: a) una variable principal compuesta de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus no mortal y hospitalización por insuficiencia cardiaca; b) variables secundarias de valoración, como insuficiencia cardiaca de nuevo diagnóstico, revascularización coronaria, desarrollo de diabetes mellitus, deterioro cognitivo/demencia, nueva aparición de fibrilación auricular e insuficiencia renal, y c) otras variables como mortalidad total, angina de nueva aparición y accidente cerebrovascular transitorio.
Con todo ello, un gran número de preguntas clave han sido contestadas por los resultados de este estudio.
RESULTADOS PRINCIPALES DEL ESTUDIO ONTARGETEl resultado principal del estudio ONTARGET se muestra en la figura 111. En ella se observa que el desarrollo de accidentes cardiovasculares, la variable principal del estudio, fue similar con ramipril y con telmisartán. La rama de terapia combinada con ambos fármacos no demostró superioridad respecto a ninguna de las otras dos ramas del tratamiento por separado. El tratamiento con telmisartán resultó con más tolerabilidad y adherencia a la medicación.
Riesgo acumulado de la variable principal en cada una de las ramas del tratamiento11.
Se podría agrupar los principales resultados en los que hacen referencia a la comparación entre ramipril y telmisartán y los que consideran la terapia combinada frente a la monoterapia.
Telmisartán frente a ramipril- 1.
Telmisartán no es inferior a ramipril en la prevención de la enfermedad cardiovascular. El diseño para la demostración de que no hay inferioridad ha sido modélico, como así se ha reconocido en un editorial12 que acompañaba al estudio. Como se observa en la figura 2, el valor medio y el intervalo de confianza de las diferencias entre ramipril y telmisartán se encuentra dentro de los límites predefinidos de no inferioridad. Esta no inferioridad es un hecho de gran trascendencia clínica debido a que la gran mayoría de los pacientes tenían una cardiopatía isquémica, afección en la que había controversia sobre que los IECA serían superiores a los ARA-II en esta patología. El estudio ONTARGET ha despejado esta duda. Junto a la no inferioridad, telmisartán resultó mejor tolerado que ramipril.
Fig. 2.No inferioridad de telmisartán frente a ramipril en la variable principal del estudio ONTARGET y en la variable principal del estudio HOPE, que no incluía la insuficiencia cardiaca congestiva11.
(0.09MB). - 2.
La mejor tolerabilidad de telmisartán frente a ramipril en pacientes de alto riesgo cardiovascular. En la rama del ramipril hubo un mayor porcentaje de abandonos del tratamiento que fue estadísticamente significativo. Esta mejor tolerabilidad de telmisartán se obtuvo fundamentalmente por menor incidencia de tos o angiedema. Si bien en la rama a telmisartán se produjo un mayor porcentaje de hipotensiones, no se produjo una mayor incidencia de síncopes (tabla 2). Esta mejor tolerabilidad del telmisartán se tradujo en una mayor tasa de adherencia al tratamiento (fig. 3). Es de resaltar el hecho de que esta mejor tolerabilidad se obtuvo en una población en la que los pacientes que no toleraban los IECA ya habían sido excluidos de antemano y aleatorizados en el estudio TRASCEND. Además, en el periodo inicial del estudio los pacientes que presentaron intolerancia a ramipril también fueron excluidos del estudio, con lo que la magnitud de la mejor tolerabilidad es muy superior a la que se puede observar en los datos del estudio.
Tabla 2.Interrupción de la medicación en estudio en las ramas de ramipril o la combinación ramipril+telmisartán11
Ramipril (n=8.576) Ramipril+telmisartán (n=8.502) Ramipril+telmisartán frente a ramipril RR p Hipotensión 149 406 2,75 < 0,0001 Síncope 15 29 1,95 0,032 Tos 360 392 1,10 0,1885 Diarrea 12 39 3,28 0,0001 Angiedema 25 18 0,73 0,30 Deterioro renal 60 94 1,58 0,005 Interrupción por cualquier causa 2.099 2.495 1,20 < 0,0001 - 3.
Telmisartán frente a ramipril en la prevención de componentes de la enfermedad cardiovascular. Analizando pormenorizadamente los resultados en la reducción de enfermedades cardiovasculares específicas, se observó que los pacientes en la rama de telmisartán mostraban una tendencia a reducir más el riesgo de ictus (9%) que con ramipril. Por el contrario, hubo mayor tendencia a reducir la incidencia de infarto de miocardio (7%) e insuficiencia cardiaca congestiva (12%) —ninguna de ellas significativa— con ramipril.
- 4.
Telmisartán frente a ramipril en la prevención de la diabetes mellitus. No hubo diferencias en el riesgo de diabetes mellitus, con una tendencia no significativa a la superioridad para ramipril (12%).
- 1.
Escaso efecto antihipertensivo adicional con la combinación. La reducción de los valores de PA obtenidos en cada una de las ramas del estudio fue muy similar en cada rama de tratamiento: ramipril, -6/-4,6mmHg; telmisartán, -6,9/-5,2mmHg para sistólica y diastólica respectivamente. La rama de tratamiento combinado alcanzó una reducción media de −8,4/-6mmHg. Como se ve, el efecto aditivo en la reducción de PA es escaso, si bien hay que considerar que estos pacientes al inicio del tratamiento partían de valores de PA relativamente bajos (aproximadamente 136/82mmHg al momento de aleatorizarlos) de los que cabe esperar una reducción pequeña.
- 2.
No hay ventaja en combinar telmisartán y ramipril respecto a ramipril solo en la prevención de la enfermedad cardiovascular. La terapia dual no ha ofrecido beneficios en cuanto a una mayor reducción del riesgo cardiovascular, como se observa en la figura 1. Las curvas de incidencia acumulada del objetivo principal son superponibles a la de ramipril y también a la de telmisartán.
- 3.
La peor tolerabilidad de la combinación de telmisartán y ramipril respecto a ramipril solo en pacientes con alto riesgo cardiovascular. La peor tolerabilidad del bloqueo dual se produjo a expensas de una mayor tasa de hipotensiones, síncopes, diarrea y deterioro de la función renal. En general, el riesgo de abandono por cualquier efecto secundario fue un 20% mayor en la rama combinada que en la monoterapia (tabla 3).
Tabla 3.Interrupción de la medicación en estudio en las ramas de ramipril y telmisartán11
Ramipril (n=8.576) Telmisartán (n=8.542) Telmisartán frente a ramipril RR p Hipotensión 149 224 1,51 0,0001 Síncope 15 18 1,20 0,593 Tos 359 93 0,26 < 0,0001 Diarrea 12 19 1,59 0,20 Angiedema 25 10 040 0,0115 Daño renal 59 68 1,16 0,41 Cualquier causa 2.098 1.962 0,94 0,02 - 4.
Telmisartán y ramipril frente a ramipril solo en la prevención de componentes de la enfermedad cardiovascular. Analizando pormenorizadamente los resultados en la reducción de enfermedades cardiovasculares específicas, se observó que en la rama combinada había una tendencia a mayor reducción de accidentes cerebrovasculares (7%).
- 5.
Telmisartán y ramipril frente a ramipril solo en la prevención de la diabetes mellitus. No hubo diferencias en el riesgo de diabetes mellitus, con una tendencia no significativa a la superioridad para la combinación (9%).
- 6.
Telmisartán y ramipril frente a ramipril solo y deterioro de función renal. Sin duda alguna, el efecto no deseado de mayores magnitud e importancia con la terapia combinada es el mayor riesgo de insuficiencia renal y, por consiguiente, el riesgo de diálisis (el 33 y el 37% respectivamente). Esto, junto con la ausencia de beneficio adicional en la reducción de la enfermedad cardiovascular, lleva a desaconsejar el bloqueo dual en estos pacientes.
El estudio posee una enorme cantidad de datos que se está analizando de forma progresiva y aportarán información relevante en los próximos meses. Como ejemplo de ello tenemos: ¿los beneficios obtenidos con ramipril y telmisartán son independientes de la reducción de la PA en pacientes con alto riesgo?, ¿cuál es la PA óptima que alcanzar en estos pacientes en alto riesgo?, ¿existe un lugar para el bloqueo dual en pacientes con nefropatía en presencia o ausencia de hipertensión arterial o en presencia o ausencia de diabetes?
Igualmente, los subestudios ofrecerán información adicional. Éstos abarcan el análisis del valor de una serie de parámetros y su modificación con el tratamiento en el riesgo cardiovascular: a) marcadores de inflamación; b) alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono; c) disfunción eréctil; d) rigidez arterial, y e) evaluación del ventrículo izquierdo por resonancia magnética. De estos estudios, destaca por su importancia la evaluación de los pacientes mediante monitorización ambulatoria de la PA durante 24h, que no sólo permitirá analizar el valor pronóstico de la monitorización ambulatoria, sino zanjar la polémica de si la mayor o menor reducción de riesgo se debe a diferencias de presión arterial entre los grupos o no.
CONCLUSIONES MÁS RELEVANTES- –
La no inferioridad de telmisartán frente a ramipril en la prevención de la enfermedad cardiovascular.
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La mejor tolerabilidad de telmisartán frente a ramipril en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
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Telmisartán no es superior a ramipril en la prevención de la diabetes mellitus.
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Escaso efecto antihipertensivo adicional de la combinación de telmisartán y ramipril frente a las monoterapias de ambos compuestos.
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No hay ventaja en la combinación de telmisartán y ramipril frente a ramipril solo en la prevención de la enfermedad cardiovascular.
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La peor tolerabilidad de la combinación de telmisartán y ramipril frente a ramipril solo en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
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No se demostró ventaja en la prevención de la diabetes mellitus con telmisartán+ramipril frente a ramipril solo.
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Telmisartán+ramipril frente a ramipril solo incrementó el riesgo del deterioro de función renal.