El estudio BEAUTIFUL14 incluyó a 10.917 pacientes con enfermedad coronaria y disfunción sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 40%), aleatorizados a recibir ivabradina a dosis de 7,5mg/12h, empezando por 5mg/12h, o placebo. Casi el 90% de los pacientes habían tenido un infarto de miocardio previo. El objetivo primario del estudio fue la combinación de muerte cardiovascular, ingreso por infarto de miocardio o ingreso por IC. Aunque el BEAUTIFUL no es propiamente dicho un estudio en pacientes con IC, ya que esta no se exigía como criterio de inclusión, el 85% de los pacientes incluidos tenían en la visita inicial IC en clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) II (61%) o III (24%). Los resultados del estudio, en el total de la muestra, con una frecuencia cardiaca media de 71,6lpm, se muestran en la tabla 1, y no existen diferencias entre los pacientes tratados con ivabradina y los tratados con placebo en el objetivo primario combinado ni en los objetivos secundarios integrantes del combinado. Cuando se analizó al subgrupo de pacientes con frecuencia cardiaca basal ≥ 70lpm, la ivabradina no redujo de forma significativa la incidencia del objetivo primario ni tampoco la de mortalidad total y la de ingresos por IC, pero sí la incidencia de ingresos por infarto de miocardio y la de revascularización coronaria (tabla 2).

Con este antecedente se diseñó el estudio SHIFT16, que incluyó a 6.558 pacientes con IC crónica, disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI ≤ 35%), ritmo sinusal y una frecuencia cardiaca en reposo ≥ 70lpm. La clase funcional de la IC era II en el 49% de los casos y III en el 50%, con muy pocos pacientes en clase IV. Se requería un ingreso por IC en el año previo a la inclusión y los pacientes deberían estar recibiendo el tratamiento óptimo para la IC, incluidos bloqueadores beta, salvo en casos de contraindicación para su uso. La dosis objetivo de ivabradina era la misma que en el estudio BEAUTIFUL, 7,5mg/12h, y el objetivo primario, un combinado de muerte cardiovascular o ingreso por IC. Casi el 90% de los pacientes estaba tomando bloqueadores beta; más del 90%, IECA o ARA-II; el 84%, diuréticos, y el 60%, antialdosterónicos. Los resultados se muestran en la tabla 3 y la figura. Tras un periodo de seguimiento mediano de 22,9 meses, la ivabradina redujo de forma significativa la incidencia del objetivo primario y la de todos los eventos relacionados con la IC, incluida la mortalidad por IC. Incluso se observó una tendencia a la reducción de la mortalidad total en un 10% (p=0,092). Puesto que no hubo reducción de la mortalidad cardiovascular (p=0,128), el efecto favorable de la ivabradina se produjo a expensas sobre todo de la reducción de ingresos por IC. La incidencia de efectos adversos graves fue baja y similar en ambos grupos, con la excepción de la bradicardia, sintomática o asintomática, que fue algo mayor en el grupo que recibía ivabradina (el 5 y el 6%, respectivamente, frente al 1% en el grupo placebo; p<0,0001). Sólo en un 1% de los pacientes hubo que suspender el fármaco por bradicardia.

Figura.

Expresión gráfica de los resultados del estudio SHIFT: reducción de los distintos objetivos (primario y secundarios) con ivabradina frente a placebo, tras 22,9 meses de seguimiento (mediana). CV: cardiovasculares; IC: insuficiencia cardiaca; NS: no significativo.

(0,11MB).

Dos artículos publicados en 2011 han ofrecido datos del efecto de ivabradina en el remodelado ventricular izquierdo17 y en la calidad de vida de los pacientes18 en el estudio SHIFT. En el primero se evaluó el cambio en el volumen telesistólico índice de ventrículo izquierdo a los 8 meses de seguimiento respecto al valor basal, en un subgrupo de 411 pacientes. Los pacientes que tomaban ivabradina mostraron una reducción de ese parámetro de 7±16,3 frente a sólo 0,9±17,1ml/m2 en el grupo placebo (p<0,001), así como un aumento de la FEVI (2,4±7,7% frente a −0,1±8%; p<0,001). Este efecto fue independiente del uso de bloqueadores beta, la etiología de la IC y la FEVI basal. Puesto que la incidencia de eventos en el grupo total del estudio SHIFT fue significativamente mayor entre los pacientes con un volumen telesistólico índice por encima de la mediana (59ml/m2), en comparación con aquellos con ventrículo izquierdo menos dilatado, los autores concluyen que este efecto de la ivabradina tiene un importante valor clínico17. En el otro subestudio18, la ivabradina mostró una mejora significativa en los índices de calidad de vida, determinados mediante el cuestionario del Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) a los 12 meses de seguimiento. Este subanálisis evaluó a 1.944 pacientes de la muestra total del estudio SHIFT y comparó los índices global y clínico del KCCQ basal y a los 12 meses en los pacientes que estaban tomando ivabradina y placebo. La ivabradina aumentó en 1,8 y en 2,4 puntos, respectivamente, los índices clínico y global (p=0,01 y p<0,01). Por otra parte, en la muestra total del estudio SHIFT, los autores también observaron una correlación significativa entre los índices de calidad de vida y la frecuencia cardiaca, de tal forma que a mayor reducción de frecuencia cardiaca, mayor aumento de los índices de calidad de vida18.

Todos estos resultados parecen indicar que la aportación de la ivabradina para el tratamiento de los pacientes con IC puede ser de gran interés. En efecto, según los datos del estudio SHIFT, reduce la morbimortalidad de manera significativa en pacientes con IC con disfunción sistólica, ritmo sinusal y frecuencia cardiaca ≥ 70lpm, reduce los volúmenes ventriculares, aumenta la FEVI y mejora la calidad de vida medida mediante el KCCQ. Además, según los datos del estudio BEAUTIFUL, también reduce los ingresos por infarto de miocardio y la necesidad de revascularización coronaria en pacientes con enfermedad coronaria, FEVI < 40% y frecuencia cardiaca ≥ 70lpm. Sin embargo, es necesario hacer algunas consideraciones sobre los resultados de estos estudios y sobre su grado de aplicabilidad a la población real de pacientes con IC.

En primer lugar, existen discordancias importantes entre los datos del estudio SHIFT y los del BEAUTIFUL. Mientras que en el SHIFT —que, recordemos, incluye a pacientes con IC cronica, FEVI ≤ 35%, ritmo sinusal y frecuencia cardiaca ≥ 70lpm— se demostró una reducción significativa favorable a la ivabradina de un 18% en el objetivo primario combinado de muerte cardiovascular o ingreso por IC (tabla 3; fig.), en el BEAUTIFUL, que incluyó a pacientes coronarios con FEVI < 40%, en el subgrupo de 5.392 pacientes con frecuencia cardiaca ≥ 70lpm sólo se demostró para ivabradina una reducción de ingresos por infarto de miocardio o revascularización coronaria, con una incidencia absolutamente similar del objetivo primario, de la mortalidad total o cardiovascular, e incluso de los ingresos por IC (tabla 2). Ambos estudios no son comparables, ya que aunque en el segundo no se exigía como criterio de inclusión la existencia de IC previa, sí que se hallaba presente en el 85% del total de pacientes. Se hubiera podido esperar una reducción, si no de la mortalidad, sí al menos de la incidencia de ingresos por IC.

Respecto a los resultados del SHIFT, hay que resaltar varias limitaciones:

• •

  La reducción del objetivo primario, aunque significativa desde el punto de vista estadístico, es sólo de un 18% en términos relativos y de un 5% en términos absolutos (el 29% en el grupo placebo y el 24% en el grupo ivabradina) y, además, sólo debida a la reducción de ingresos por IC (26%), ya que la mortalidad cardiovascular fue similar en ambos grupos (el 15 y el 14%, respectivamente; reducción de un 9%, no significativa) (tabla 3; fig.). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad total.

• •

  Los dos subestudios antes comentados17,18 parecen reforzar los datos generales del SHIFT, ya que indican que la ivabradina mejora la calidad de vida de los pacientes y reduce los volúmenes ventriculares izquierdos, mejorando el remodelado y la FEVI. Sin embargo, estos trabajos tienen importantes limitaciones. Sólo incluyen a una pequeña submuestra de la población total del SHIFT, su seguimiento no es el del total del estudio, sino sólo 8 meses en el subestudio ecocardiográfico y 12 meses en el de calidad de vida, y en el proceso de análisis se pierde una parte importante de los pacientes inicialmente previstos (202 de los 613 en el estudio ecocardiográfico, y 338 de los 2.282 del estudio de calidad de vida). Los resultados positivos a favor de la ivabradina en estos dos estudios son muy pequeños cuando se presentan en valores absolutos. La reducción media con ivabradina en el volumen telesistólico índice fue de sólo 7ml/m2; el incremento de la FEVI, de sólo 2,4 puntos, y el incremento de la puntuación de las escalas de calidad de vida, de 5 puntos en el índice clínico del KCCQy 6,7 en el índice global (sobre una puntuación máxima de 100). Los índices de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo placebo (3,3 y 4,3 puntos, respectivamente), aunque algo menos que con la ivabradina. En más del 50% de los pacientes que recibieron ivabradina, no hubo cambios en los volúmenes ventriculares o fueron muy leves. Por lo tanto, los resultados de estos dos subanálisis no aportan tanto como parece desprenderse de una lectura más superficial.

• •

  Por último, el criterio de inclusión más original y específico del estudio SHIFT es el de la frecuencia cardiaca (≥ 70lpm). En pacientes con una frecuencia inferior a esta cifra, la administración de ivabradina no está justificada. Puesto que los pacientes del estudio SHIFT deben estar recibiendo el tratamiento fármacológico óptimo con IECA o ARA-II, bloqueadores beta y antialdosterónicos, y los bloqueadores beta reducen la frecuencia cardiaca, un punto fundamental es analizar la dosis de bloqueadores beta alcanzada. En la tabla 4 se reflejan las dosis de los distintos bloqueadores beta utilizados en el estudio SHIFT19. Como puede observarse, las dosis medias suponen sólo un 50–60% de las dosis diana recomendadas. Sólo el 26% de los pacientes recibía la dosis óptima de bloqueadores beta y sólo el 56% superaba el 50% de la dosis óptima. Parece razonable, dado el gran beneficio pronóstico producido por los bloqueadores beta (reducción de mortalidad de aproximadamente un 35%), intentar alcanzar dosis más elevadas de estos fármacos antes de añadir ivabradina. De hecho, en un estudio muy reciente del grupo de Cleland20, la proporción de pacientes en los que estaría indicada la adición de ivabradina según los criterios del estudio SHIFT cayó del 19,4% del total en la visita inicial a sólo el 9% a los 12 meses de seguimiento, tras un ajuste adecuado de las dosis de bloqueadores.

  Tabla 4.

  Dosis de bloqueadores beta en los pacientes del estudio SHIFT

  	Ivabradina (n=3.241)		Placebo (n=3.264)
  	%	Dosis (mg/día)	%	Dosis (mg/día)
  Carvedilol	46	25±17,8	44	25±17,7
  Bisoprolol	25	6,2±3,3	26	6,2±3,4
  Nebivolol	3	5,9±2,8	3	5,9±3
  Metoprolol succinato	14	90,2±59,9	14	89,5±60
  Metoprolol tartrato	10	66,9±47,4	11	71,2±47,4
  Otros bloqueadores beta	2		2
  Paciente con dosis óptima	26		26
  Pacientes con > 50% de la dosis óptima	56		56

Otro aspecto muy importante relacionado con la relevancia «clínica» de un estudio de intervención farmacológica, más allá de los meros resultados estadísticos obtenidos en la muestra incluida en el ensayo clínico, es a qué porcentaje o segmento de la población real de pacientes con esa enfermedad puede aplicarse en la práctica habitual. Debido a sus características farmacológicas y a los resultados del estudio SHIFT, la ivabradina sólo está indicada en los pacientes con IC que presenten las características señaladas en la tabla 5. Por lo tanto, no debe utilizarse en casos de IC con función sistólica conservada (que son el 50% o más del total de pacientes con IC), en pacientes con clase funcional IV, en pacientes en fibrilación auricular u otros ritmos distintos del sinusal (que son una tercera parte de los casos de IC), ni cuando la frecuencia cardiaca sinusal sea < 70lpm. Esto hace que sólo sea beneficiosa para un pequeño porcentaje de pacientes con IC. Como ya se ha comentado, en un reciente estudio realizado en una clínica de IC, que incluyó a pacientes con FEVI disminuida, sólo el 19,4% de los pacientes cumplía estos criterios inicialmente20. Cuando se ajustó al alza la dosis de bloqueadores beta hasta alcanzar la dosis óptima, sólo el 9% del total cumplía los criterios del estudio SHIFT.

Desde un punto de vista práctico, los resultados del estudio SHIFT extienden, con un importante grado de evidencia, las actuales indicaciones para el tratamiento con ivabradina. Los pacientes con IC sistólica, en ritmo sinusal y con frecuencia cardiaca basal ≥ 70lpm deberían recibir tratamiento con ivabradina tras la optimización terapéutica con bloqueadores beta, IECA o ARA-II. Como se ha mencionado, este grupo de pacientes constituye el 50% de la totalidad de pacientes con IC sistólica en el mundo real.

Aunque es la reducción de los dos componentes incluidos en el objetivo primario (mortalidad cardiovascular y rehospitalización por IC) lo que debe justificar la inclusión de la ivabradina en las guías de práctica clínica, merece destacarse el importante beneficio logrado en términos de decremento de la tasa de reingresos por clínica congestiva. En este sentido, conviene tener en cuenta que las hospitalizaciones por IC constituyen más del 70% del gasto sanitario total de la enfermedad, y hoy son la primera causa de ingreso hospitalario de mayo res de 65 años21.

El estudio SHIFT confirma la importancia de la frecuencia cardiaca en la fisiopatología de la IC y respalda el concepto de que su reducción contribuye significativamente a mejorar el pronóstico de los pacientes con IC sistólica. La frecuencia cardiaca, además de un marcador de mal pronóstico en la IC, es un mediador de la progresión de dicha enfermedad. Tras la publicación de los resultados del estudio SHIFT, una cuestión ha provocado cierto debate: ¿se habrían dado estos beneficios si las dosis de bloqueadores beta hubiesen sido las recomendadas en las guías de práctica clínica? Aunque las dosis de bloqueadores beta y otras terapias de base empleadas en el estudio SHIFT podrían reflejar patrones terapéuticos de práctica habitual, el hecho de que no se alcanzasen las dosis recomendadas de bloqueadores beta en IC plantea la posibilidad de que el beneficio de la ivabradina podría ser menor si se optimizase el tratamiento con bloqueadores beta. En un metaanálisis de 23 ensayos clínicos con bloqueadores beta en IC, con más de 19.000 pacientes, McAllister et al22 encontraron que el beneficio en términos de mortalidad se relacionaba más con la magnitud de la reducción de la frecuencia cardiaca que con la dosis de bloqueadores beta. Estos resultados refuerzan la aplicabilidad del uso de ivabradina en pacientes con IC sistólica, ya que la reducción de la frecuencia cardiaca lograda por este compuesto amplificaría el beneficio pronóstico de los bloqueadores beta con independencia de su dosis. Por otro lado, en el mundo real muchos pacientes con IC no toleran la dosis objetivo de bloqueadores beta, por lo que para aquellos en quienes la frecuencia cardiaca basal persista > 70lpm el uso de ivabradina debería ser una prioridad.

Otro de los aspectos clave en la aplicabilidad clínica de los resultados del estudio SHIFT es la excelente tolerabilidad de la ivabradina, superior a la de cualquiera de los grupos IC. Este hecho es de especial relevancia en pacientes con una elevada susceptibilidad a sufrir efectos secundarios indeseables del tratamiento médico, en particular hipotensión y disfunción renal. La bradicardia, que sería una obvia preocupación potencial al añadir un agente para disminuir la frecuencia cardiaca a otros fármacos tales como los bloqueadores beta, no alcanzó relevancia cuantitativa ni cualitativa, ya que sólo en un 1% de los pacientes hubo que suspender el fármaco debido a esto y solamente en 1 paciente fue necesario implantar un marcapasos.

Por lo tanto, eficacia y seguridad son los hechos que sin duda determinan la inclusión de la ivabradina en las guías de práctica clínica de IC.