Respuesta vascular tras la angioplastia conbalón
Se ha demostradoque el remodelado arterial negativo es un determinante importantede la estenosis luminal tardía tras la angioplastia conbalón6,7. Cuando la angioplastia con balónempezó a tener una amplia difusión en elámbito clínico, se pensó que el aumento de laproliferación neointimal era lo que causaba la estenosisluminal tardía que se observaba tras la aplicación deesta técnica8,9. Sin embargo, con el empleo deexploraciones seriadas con IVUS, diversos investigadoresdemostraron claramente que es el cambio del tamaño vascular,y no la magnitud de la proliferación de neoíntima, loque más contribuye a producir el cambio de laluz2,6,10. Se observó que a) la disminución delárea de la sección arterial total (correspondiente ala membrana elástica externa [MEE]) explicaba del 70 al 75%de la reducción tardía de la luz, y b) que la reduccióntardía de la luz presentaba una mejor relación con ladisminución del área de la MEE que con el aumento delárea de placa más media (P+M)6. Losestudios realizados en animales indican que el hecho de que seproduzca dilatación arterial compensadora o no es el factormás importante de la reestenosis ante laproliferación celular universal tras la angioplastia conbalón11-13.
Respuesta vascular tras la implantación de unstent
Sobre la base delo aprendido de la experiencia con la angioplastia conbalón, se desarrollaron los stents metálicos norecubiertos (SMNR), que están constituidos simplemente porun armazón para la luz vascular y evitan el remodeladonegativo, con lo que se reduce significativamente la incidencia dereestenosis14,15 sin inhibir la respuesta proliferativa.Aunque ya han transcurrido más de 30 años desde quese propusiera por primera vez el concepto de implantación deun stent16, continúa habiendo controversia sobre sise produce o no un remodelado alrededor del stent tras la implantación deSMNR. En tres estudios retrospectivos, con un total de 121pacientes17-19, diversos grupos independientesseñalaron que no se producía un remodelado. Encambio, otros tres grupos (Tanabe et al20, Hoff-mann etal21 y Nakamura et al22) describieron lapresencia de este tipo de remodelado. Es interesante señalarque, incluso en estos 3 estudios, se expresan discrepanciasrespecto a si hay relación entre el remodelado alrededordel stent y laproliferación neointimal intrastent. En un análisisde 152 pacientes tratados con SMNR, Tanabe et al llegaron a laconclusión de que se produce un remodelado alrededordel stent sinque haya una correlación significativa con laneoíntima en su interior20. En cambio, Nakamuraet al describieron una correlación inversa22,mientras que Hoffmann et al observaron una correlacióndirecta21.
Respuesta vascular tras la implantación deSLF
Aunque los SMNRconsiguieron una reducción de la incidencia de lasreestenosis hasta situarla en alrededor de un 20%, este efectobeneficioso se obtenía a costa de un aumento de lahiperplasia neointimal que causa la reestenosis de los SMNR. Laestrategia de «cuanto más grande mejor» ha sidoútil para reducir la incidencia de reestenosis en los SMNR.Sin embargo, el avance más notable para hacer frente a estefenómeno surgió con la aparición de losSLF1,2. Diversos tratamientos intravasculares, como laaterectomía direccional (ADC) y la braquiterapia, sehabían asociado a complicaciones bien definidas, comoconsecuencia de su efecto directo en el vasosanguíneo23,24. Por dicho motivo, la respuestavascular tras la implantación de SLF ha sido evaluadadetalladamente mediante exámenes seriados de IVUS, que hanpuesto claramente de manifiesto que diferentes SLF originandistintas respuestas vasculares.
Los estudiosiniciales indicaban que los stents liberadores de sirolimus(SLS) eran eficaces para inhibir la hiperplasia de neoíntimaa los 6 meses sin afectar al volumen total del vaso o al volumen dela placa por detrás de los puntales del stent25,26. Sin embargo,las respuestas vasculares a largo plazo tras la implantacióndel SLS no se estudiaron adecuadamente. En un pequeñoestudio, en el que se evaluaba la respuesta arterial a largo plazotras la implantación de un SLS, se demostró que elvolumen de la placa alrededor del stent se mantenía en losprimeros 2 años tras la implantación. Sin embargo, alos 4 años de seguimiento, se observó unsignificativo remodelado negativo de la placa alrededor delstent,acompañado deun aumento de la hiperecogenicidad por IVUS, que se ha consideradoasociada a un predominio de tejido elástico o fibrosodenso27. Aunque se trata de un estudio pequeño,que incluyó a 23 pacientes con lesiones simples que nopresentaron ningún episodio clínico, se haseñalado que el SLS podría inducir un remodeladovascular negativo a través de la modificación delcomponente de placa situado por detrás de los puntalesdel stent.
En cambio, encuanto a los stents liberadores de paclitaxel (SLP), el remodelado vascular positivo seha detectado de manera uniforme en el segmento en el que sehabía implantado el stent28,29. Es interesanteseñalar que, en el ensayo TAXUS-II, el remodelado vascularpositivo se observó a partir del momento de laimplantación y hasta los 6 meses de seguimiento, de maneradependiente de la dosis, y que luego el vaso remodeladopresentó una regresión completa en el grupo deliberación lenta (LL) y parcial en el grupo deliberación moderada (LM) durante el período de 18meses a 2 años siguiente30. Un análisiscombinado, en el que se incluyen los datos de IVUS de los ensayosTAXUS-IV, TAXUS-Vde novo y TAXUS-VI, ha puesto de manifiestotambién un remodelado positivo más pronunciado conel stent LMque con los stents LL31. A pesar del uso uniforme de SLP en todos estosensayos TAXUS, las plataformas no son idénticas. En elensayo TAXUS-II se utilizó el stent NIR, que está hecho deacero inoxidable más grueso, mientras en los ensayosTAXUS-IV, TAXUS-Vde novo y TAXUS-VI se utilizó elstentExpress, queestá hecho con unos puntales más finos. De todosmodos, el remodelado positivo se observó de manera uniformey dependiente de la dosis, lo cual indica que el paclitaxel puededesempeñar de por sí un papel clave en el remodeladovascular tras la implantación de un SLP.
Efecto del borde del SLF
En el ensayoSIRIUS, en el que participaron pacientes con trastornos másdifíciles de tratar que en los ensayos FIM32 yRAVEL25, se observó una tasa más elevadade estenosis significativas en el borde proximal de los SLS (tasade reestenosis binaria, el 3,2% para la zona del stent y el 8,9% para todo elsegmento)32. Mediante varias exploraciones seriadas conIVUS, se evaluó la contribución del remodelado delvaso a la reestenosis del borde del SLS. Se demostró que elremodelado vascular negativo tardío, que se correlaciona conla placa basal en el borde del SLS, contribuye de manera importantea producir la reestenosis del borde del SLS33,34. Estosresultados indican que la cobertura incompleta de la lesiónes un importante factor determinante de la reestenosis del bordedel SLS4 como consecuencia de un remodelado vascularnegativo tras la implantación de estos stents.
Tal como indicanGarcía-García et al5, el efecto borde enel SLP es controvertido. En el ensayo TAXUSII, se observóuna pérdida de luz en el borde proximal tanto en el grupo LMcomo en el grupo LL, que se debía principalmente a unaumento de la placa, sin remodelado del vaso. En cambio, a pesardel aumento significativo del área de la placa, la luzvascular se mantenía en el borde distal, debido a unacompensación completa producida por el remodelado vascularpositivo. En cambio, en el ensayo TAXUS-IV, aunque no hubo cambioalguno del área del vaso en el borde proximal, seobservó una tendencia a un remodelado vascular negativo enel borde distal. Además, en su estudioGarcía-García et al describen un remodelado vascularpositivo en ambos bordes del SLP. Aparte del posible sesgo deselección, debido al tamaño muestral relativamentereducido de todos estos estudios, hay otras explicaciones posiblespara esta discrepancia. En primer lugar, la morfología y elcarácter de la placa basal podrían influir en el vasoadyacente al segmento en que se implanta el stent. En segundo lugar, el metal yel grosor de los puntales del stent pueden inducir unareacción diferente en el borde. Por último, el tipode intervención realizada inicialmente puede condicionarreacciones vasculares diferentes. Sin embargo, no se dispuso detoda la información sobre el tipo de intervenciónrealizada en estos estudios.
Mecanismos del remodelado vascular tras ICP
Aunque no se haaclarado por completo el mecanismo exacto, parece habermúltiples factores que intervienen en el desarrollo delremodelado vascular tras el ICP.
El primer grupo esel de factores relacionados con el dispositivo, como son elfármaco, el material del stent y el diseño, y lainteracción con el tratamiento adyuvante, como laaterectomía coronaria direccional o la braquiterapiaintracoronaria23,24. Dado que los SLF han pasado a seruna opción importante en la estrategia de tratamiento paralos pacientes con enfermedades coronarias, es probable que laelección del fármaco y la cinética deliberación sean los componentes más importantes ydeterminantes del tipo y la evolución de la respuestavascular. Paclitaxel es un fármaco citotóxico, queinhibe la proliferación de células de músculoliso y células endoteliales al alterar la dinámicamicrotubular en la fase de mitosis del ciclo celular35.Aunque los resultados de los stents Taxus de LM pusieron demanifiesto una respuesta inflamatoria moderada sin signos deaumento de la cantidad de depósito de fibrina y con unaendotelización casi completa, el aumento de la dosis depaclitaxel produjo un aumento significativo del árealuminal, que se debía, en parte, a la necrosis de la paredmedial con pérdida de células de músculoliso.
Que nosotrossepamos, no se ha descrito que ningún tipo específicode stent seasocie a un aumento del riesgo de remodelado vascular. Sin embargo,algunos tipos de metal, de diseño y de grosor de lospuntales pueden reducir la fuerza radial y causar un retraimientocrónico acompañado de un remodelado vascularnegativo. Además, se ha demostrado que los SMNR de puntalesfinos se asocian a una reducción significativa de lasreestenosis en comparación con los SMNR de puntalesmás gruesos, probablemente por menor dañovascular36,37. Aunque todavía hay controversiarespecto a si el grado de hiperplasia de la neoíntima puedeafectar al remodelado vascular tras la implantacióndel stent, unamenor lesión arterial puede comportar un menorremodelado.
El segundo grupoes el de factores específicos del paciente o de lalesión, como los factores de riesgo coronario, el remodeladovascular preexistente, la presencia de angina, lascaracterísticas de la placa, la actividad inflamatoria localy las tensiones tangenciales. Por ejemplo, tal como revisanGarcía-García et al5, la morfologíade la placa subyacente puede afectar a la rapidez de lacicatrización cuando los puntales del stent penetran profundamente en elnúcleo necrótico y no están en contacto conáreas celulares. Dado que sirolimus y paclitaxel sonsustancias altamente lipófilas, teóricamente, laretención hística prolongada de estos fármacosen placas ricas en lípidos podría causar un mayorretraso en la cicatrización, que comporte una menorendotelización. Sin embargo, no hay datos claros quedemuestren la relación entre la presencia de un corenecrótico y el remodelado vascular tras laimplantación de SLF.
El tercer grupo esel de los factores relacionados con la intervención. Losestudios de IVUS han mostrado de manera uniforme la posiblerelación entre el corte profundo en la pared vascular y laulterior dilatación del vaso tras la angioplastia conbalón, el balón de corte y laADC23,38,39.
Cómo abordar el efecto del tratamiento intravascular enla pared arterial coronaria
Dado que la IVUScon escala de grises proporciona invariablemente unainformación exacta sobre el vaso, la luz y la placaaterosclerótica40, esta técnica hadesempeñado un papel importante en la vigilanciacuantitativa de los cambios vasculares secuenciales tras el ICP.Sin embargo, a pesar de los diversos enfoques basados en IVUS,ninguno de estos métodos permite diferenciar de manerareproducible los componentes de la placa41-43.Recientemente, el análisis de radiofrecuencia (IVUS-RF) hadespertado gran interés por su posible capacidad decaracterizar la placa. Se han aplicado tres modelosmatemáticos diferentes al análisis de datos deradiofrecuencia, a saber: el modelo auto-rregresivo (IVUS VirtualHistologyTM [IVUS-VH], Volcano Corporation, Rancho Cordova,California, Estados Unidos), la transformación rápidade Fourier (FFT) (retrodispersión integrada, IntegratedBackscatter [IB-IVUS]), y el análisis de ondaspequeñas44-46. En el estudio deGarcía-García et al5, se han investigadolos cambios seriados del carácter de la placa en ambosbordes del stent tras la implantación de stents Taxus utilizando IVUS-VH.Se trata de una técnica basada en IVUS que analiza laseñal de ultrasonidos retrodispersada que se refleja en lostejidos y la correlaciona con una base de datos predefinida deparámetros de ultrasonidos basados en lafrecuencia44. Estos parámetros se determinaronmediante una cuidadosa correlación de datos deretrodispersión obtenidos en arterias humanas ex vivofrescas con los cortes histológicos correspondientes. Dadoque la falta de exactitud de la IVUS con escala de grises en lacaracterización de las placas deriva principalmente delempleo de parámetros ambiguos y subjetivos,teóricamente el análisis de los datos de IVUS-RFproporciona una información más exacta y reproduciblepara medir las propiedades del tejido. Sin embargo, la IVUS-VHtiene todavía algunas limitaciones para el usoclínico. En primer lugar, la exactitud de esta modalidaddiagnóstica para deter-minar la composición de laplaca aterosclerótica requiere una evaluaciónmás rigurosa. Básicamente, los resultados delanálisis de IVUS-VH son homogéneos; sin embargo, lasplacas coronarias humanas son de histología muy compleja.Por ejemplo, cada placa se clasifica según uno de estoscomponentes con las siguientes definiciones: a) placa fibrosa, formada porcolágeno densamente agrupado; b) placa fibroadiposa, formada porcolágeno y lípidos entremezclados; c) placa necróticacalcificada que incluye hendiduras de colesterol, célulasespumosas y microcalcificaciones, y d) placa calcificada sin necrosisadyacente44. Esto significa que la IVUS-VH no detectacompuestos químicos específicos como lípidos ocolágeno, sino la mezcla de compuestos que constituye uno delos cuatro tipos de tejido. Además, a un cortehistológico y a un cuadro de IVUS-RF corresponden diferentesgrosores transversales de la placa. Un corte histológicopuede ser demasiado fino (unas micras) para poder establecercorrelaciones adecuadas con los datos de IVUS-RF que procede de unhaz de ultrasonidos cuya anchura puede ser de hasta 300mm en su superficie de contacto conla pared arterial. En consecuencia, la IVUS-RF podría tenerdificultades para mostrar cambios sutiles de la composiciónde la placa que se producen en distancias muycortas47.
En segundo lugar,la IVUS-VH tiene dificultades para diferenciar el corenecrótico de la calcificación. El corenecrótico se acompaña a menudo decalcificación en la IVUS-VH. Sin embargo, los estudiosanatomopatológicos han puesto claramente de manifiesto quehay zonas bien definidas de core necrótico que carecen decalcificaciones. En tercer lugar, para establecer lareproducibilidad de la IVUS-VH de la placa, lacaracterización es un paso crucial al aplicarla alseguimiento clínico después del ICP. Hasta ahora tansólo existe un pequeño estudio de 15 pacientes en elque se ha evaluado esta importante validación48.Por último, es preciso excluir del análisis el tromboy los puntales del stent, dada la falta de una validación adecuada de susdatos de IVUS-RF.
Validación clínica de la ecografíaintravascular-radiofrecuencia
A pesar de algunaslimitaciones, el concepto de la caracterización de la placain vivo puede aportar una nueva perspectiva a lainterpretación de la enfermedad coronaria. Se estánrealizando dos estudios clínicos para determinar lavalidación clínica del análisis de IVUS-RF. Elensayo Providing Regional Observations to Study Predictors ofEvents in the Coronary Tree (PROSPECT) es un estudio prospectivo,en el que se ha incluido a 700 pacientes con síndromescoronarios agudos. Se evaluarán las tres arterias coronariasmediante angiografía cuantitativa, IVUS de escala de grises,palpografía e IVUS-VH. Se ha programado un seguimientoclínico anual durante 5 años o en función delos episodios clínicos aparecidos. El otro estudio es elVirtual Histology Global Registry, un registro multicéntricointernacional, patrocinado por la industria, de 2.000 pacientes alos que se ha examinado mediante IVUS-VH. Este estudio cruzadoaportará datos sobre la composición de la placa enmúltiples subgrupos de pacientes.
Conclusiones
En losúltimos años, diversos estudios clínicos haninvestigado la respuesta vascular tras el ICP con el empleo deIVUS. Teniendo en cuenta la reciente preocupación acerca dela seguridad a largo plazo de la actual tecnología de SLF,la investigación sobre los mecanismos de reacciónvascular, como la del estudio de García-García etal5, resulta vital. A pesar de algunas limitaciones, elconcepto de caracterización de la placa in vivo abre laposibilidad de aportar una nueva perspectiva a lainterpretación de la enfermedad coronaria. Podemos estarentrando en una nueva era en la que la interpretaciónprecisa de la composición de la placa nos permita prever lafutura reacción vascular tras el ICP.
VÉASEARTÍCULO EN PÁGS. 1013-9
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia:
Peter J. Fitzgerald, MD, PhD
Professor of Medicine & Engineering. Director, Center forCardiovascular Technology.Stanford University Medical Center.
Correo electrónico: PJFSCREEN@aol.com