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Vol. 12. Núm. B.
Dabigatrán
Páginas 25-30 (Mayo 2012)
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Vol. 12. Núm. B.
Dabigatrán
Páginas 25-30 (Mayo 2012)
Dabigatrán
DOI: 10.1016/S1131-3587(12)70048-1
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Evidencias clínicas del estudio RE-LY en la prevención de ictus y tromboembolia por fibrilación auricular
Findings of the RE-LY Study on the Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism Due to Atrial Fibrillation
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Antoni Martínez-Rubio??
Autor para correspondencia
22917amr@comb.cat

Autor para correspondencia: Servicio de Cardiología, Hospital de Sabadell, Parc Taulí s/n, 08208 Sabadell, Barcelona, España.
, Eva Guillaumet Gasa, Nuria Casanovas Marbà, Fina Orús, Laura Guillamón Torán
Departamento de Cardiología, Hospital de Sabadell, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Criterios de inclusión en el estudio RE-LY
Tabla 2. Criterios de exclusión en el estudio RE-LY.
Tabla 3. Características de los pacientes aleatorizados a las tres ramas del estudio.
Tabla 4. Resumen de los eventos clínicos más importantes del estudio en cada rama de tratamiento.
Tabla 5. Comparación entre dabigatrán 150mg/12h y 110mg/12h.
Tabla 6. Resumen de los eventos clínicos más importantes del estudio en cada rama de tratamiento.
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Resumen

La fibrilación auricular es una arritmia que aumenta la probabilidad de sufrir un ictus por tromboembolia. Por ello, el control apropiado de la coagulación debe prevenir tanto estos efectos tromboembólicos como las complicaciones hemorrágicas derivadas del tratamiento anticoagulante. Se dispone ya de los datos clínicos de fase III con el nuevo anticoagulante oral dabigatrán. Los efectos de dos dosis (110mg/12h y 150mg/12h) de este fármaco se compararon con los de warfarina (estudio RE-LY). En este artículo se exponen los resultados principales de ese ensayo clínico. Los resultados indican que el fármaco en dosis de 110mg/12h es equivalente a la warfarina respecto a la eficacia y superior en cuanto a la seguridad. La dosis de 150mg/12h es más eficaz que la warfarina para la prevención de tromboembolias, con una seguridad parecida a la de la warfarina. Así pues, dabigatrán es una alternativa al tratamiento con warfarina.

Palabras clave:
Anticoagulación
Fibrilación auricular
Hemorragia
Ictus
Abbreviations:
FA
Abstract

Atrial fibrillation is an arrhythmia that increases the risk of thromboembolic stroke. The goal of anticoagulation therapy is to prevent both thromboembolism and the bleeding complications associated with anticoagulant treatment. The results of a phase-III clinical trial of the new oral antithrombotic drug dabigatran have just become available. The effects of two doses of this drug (i.e. 110mg and 150mg every 12 hours) were compared with those of warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study. This article presents the principal results of this study. They indicate that administering 110mg of the drug every 12 hours is as effective as giving warfarin and is safer. Furthermore, 150mg every 12 hours is more effective than warfarin in preventing thromboembolism and has a similar safety profile. Consequently, dabigatran is an alternative to warfarin treatment.

Keywords:
Anticoagulation
Atrial fibrillation
Hemorrhage
Stroke
Texto completo
Introducción

En el ámbito de la cardiología, la anticoagulación oral tiene interés especialmente en cuatro contextos: la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardiaca, las valvulopatías y la fibrilación auricular (FA). En todos ellos, el control adecuado de la coagulación debe reducir los efectos tromboembólicos sin causar efectos secundarios hemorrágicos.

Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que la fibrilación de las aurículas multiplica aproximadamente de 2 a 6 veces la probabilidad de sufrir un ictus y también multiplica de 1,5–2,2 veces la mortalidad1–3. Obviamente, esto origina un enorme problema sanitario por sus altas incidencia, prevalencia y gravedad. La FA es la arritmia que causa más ingresos hospitalarios y su manejo supone un coste muy alto para cualquier sociedad. Asimismo, las estimaciones hacen presuponer un gran aumento de la FA, con cifras que por lo menos dupliquen la actual prevalencia2. Así pues, las predicciones hacen suponer un gran impacto sanitario y socioeconómico en los próximos años. Esta situación ha originado que las sociedades de cardiología más importantes confeccionen guías con recomendaciones exhaustivas para el manejo de esta enfermedad3,4.

Ante una arritmia o FA, que supone un significativo incremento de morbilidad y de mortalidad y cuya prevalencia va a aumentar los próximos años, es lógico intentar luchar contra la enfermedad con prevención y con tratamiento antiarrítmico. Ninguno de estos dos aspectos se encuentra satisfactoriamente controlado en estos momentos. No se dispone de medidas preventivas eficaces para evitar la FA. Aunque algunos pacientes pueden responder a estrategias antiarrít micas farmacológicas, no puede predecirse quiénes ni en qué momento sufrirán recidivas de una enfermedad que hoy reconocemos como evolutiva y progresiva. Asimismo, las técnicas invasivas (ablación transcatéter, dispositivos implantables en la orejuela izquierda o cirugía) pueden ser una opción terapéutica para algunos pacientes muy seleccionados, pero no se puede ofrecerlas universalmente y se desconocen sus resultados a medio y largo plazo. Así pues, la mayoría de los pacientes afectos de FA van a necesitar anticoagulación crónica en un momento u otro de su vida.

Bien conocido es el riesgo tromboembólico que implica la FA. Se ha recomendado durante varias décadas el tratamiento anticoagulante oral con dicumarínicos para determinados grupos de pacientes3,4. La figura 1 resume las importantes dificultades de manejo con estos, a pesar de las cuales, no se ha dispuesto de nuevos anticoagulantes orales para uso clínico en los últimos 50 años. En estos momentos, se están utilizando dos grandes estrategias farmacológicas (por vía oral) para prevenir los efectos tromboembólicos de la FA. Son la inhibición del factor IIa y la inhibición del factor Xa de la cascada de la coagulación con diversos fármacos.

Figura 1.

Limitaciones del tratamiento con dicumarínicos.

(0,12MB).

Por ello este artículo se centra en los resultados disponibles con un nuevo anticoagulante (dabigatrán) para el manejo de la FA de origen no valvular, recientemente publicados a raíz del estudio Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY)5,6, del que también se conoce su eficacia para prevenir la tromboembolia venosa en cirugía electiva de prótesis total de cadera y de rodilla7. El dabigatrán es un potente inhibidor directo y reversible de la trombina8,9. Las características farmacológicas de este anticoagulante se detallan en otros artículos de esta monografía.

El estudio RE-LYDiseño y pacientes

El RE-LY es un estudio aleatorizado y multicéntrico en el que han intervenido 44 países de los cinco continentes, representados por un total de 951 centros hospitalarios6. Se incluyó a 18.113 pacientes con FA y por lo menos un factor de riesgo de tromboembolia. Se les distribuyó aleatoriamente en tres ramas de tratamiento. En una de ellas, los pacientes (n=6.022) recibían warfarina en régimen abierto y se requería que los investigadores mantuvieran a los pacientes en razón internacional normalizada [INR] 2–3 el mayor tiempo posible. En las otras dos ramas, los pacientes recibieron etexilato de dabigatrán en dosis de 110mg/12h (n=6.015) o 150mg/12h (n=6.076). La dosificación de estas ramas del fármaco en estudio se realizaba por aleatorización y sin que el investigador ni el paciente la conocieran. Debe destacarse que el Comité de Eventos Críticos del ensayo desconocía en todo momento a qué rama de tratamiento habían sido asignados los pacientes. Por lo tanto, este comité estaba «cegado» a la rama de terapia, lo que facilitó una clasificación imparcial de los resultados.

Los criterios de inclusión y exclusión se resumen en las tablas 1 y 2 respectivamente. El seguimiento se realizaba a los 14 días de la inclusión, al mes, a los 3 meses y luego trimestralmente el primer año. Durante los años posteriores, el seguimiento se obtuvo cada 4 meses. Los pacientes asignados a warfarina debían someterse a controles de INR al menos cada 4 semanas durante el estudio y a cortos intervalos en caso de INR en margen inapropiado durante los controles sistemáticos.

Tabla 1.

Criterios de inclusión en el estudio RE-LY

1. Fibrilación auricular documentada 
2. Un factor adicional de riesgo de ictus: 
Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica 
FEVI < 40% 
Insuficiencia cardiaca sintomática, clase II de la NYHA o superior Edad > 75 años 
Edad > 65 años y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: diabetes mellitus, cardiopatía isquémica o hipertensión arterial que requiere tratamiento médico 

AIT: accidente isquémico transitorio; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA: New York Heart Association.

Tabla 2.

Criterios de exclusión en el estudio RE-LY.

Historia de valvulopatía significativa 
Ictus previo (severo e incapacitante en los últimos 6 meses; cualquiera 14 días antes de la aleatorización) 
Condiciones asociadas a elevado riesgo hemorrágico (p. ej., cirugía mayor en el mes previo o planificada en los siguientes 3 meses; historia de sangrado espontáneo intracraneal, intraocular, intraespinal o intraarticular atraumático; sangrado digestivo en el año previo; úlcera gastroduodenal endoscópicamente documentada; diátesis hemorrágica, etc.) 
Contraindicación para el tratamiento con warfarina 
Causa reversible de fibrilación auricular (p. ej., hipertiroidismo no tratado) 
Cirugía antitaquicárdica o ablación de venas pulmonares planificadas 
Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) 
Endocarditis infecciosa (activa) 
Enfermedad hepática (incluidas pero no sólo): a) elevación persistente de transaminasas o fosfatasa alcalina > 2 veces los valores de normalidad, y b) hepatitis activa (A, B o C) 
Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos contraceptivos 
Anemia (Hb < 100g/l) o trombocitopenia (plaquetas < 100×109/l) 
Elevación de transaminasas con ximelagatrán 
Utilización de los fármacos en estudio los 30 días previos 
Pacientes que no pueden atender a visitas de seguimiento, con expectativa de vida limitada por otras enfermedades o que pueden participar en el estudio de forma segura a criterio del investigador (p. ej., alcohólicos o drogadictos) 

El objetivo principal de eficacia del estudio era evitar el ictus (isquémico y hemorrágico) y la embolia periférica, mientras que el objetivo principal de seguridad fue evitar el sangrado mayor. Además, se analizó un amplio número de objetivos secundarios de eficacia que incluían, además de los componentes individuales del objetivo primario, la muerte por cualquier causa, la mortalidad vascular (incluida la hemorragia), el infarto de miocardio y la embolia pulmonar. Con referencia a los objetivos secundarios de seguridad, se incluyó también la hemorragia intracraneal, cerebral, subdural, subaracnoidea y digestiva y la disfunción hepática (incluida la elevación asintomática de transaminasas).

La muestra del estudio se calculó para demostrar no inferioridad (margen, 1,46) del nuevo fármaco respecto a la warfarina.

La tabla 3 muestra las principales características clínicas de los más de 18.000 pacientes que participaron en el estudio. Puede constatarse que los pacientes de los tres grupos presentaban características similares y representaban una población habitual de pacientes con FA en nuestros días. Así, la media de edad era aproximadamente 72 años, con una mayoría de varones (63%) y una puntuación de riesgo (escala CHADS2) de 2,1. Un 20% de los pacientes tenían antecedentes de ictus o accidente isquémico cerebral transitorio. Un 16% de los pacientes habían sufrido infartos de miocardio y un tercio de la población presentaba insuficiencia cardiaca. Debe destacarse que aproximadamente la mitad de los pacientes no tenían experiencia previa con dicumarínicos en el momento de la inclusión en el estudio.

Tabla 3.

Características de los pacientes aleatorizados a las tres ramas del estudio.

Característica  Dabigatrán 110mg  Dabigatrán 150mg  Warfarina 
Aleatorizados, n  6.015  6.076  6.022 
Media de edad (años)  71,4  71,5  71,6 
Varones, %  64,3  63,2  63,3 
Puntuación CHADS2 (media)  2,1  2,2  2,1 
0–1,%  32,6  32,2  30,9 
2, %  34,7  35,2  37 
>3, %  32,7  32,6  32,1 
Ictus/AIT previo, %  19,9  20,3  19,8 
IM previo, %  16,8  16,9  16,1 
ICC (%)  32,3  31,8  31,9 
AAS basal, %  40  38,7  40,6 
Sin experiencia previa con warfarina, %  50,1  50,2  48,6 

AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: accidente isquémico transitorio; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; IM: infarto de miocardio.

Resultados

Se consiguió completar el seguimiento del 99,9% de los pacientes, con una mediana de 2 años. Los pacientes que no continuaron el tratamiento fueron el 14,5, el 15,5 y el 10,2% con dabigatrán 110mg/12h, dabigatrán 150mg/12h y warfarina respectivamente. Con estos fármacos y dosis, se utilizó ácido acetilsalicílico durante el ensayo en el 21,1, el 19,6 y el 20,8% de los pacientes. En los pacientes tratados con warfarina se consiguió mantener la INR en la franja deseada (2–3) durante el 64% del tiempo (el 61 y el 67% en pacientes sin y con experiencia previa respectivamente).

Los resultados del objetivo primario de eficacia se muestran en la figura 2. Puede observarse que ambas dosis cumplieron los criterios de no inferioridad respecto a la warfarina. Además, se demostró que la dosis superior (dabigatrán 150mg/12h) cumplía criterios de superioridad con el punto de cálculo y el intervalo de confianza del 95% (IC95%) muy por debajo de la línea de unidad y un valor de p < 0,001. Los porcentajes anuales de pacientes que sufrieron ictus/embolia fueron el 1,69% con warfarina, el 1,53% con dabigatrán 110mg/12h y el 1,11% con dabigatrán 150mg/12h (reducción del riesgo relativo del 34% respecto a la warfarina). Además, como puede constatarse en la tabla 4, los ictus incapacitantes o fatales se redujeron con el dabigatrán en comparación con warfarina.

Figura 2.

Resultados del objetivo primario de eficacia (ictus y embolia sistémica). Riesgo relativo de las dos dosis de dabigatrán comparadas con warfarina. IC95%: intervalo de confianza del 95%; RR: riesgo relativo.

(0,1MB).
Tabla 4.

Resumen de los eventos clínicos más importantes del estudio en cada rama de tratamiento.

Característica  Dabigatrán 110mg/12Dabigatrán 150mg/12Warfarina  110mg frente a warfarina, p  150mg frente a warfarina, p 
Pacientes, n  6.015  6.076  6.022     
Beneficio clínico neto  7,09  6,91  7,64  NS  0,04 
Ictus/embolia sistémica  1,53  1,11  1,69  < 0,001 (NI)  < 0,001 (NI) 
      NS (sup.)  < 0,001 (sup.)   
Ictus hemorrágico  0,12  0,10  0,38  < 0,001  < 0,001 
Ictus isquémico o no especificado  1,34  0,92  1,2  NS  0,03 
Ictus incapacitante o fatal  0,94  0,66  1,00  NS  0,005 
Hospitalización  19,4  20,2  20,8  0,003  NS 
Hemorragia severa  2,71  3,11  3,36  0,003  NS 
Embolia pulmonar  0,12  0,15  0,09  NS  NS 
Infarto de miocardio  0,72  0,74  0,53  NS  NS 
Mortalidad  3,75  3,64  4,13  NS  0,051 

NI: no inferioridad; NS: no significativo; sup.: superioridad.

Los datos expresan porcentajes/año. El beneficio neto se calculó sumando los eventos vasculares mayores, los sangrados mayores y la mortalidad.

Comparado con warfarina (3,36%/año), los sangrados mayores disminuyeron con dabigatrán 110mg/12h (2,71%/año; p=0,003), pero fueron similares con dabigatrán 150mg/12h (3,11%/año; p=0,31). Debe destacarse que ambas dosis de dabigatrán redujeron significativamente (p < 0,001) el ictus hemorrágico (fig. 3). Así, las reducciones del riesgo relativo (RRR) de ictus hemorrágico para dabigatrán etexilato 110mg/12h y 150mg/12h frente a warfarina fueron del 69 y el 74% respectivamente. La frecuencia de sangrado extracraneal fue similar en los tres grupos (el 2,67% con warfarina, el 2,51% con dabigatrán 110mg/12h y el 2,84% con dabigatrán 150mg/12h). En el primer análisis de los datos del estudio RE-LY, se observó una tasa anual de infarto de miocardio del 0,53% con warfarina, el 0,72% con dabigatrán 110mg/12h (p=0,07) y el 0,74% con dabigatrán 150mg/12h (riesgo relativo [RR]=1,38; IC95%, 1–1,91; p=0,048).

Figura 3.

Incidencia y riesgo relativo de ictus hemorrágico en los tres grupos de tratamiento. IC95%: intervalo de confianza del 95%; RR: riesgo relativo; RRR: reducción del riesgo relativo.

(0,11MB).

Los efectos adversos con warfarina y dabigatrán fueron similares, con la excepción de la dispepsia, que ocurrió en el 5,8% de los pacientes tratados con warfarina, comparado con el 11,8 y el 11,3% de los pacientes tratados con 110mg/12h o 150mg/12h de dabigatrán (p < 0,001) respectivamente.

Se monitorizó a los participantes del estudio para detectar una posible hepatotoxicidad del nuevo fármaco. Se constató que la fracción de participantes que mostraban una elevación de las transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad fue similar en las tres ramas de tratamiento (el 2,1% con dabigatrán 110mg/12h, el 1,9% con dabigatrán 150mg/12h y el 2,2% con warfarina).

Ambas dosis de dabigatrán redujeron la mortalidad cardiovascular respecto a la warfarina (fig. 4). Los porcentajes anuales de mortalidad por cualquier causa no difirieron de forma estadísticamente significativa entre las tres ramas del estudio, pero también fueron menores en los pacientes tratados con dabigatrán 110mg/12h (3,75%) o 150mg/12h (3,64%) que en los tratados con warfarina (4,13%).

Figura 4.

Porcentaje anual y riesgo relativo de mortalidad vascular en los tres grupos de tratamiento. IC95%: intervalo de confianza del 95%; RR: riesgo relativo. RRR: reducción del riesgo relativo.

(0,12MB).

En el estudio se calculó el beneficio neto de las ramas sumando los eventos vasculares mayores, los sangrados mayores y la mortalidad (tabla 4). Así, este criterio combinado de evaluación se constato en el 7,64%/año de los pacientes tratados con warfarina, el 7,09%/año de los pacientes que recibieron 110mg/12h de dabigatrán (p=0,10) y el 6,91%/año de los pacientes que recibieron dabigatrán 150mg/12h (RR=0,91; IC95%, 0,82–1; p=0,04). Así pues, se constató la equivalencia de la dosis baja (110mg/12h) y la superioridad de la dosis alta (150mg/12h) de dabigatrán respecto a la warfarina.

La tabla 5 muestra una comparación de los efectos entre ambas dosis de dabigatrán. Estos indican mayor eficacia contra la tromboembolia con la dosis alta del fármaco y mayor seguridad con la dosis inferior, que resultó en un beneficio clínico neto similar.

Tabla 5.

Comparación entre dabigatrán 150mg/12h y 110mg/12h.

Característica  Dabigatrán 110mg/12h (n=6.015)  Dabigatrán 150mg/12h (n=6.076)  RR(IC95%) 
Beneficio clínico neto  7,09  6,91  0,98  NS 
Ictus/embolia sistémica  1,53  1,11  0,73  0,005 
Ictus hemorrágico  0,12  0,10  0,85  NS 
Ictus isquémico o no especificado  1,34  0,92  0,69  0,002 
Ictus incapacitante o fatal  0,94  0,66  0,70  0,02 
Hospitalización  19,4  20,2  1,06  0,04 
Hemorragia severa  2,71  3,11  1,16  NS 
Embolia pulmonar  0,12  0,15  1,27  NS 
Infarto de miocardio  0,72  0,74  1,02  NS 
Mortalidad  3,75  3,64  0,97  NS 

IC95%: intervalo de confianza del 95%; NI: no inferioridad; NS: no significativo; RR: riesgo relativo.

Los datos expresan %/año. El beneficio neto se calculó sumando los eventos vasculares mayores, los sangrados mayores y la mortalidad.

Se analizaron los resultados de los tres grupos de tratamiento según subgrupos definidos por la experiencia previa con anticoagulación oral, sexo, índice de masa corporal, peso, grupo étnico, aclaramiento de creatinina, índice CHADS2, presencia de insuficiencia cardiaca sintomática, hipertensión arterial, diabetes mellitus, antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio, región del participante y uso de ácido acetilsalicílico, amiodarona o inhibidores de la bomba de protones al inicio del estudio. Estos resultados se detallan en otro artículo de esta monografía.

Posteriormente a la publicación del estudio RE-LY, los investigadores han presentado10 ligeras correcciones estadísticas que no han variado las conclusiones principales del estudio, excepto en los datos referentes a las incidencias de infarto de miocardio (tabla 6). Así pues, se pudo constatar que dabigatrán no aumentaba las tasas de infarto de miocardio en comparación con warfarina. Esto concuerda con los otros estudios previos con dabigatrán (p. ej., en estudios de cirugía ortopédica), que tampoco habían mostrado indicios de que aumentara el riesgo de infarto de miocardio.

Tabla 6.

Resumen de los eventos clínicos más importantes del estudio en cada rama de tratamiento.

Característica  Dabigatrán 110mg/12Dabigatrán 150mg/12Warfarina  110mg frente a warfarina, p  110mg frente a warfarina, p 
Pacientes, n  6.015  6.076  6.022     
Ictus/embolia sistémica  1,54  1,1  1,71  < 0,001 (NI)  < 0,001 (NI) 
        NS (sup.)  < 0,001 (sup.) 
Hemorragia severa  2,87  3,32  3,57  0,003  NS 
Infarto de miocardio  0,82  0,81  0,64  NS  NS 

NI: no inferioridad; NS: no significativo; sup.: superioridad.

Salvo otra indicación, los datos expresan %/año; datos presentados posteriormente a una revisión exhaustiva10

Conclusiones del estudio RE-LY

En pacientes con FA y al menos un factor de riesgo tromboembólico, una dosis de dabigatrán de 110mg/12h se asocia a unas tasas de ictus y embolia sistémica parecidas a las de la warfarina. Sin embargo, esta dosis de dabigatrán es más segura que la warfarina, puesto que causa menos hemorragias mayores. En cambio, una dosis de 150mg/12h de dabigatrán es más eficaz para la prevención de ictus y tromboembolias sistémicas que la warfarina, con similar tasa de sangrado mayor. Ambas dosis disminuyen significativamente el riesgo de sangrado intracraneal comparadas con la warfarina.

Discusión de los autores

La FA es un problema sanitario de primer orden para cualquier sociedad, puesto que causa síntomas a un elevado número de personas, aumenta muy significativamente la probabilidad de sufrir ictus, lo que conlleva consecuencias devastadoras personales y sociales, y aumenta significativamente la mortalidad. Además, es la arritmia que causa más ingresos hospitalarios y, en definitiva, un elevado gasto económico para su gestión.

Esta arritmia, lejos de estar controlada, aumenta en incidencia y prevalencia. Por ello, se debe realizar esfuerzos para disminuir la morbimortalidad que implica3.

Indudablemente, la anticoagulación oral con dicumarínicos es efectiva para disminuir el riesgo tromboembólico, pero se asocia a riesgo de sangrado y obliga a la monitorización de sus efectos, habitualmente de por vida. Asimismo, la anticoagulación con dicumarínicos restringe la calidad de vida de las personas y obliga a tener en cuenta variables como la dieta, el alcohol y múltiples fármacos que interaccionan con ella aumentando o disminuyendo sus efectos. Se han propuesto estudios de farmacogenómica para su mejor control, pero obviamente no se encuentran disponibles para la mayoría de las situaciones clínicas, además de conllevar también un elevado gasto sanitario. Además, el uso de dicumarínicos se encuentra restringido en la práctica clínica para algunos subgrupos de población, especialmente los ancianos.

Así pues, es necesario desarrollar nuevos fármacos que permitan alterar el escenario, aumentando la eficacia y la seguridad del tratamiento anticoagulante y disminuyendo o, aún mejor, eliminando los controles sistemáticos actuales de los efectos del tratamiento en la coagulación.

Actualmente se están realizando diversos ensayos con dos dianas claramente diferentes. La primera se centra en la inhibición directa de la trombina (dabigatrán), la segunda es la inhibición del factor Xa (rivaroxabán, edoxabán, apixabán, etc.). El estudio RE-LY6,10, resumido en este artículo, muestra un avance muy significativo, porque ofrece una alternativa de uso cómoda, eficaz y segura para el tratamiento anticoagulante de los pacientes con FA. Por ello, puede pensarse que algunos de los pacientes actualmente no tratados con dicumarínicos, porque el paciente o el médico lo consideran «de riesgo», pueden beneficiarse del nuevo fármaco. Asimismo, los pacientes con intolerancia a los dicumarínicos o quienes han sufrido eventos clínicos graves, como embolias o hemorragias por difícil control de la coagulación, probablemente pueden beneficiarse de la nueva opción terapéutica.

En relación con los posibles costes del tratamiento, no se debe comparar los costes de «fármaco nuevo» con los de «fármacos antiguos», sino las estrategias y los resultados obtenidos con ellos. Así pues, hay que equilibrar el precio de un nuevo fármaco con la reducción de costes por ictus y por monitorización (incluidos desplazamientos, pérdidas de horas laborales del paciente o sus familiares, personal y material de laboratorios, etc.) que conlleva. Debe mencionarse que probablemente el número de ictus habría sido aún mayor en los pacientes tratados con warfarina de no estar incluidos en el estudio. Esta afirmación se basa en la constatación en diversos estudios de que el tiempo de anticoagulación en margen terapéutico con dicumarínicos es mayor en ensayos clínicos que en la práctica clínica habitual3,11. La utilización del nuevo fármaco, además, puede evitar los costes de los estudios de farmacogenómica que se han propuesto para optimizar el tratamiento con dicumarínicos. En algunos países ya se han publicado estudios que muestran que dabigatrán es coste-efectivo en diversos contextos12–15, especialmente para los pacientes con alto riesgo de sangrado o alto riesgo de tromboembolia y en los contextos en que sea difícil un buen control de la INR.

Recientemente, se ha descrito que el efecto anticoagulante del rivaroxabán puede neutralizarse con un complejo protrombínico concentrado16, pero este estudio se ha hecho únicamente en 12 individuos sanos. La ficha técnica de rivaroxabán especifica que no se dispone de antídoto específico en estos momentos. Si bien tampoco se dispone en estos momentos de antídoto específico para dabigatrán, con este fármaco se tiene experiencia práctica de neutralización del efecto con complejo protrombínico activado o factor VIIa recombinante. Esta situación es parecida a la de multitud de otros fármacos (p. ej., fibrinolíticos). En caso de sangrado grave, tampoco el suplemento de vitamina K es la solución inmediata y debe recurrirse a factores plasmáticos o plasma fresco, compresión local, etc. En casos extremos, el dabigatrán puede eliminarse con diálisis. La corta vida media del dabigatrán puede suponer una ventaja frente a los dicumarínicos en situaciones de sangrado. Como con cualquier fármaco, los pacientes deberán ser disciplinados con las tomas prescritas por su médico, que deberá reforzar el mensaje de la necesidad del cumplimiento terapéutico.

Así pues, hay que interpretar los resultados del estudio RE-LY como un avance muy significativo en el tratamiento de los pacientes con FA que cumplían los criterios de inclusión del estudio y no presentaban los criterios de exclusión mencionados. En consecuencia, no se puede aplicar sus resultados a algunos grupos de pacientes (p. ej., en caso de aclaramiento de creatinina < 30ml/min, pacientes con prótesis valvulares mecánicas, etc.), que probablemente se estudiarán en el futuro, pero para los que actualmente carecemos de datos.

Conclusiones

Los datos disponibles indican que la anticoagulación seguirá siendo un pilar del tratamiento de los pacientes con FA no valvular. Los resultados del estudio RE-LY con dabigatrán indican que este fármaco presenta ventajas significativas de eficacia y seguridad respecto a la warfarina y es una alternativa a esta que no requiere controles sistemáticos.

Conflicto de intereses

A. Martínez-Rubio: asesor científico, participación en investigaciones o proyectos financiados, total o parcialmente, por Boehringer Ingelheim, Bayer, Sanofi-Aventis, Novartis, MSD.

Demás autores: ninguno.

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