Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK-9) son un nuevo tratamiento hipolipemiante con el que se ha demostrado de manera concluyente una reducción tanto del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) como de los eventos cardiovasculares mayores1,2. El evolocumab y el alirocumab se comercializan desde hace más de 1 año; por consiguiente, la evidencia relativa a su efectividad en la práctica clínica real es todavía escasa en las indicaciones que son reembolsadas en ámbitos locales o nacionales. El objetivo de nuestro estudio es describir la seguridad y la efectividad (por lo que respecta a la reducción del cLDL) de este tratamiento en los primeros pacientes tratados con evolocumab o con alirocumab en 5 centros.
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de los pacientes tratados con evolocumab o alirocumab en 5 hospitales diferentes de España en los primeros 6 meses en que se dispuso localmente de esos tratamientos. En la actualidad hay 3 indicaciones aceptadas para el reembolso del tratamiento en España: hipercolesterolemia familiar (HF) sin enfermedad cardiovascular (EC) pero con cLDL > 100mg/dl, EC pero con cLDL > 100mg/dl a pesar del tratamiento hipolipemiante máximo tolerado e intolerancia a las estatinas y cLDL > 100mg/dl. El tratamiento con estatinas se clasificó según lo establecido en la guía vigente3. Se definió como paciente con intolerancia a los que abandonaron el tratamiento con estatinas a causa de efectos adversos o no toleraron dosis altas.
Se calcularon las diferencias absolutas y relativas entre las determinaciones bioquímicas y se evaluaron las diferencias mediante un ANOVA de una vía y una prueba de Bonferroni tras la estimación. Todos los análisis se realizaron con el programa Stata 14.3 (Stata Corp., 2009; College Station, Texas, Estados Unidos).
Se identificó a 98 pacientes remitidos para la instauración de un tratamiento con PCSK-9, pero 1 de ellos rechazó iniciar el tratamiento y en 14 no se realizó un segundo análisis de sangre; por consiguiente, la seguridad y la eficacia se analizaron en 83 pacientes. La indicación más frecuente fue la EC y el cLDL > 100mg/dl (74,5%); la intolerancia a las estatinas (16,3%) y la HF y cLDL > 100mg/dl (9,2%) fueron menos comunes. No se observaron diferencias relevantes entre los 3 subgrupos de pacientes, aparte de una prevalencia ligeramente superior del sexo masculino y la hipertensión en los pacientes con EC (tabla 1). El uso basal de estatinas fue muy elevado y más de la mitad de los pacientes estaban en tratamiento con ezetimiba. El inhibidor de PCSK-9 utilizado con más frecuencia fue el evolocumab.
Características clínicas de la población según la indicación para el tratamiento con PSCK-9
| Todos | HF y LDL > 100 mg/dl | EC y LDL > 100 mg/dl | Intolerancia a las estatinas y LDL > 100 mg/dl | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Pacientes, % | 98 | 9 (9,2) | 73 (74,5) | 16 (16,3) | |
| Edad (años) | 57,4±11,4 | 44,3±12,4 | 57,6±11,3 | 61,2±8,9 | 0,64 |
| IMC | 28,5±4,2 | 26,8±4,7 | 28,6±4,4 | 29,4±1,7 | 0,43 |
| Varones, % | 62,2 | 44,4 | 68,5 | 43,8 | 0,09 |
| Hipertensión, % | 49,0 | 11,1 | 56,2 | 37,5 | 0,02 |
| Diabetes, % | 22,5 | 0,0 | 27,4 | 12,5 | 0,10 |
| Tabaquismo actual, % | 23,5 | 22,2 | 21,9 | 31,3 | 0,72 |
| Dislipemia, % | 94,9 | 100,0 | 93,2 | 100,0 | 0,41 |
| EC previa, % | 81,6 | 22,2 | 91,8 | 68,8 | <0,01 |
| IC previa, % | 9,2 | 11,1 | 11,0 | 0,0 | 0,55 |
| Ictus previo, % | 6,1 | 0,0 | 8,2 | 0,0 | 0,67 |
| Enfermedad arterial periférica, % | 8,2 | 0,0 | 9,6 | 6,3 | 0,59 |
| Fibrilación auricular, % | 8,2 | 11,1 | 5,5 | 18,8 | 0,20 |
| Tratamiento con estatinas, % | 81,6 | 88,9 | 86,3 | 56,3 | 0,02 |
| Estatinas a dosis moderadas-altas, % | 56,1 | 77,8 | 63,0 | 12,5 | <0,01 |
| Tratamiento con ezetimiba, % | 52,0 | 22,2 | 56,2 | 50,0 | 0,16 |
| Estatina más ezetimiba, % | 48,0 | 22,2 | 54,8 | 31,3 | 0,18 |
| Fibratos, % | 23,1 | 0,0 | 23,5 | 30,0 | 0,48 |
| Inhibidor de PCSK-9 | |||||
| Alirocumab 75, % | 34,7 | 11,1 | 38,4 | 31,3 | 0,26 |
| Alirocumab 150, % | 9,2 | 22,2 | 9,6 | 0,0 | 0,18 |
| Evolocumab 140, % | 56,1 | 66,7 | 52,0 | 68,7 | 0,38 |
| Inicial | |||||
| Colesterol total (mg/dl) | 242,1±74,6 | 346,4±121,1 | 226,1±54,1 | 257,0±77,6 | <0,01a |
| cLDL (mg/dl) | 158,9±60,3 | 259,0±109,7 | 145,5±37,3 | 163,9±58,9 | <0,01a |
| cHDL (mg/dl) | 47,4±14,4 | 67,1±16,1 | 44,4±11,3 | 50,2±17,5 | 0,01a |
| Triglicéridos (mg/dl) | 186,8±127,8 | 101,7±50,7 | 197,7±132,4 | 185,1±123,0 | 0,35 |
| Glucosa en ayunas (mg/dl) | 108,2±29,7 | 89,1±11,1 | 110,1±31,2 | 110,6±26,9 | 0,26 |
| HbA1c (%) | 5,8±0,8 | 5,3±0,3 | 5,9±0,7 | 6,1±1,7 | 0,27 |
| Hemoglobina (g/dl) | 14,6±3,1 | 14,6±0,6 | 14,7±3,5 | 14,6±1,5 | 0,99 |
| Durante el tratamiento | |||||
| Colesterol total (mg/dl) | 151,8±59,2 | 200,1±102,0 | 140,3±45,5 | 182,8±71,0 | <0,01b |
| cLDL (mg/dl) | 71,7±51,6 | 122,6±96,4 | 62,4±39,5 | 91,7±56,9 | <0,01a |
| cHDL (mg/dl) | 48,3±14,3 | 59,1±20,7 | 45,7±12,4 | 55,7±15,7 | 0,04b |
| Triglicéridos (mg/dl) | 173,2±157,4 | 93,1±40,8 | 178,2±162,2 | 189,6±167,0 | 0,37 |
| Glucosa en ayunas (mg/dl) | 113,2±90,0 | 94,0±19,9 | 121,1±99,5 | 86,9±581,0 | 0,38 |
| HbA1c (%) | 5,9±0,8 | 5,1±0,2 | 5,6±1,7 | 5,3±0,7 | 0,12 |
| Hemoglobina (g/dl) | 13,9±3,1 | 14,8±1,5 | 14,0±2,7 | 12,8±5,0 | 0,44 |
| Reducción de cLDL (%) | 55,5±27,2 | 56,6±25,1 | 56,2±28,0 | 51,0±25,3 | 0,88 |
| Cumplimiento del objetivo de cLDL, % | 61,5 | 57,1 | 65,6 | 41,7 | 0,29 |
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; EC: enfermedad coronaria; HF: hipercolesterolemia familiar; IC: insuficiencia cardiaca; IMC: índice de masa corporal; LDL, cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; PCSK-9: proproteína convertasa subtilisina/kexina 9.
El cLDL durante el tratamiento se consideró < 100mg/dl en los pacientes con HF y < 70mg en las otras 2 columnas.
Salvo otra indicación, los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.
El cLDL en el momento en que se indicó el uso de un inhibidor de PCSK-9 (cLDL basal) fue 158,9 ± 60,3mg/dl. El segundo análisis de sangre durante el tratamiento se realizó tras una mediana de 184,0 [intervalo intercuartílico, 93,5-310,5] días. La media de reducción del cLDL fue del 55,5%. Tal como se muestra en la figura 1, el tratamiento fue eficaz en los 3 grupos y no se observaron diferencias entre ellos (p = 0,88). No obstante, los pacientes tratados con evolocumab presentaron mayores reducciones que los tratados con alirocumab: el 67,7 frente al 40,7% (p < 0,001) a pesar de tener el mismo cLDL basal; solo 9 pacientes recibieron tratamiento con alirocumab a dosis de 150 mg, el cLDL basal fue de 177,0 mg/dl y la reducción del cLDL fue equipotente respecto a lo observado con la dosis de 75 mg. No se registraron efectos adversos de interés; solo 1 paciente refirió una reacción local tras la séptima dosis de evolocumab, que se resolvió al cambiar el lugar de administración.
Nuestra experiencia inicial con los inhibidores de PCSK-9 en pacientes de la práctica clínica real concuerda con los datos de eficacia y seguridad ya publicados1,2. Creemos que esta experiencia es representativa y pertinente para la práctica clínica cotidiana. Los inhibidores de PCSK-9 constituyen una estrategia totalmente nueva y complementaria para la reducción del cLDL, que puede usarse en monoterapia o combinada con cualquier otro fármaco hipolipemiante4. Los resultados positivos de los ensayos clínicos aleatorizados1,2 llevarán muy probablemente a una modificación de las recomendaciones de las guías respecto a las combinaciones de medicamentos y a un incremento de las recomendaciones para su uso.
El evolocumab y el alirocumab parecen tener un efecto similar en cuanto a la reducción del cLDL a dosis equipotentes1,2. El alirocumab tiene 2 presentaciones diferentes y la mayoría de los pacientes del ensayo ODYSSEY Outcomes recibieron la dosis de 75 mg2; con ello, el cLDL final con el tratamiento fue de 53,3 mg/dl2, a diferencia de los 30 mg/dl observado en el ensayo FOURIER1. Dado que la mayoría de los pacientes de nuestro estudio tratados con alirocumab recibieron la dosis de 75mg, el efecto de reducción del cLDL fue inferior al observado en los pacientes tratados con evolocumab. La relación coste-efectividad de los inhibidores de PCSK-9 en la práctica clínica real es objeto de controversia5, pero creemos que nuestros resultados podrían ser útiles para facilitar la aplicación de estos tratamientos en la práctica clínica cotidiana.
Como ocurre con la experiencia inicial de cualquier nuevo fármaco, nuestro estudio tiene la limitación de un tamaño muestral pequeño, además de un diseño observacional y retrospectivo. Además, la adherencia al tratamiento con los inhibidores de PCSK-9 y demás fármacos hipolipemiantes se valoró según lo notificado por los propios pacientes. El cLDL era bastante alto, lo que podría reflejar que el tratamiento se recomendó en pacientes seleccionados con valores de cLDL muy elevados.
En conclusión, la experiencia inicial con el evolocumab y el alirocumab en pacientes de la práctica clínica real con el cLDL no controlado respalda la eficacia y la seguridad de los inhibidores de PCSK-9. La media de reducción del cLDL fue del 55,5% y resultó estadísticamente superior en los pacientes tratados con evolocumab en comparación con los tratados con alirocumab, tal como era de prever teniendo en cuenta las dosis elegidas por los clínicos. Nuestro estudio respalda la eficacia de los inhibidores de PCSK-9 en la práctica clínica cotidiana.
CONFLICTO DE INTERESESLos autores no declaran ningún conflicto de intereses relativo a este manuscrito. Los investigadores recibieron apoyo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV).
