Se presenta un subanálisis preespecificado (ClinicalTrials.govNCT04630288, Safety and Efficacy of Ticagrelor vs Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndrome) del registro CREA-ARIAM (identificador de ClinicalTrials.govNCT02500290, Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome [ACS]. Safety and Efficacy of Switching Antiplatelet), una rama prospectiva, multicéntrica e iniciada por los investigadores del registro ARIAM-Andalucía (Analysis of Delay in Acute Myocardial Infarction in Andalucia). Las características detalladas del diseño, las definiciones y los resultados principales de los registros ARIAM-Andalucía y CREA-ARIAM ya se presentaron en otras publicaciones13,14. El control de calidad de los datos del registro ARIAM-Andalucía se lleva a cabo a intervalos regulares a través de auditorías externas independientes realizadas por la Agencia de Calidad Sanitaria de Andalucía. Se examinó prospectivamente a los pacientes con SCA ingresados en unidades de cuidados intensivos cardiacos entre marzo de 2015 y abril de 2019 para determinar su elegibilidad para el estudio en función de que se los fuera a tratar al menos 12 meses con un TAPD con clopidogrel o ticagrelor. Los principales criterios de exclusión fueron los antecedentes de hemorragia intracraneal previa o de hemorragia mayor reciente, los pacientes dados de alta con prasugrel o anticoagulantes orales y los pacientes perdidos para el seguimiento o con datos faltantes (métodos 1 del material adicional). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Regional de Andalucía y los comités de ética de investigación de cada uno de los centros participantes. Todos los pacientes aptos para el estudio debían dar su consentimiento informado por escrito.

El objetivo principal fue la primera aparición de un evento adverso cardiaco mayor (MACE), un objetivo combinado de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio15, ictus, revascularización de la lesión diana no programada o trombosis del stent definida a 1 año16. Los objetivos secundarios fueron cada uno de los componentes individuales del objetivo principal y una definición más restrictiva de los MACE (MACE-2) que incluía la muerte de causa cardiovascular, el infarto de miocardio, la revascularización de la lesión diana no programada y la trombosis del stent definida. La hemorragia mayor se definió como una hemorragia de tipo 3 o 5 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC)17 (métodos 2 del contenido adicional).

Se realizó un rastreo sistemático y prospectivo de los objetivos clínicos y del estado de exposición al TAPD durante los 12 meses posteriores al evento índice, en el que se llevaron a cabo visitas ambulatorias de seguimiento programadas tras el alta hospitalaria, a cargo de coordinadores de investigación formados para ello, mediante entrevistas telefónicas estructuradas con los pacientes o sus familiares, que se programaron a los 1, 6 y 12 meses del alta (métodos 2 del material adicional). Estas entrevistas incluyeron un cuestionario elaborado específicamente para este fin, en el que se pedía a los pacientes que aportaran información detallada sobre los reingresos hospitalarios, las visitas ambulatorias, los efectos adversos asociados a los medicamentos o cualquier cambio que se hubiera producido en su tratamiento antiagregante plaquetario desde el último contacto. Concretamente, se recabaron datos relativos a las fechas de detención y reinicio de la medicación, los motivos de la interrupción prematura y el tratamiento sustitutivo utilizado, según procediera. La información autorreportada se validó de manera sistemática con los datos obtenidos a mano de las historias clínicas electrónicas. Todos los posibles eventos identificados durante el periodo de seguimiento fueron objeto de una valoración formal («adjudicación») de los datos fuente originales anonimizados por consenso de 2 investigadores con experiencia a los que se ocultaron el año y el tipo de iP2Y12 incluido en el TAPD del paciente. Además, se evaluó a intervalos regulares la adherencia a la medicación, con independencia del estado clínico; para ello se empleó la tasa de posesión de la medicación (medication possession ratio) (métodos 2 del material adicional). Para los fines de este estudio, el término interrupción prematura hace referencia a cualquier suspensión no programada del TAPD antes de los 12 meses, definida como transitoria (< 14 días) o definitiva, del ticagrelor o el clopidogrel durante más de 3 días, con o sin interrupción del tratamiento con ácido acetilsalicílico. En concordancia con el registro PARIS5, se consideraron 2 modos de interrupción prematura: la interrupción indicada por el médico y la disrupción debida a falta de adherencia, efectos adversos o sangrado. La interrupción del tratamiento a causa de una intervención quirúrgica o la necesidad de procedimientos invasivos se clasificó como interrupción prematura recomendada por un médico. También se subdividió la falta de adherencia en función de la cronología de la interrupción prematura de la medicación desde la fecha del alta hospitalaria como interrupción temprana (< 90 días) o tardía (> 90 días) y en función del tipo de iP2Y12 en el momento de la interrupción prematura. Asimismo se registraron por sistema las razones específicas de la interrupción prematura y se clasificaron en función de los modos de interrupción prematura predefinidos.

Las características basales de los pacientes y los procedimientos según se produjera o no una interrupción prematura del TAPD se describen mediante frecuencias y porcentajes (variables cualitativas) y media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] (variables continuas) según corresponda. Las características de los pacientes de cada grupo de interrupción prematura se compararon mediante la prueba de la χ2 para las variables cualitativas y las pruebas de la t de Student de muestras independientes, la U de Mann-Whitney o la de Kruskal-Wallis para las variables continuas según procediera. Se utilizó el enfoque de ponderación de la probabilidad inversa de censura (IPCW) para tener en cuenta la censura dependiente motivada por los potenciales factores de confusión que varían con el tiempo18 (métodos 2 del material adicional). La incidencia acumulada de los diferentes patrones de falta de adherencia se resumió en estimadores de Kaplan-Meier ponderados. Los factores predictivos de la interrupción prematura se evaluaron en modelos de regresión de Cox multivariantes actualizados en el tiempo con el enfoque de polinomios fraccionales multivariante19. El riesgo ajustado de MACE asociados con la interrupción prematura del TAPD se analizó tomando la muerte como evento competitivo y ajustando modelos de regresión de Cox multivariantes actualizados a lo largo del tiempo en los que se introdujo cada modo de interrupción prematura como una covariable dependiente del tiempo. Los modelos incluyeron estimadores de IPCW doblemente robustos con la introducción de los hospitales participantes como variable de efectos aleatorios agrupada; se emplearon estimadores robustos para tener en cuenta la falta de independencia inducida por los datos ponderados, así como la potencial variabilidad interhospitalaria de tratamiento clínico (métodos 2 del material adicional). Los resultados se expresan en forma de hazard ratio ajustada (HRa) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se llevó a cabo un análisis de subgrupos para las diversas categorías de falta de adherencia estratificadas según el tipo de iP2Y12 con la prueba (de Wald) formal para interacciones, tomando la ausencia de interrupción del TAPD como grupo de referencia. Además, los términos de interacción se evaluaron en la escala aditiva a través del exceso de riesgo relativo debido a la interacción (RERI) y la proporción atribuible, con sus IC95% calculados mediante el método delta20. Todos los análisis de subgrupos se consideraron exploratorios y no se aplicaron ajustes por multiplicidad. A fin de garantizar la robustez de los resultados principales, se realizó una serie de análisis de sensibilidad: a) en cohortes selectivas a fin de abordar la posible causalidad inversa, excluidos los pacientes en los que era más probable una interrupción prematura del TAPD; b) con modelos de supervivencia paramétricos flexibles que emplean funciones spline cúbicas para modelizar la duración del TAPD como covariable continua, y c) según los modos de falta de adherencia del registro PARIS, considerando por separado la interrupción prematura del TAPD a causa de una intervención quirúrgica. Todas las pruebas fueron bilaterales y se estableció un valor de alfa del 5%. Los análisis se llevaron a cabo con el programa Stata 14.2 (Stata Corp, 2016; Stata Statistical Software, Estados Unidos).

De los 2.828 pacientes examinados para su posible inclusión, se incluyó en el presente análisis a 2.180. De ellos, en 174 (8,3%) interrumpieron el TAPD —126 (6,0%) indicadas por el médico y 48 (2,4%) por disrupción- (figura 1). La tasa anual de interrupción prematura del TAPD se redujo significativamente a lo largo del periodo de estudio (ptendencia = 0,035) (figura 1 del material adicional). En la tabla 1 y la tabla 2 se resumen los parámetros demográficos de los pacientes, las características clínicas y de los procedimientos y el uso de medicación según el TAPD se interrumpiera o no. En comparación con los pacientes que continuaron con el TAPD, los que interrumpieron prematuramente este tratamiento eran de más edad, tenían con mayor frecuencia antecedentes de sangrado, deterioro de la función renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o anemia y era más probable que tuvieran un infarto agudo de miocardio sin lesiones coronarias obstructivas y estuvieran tratados de manera conservadora (tratamiento médico) por el SCA índice. En cambio, estos pacientes recibieron con menor frecuencia stents farmacoactivos y tratamientos médicos basados en las recomendaciones de las guías en el momento del alta hospitalaria, como el uso de iP2Y12 potentes. No se observaron diferencias entre los grupos por lo que respecta a la forma de presentación clínica al ingreso, la prevalencia de enfermedad multivaso o la consecución de una revascularización completa ni hubo diferencias importantes al analizar los distintos modos de interrupción prematura (tablas 1 y 2 del material adicional).

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes. ACO: anticoagulación oral; HIC: hemorragia intracraneal; SCA: síndrome coronario agudo; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

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En la tabla 3 se presentan la incidencia acumulada y la cronología de la interrupción prematura del TAPD en función de las categorías de falta de adherencia predefinidas. De los 174 episodios de interrupción prematura no programada, la mayor parte (88,5%) se clasificaron como definitivas, mientras que las interrupciones transitorias ocurrieron en una minoría de pacientes, con una duración mediana de 5,5 [5-9,5] días. La mayor parte de las interrupciones prematuras (90%) fueron solo del iP2Y12, mientras que en una minoría de casos incluyeron tanto el ácido acetilsalicílico como el iP2Y12. En la cohorte total, la mayoría de las interrupciones prematuras del TAPD fueron por decisión médica (figura 2). La mediana de tiempo transcurrido hasta cualquier tipo de interrupción prematura del TAPD fue de 204 [96-321] días. En comparación con la interrupción prematura indicada por el médico, la disrupción del TAPD y en particular la debida a falta de adherencia del paciente se asociaron con duraciones del TAPD más cortas (tabla 3 del material adicional). La incidencia acumulada de interrupción prematura del clopidogrel duplicó la del ticagrelor, y ello se debió principalmente a una mayor frecuencia de interrupciones prematuras indicadas por el médico (tabla 3, figura 2 del material adicional). En cambio, las tasas de disrupción fueron proporcionalmente superiores en los pacientes tratados con ticagrelor en comparación con los tratados con clopidogrel, si bien estas diferencias solo se apreciaron en los primeros 90 días tras el alta (tabla 4 del material adicional). Un análisis más detallado de las razones de la interrupción prematura mostró que las diferencias entre los pacientes tratados con ticagrelor o con clopidogrel se debieron en gran parte a las mayores tasas observadas de disrupción por falta de cumplimiento en los primeros (figura 3 del material adicional). En general, la duración del TAPD no mostró diferencias significativas según el tipo de iP2Y12 (tabla 3), el modo o la cronología de la interrupción prematura (tabla 4 del material adicional). Sin embargo, la mediana de tiempo transcurrido hasta la disrupción del TAPD en los 90 días tras el alta fue significativamente inferior con ticagrelor que con clopidogrel (p = 0,035) (figura 4 del material adicional).

Figura 2.

Tasas relativas de las razones de la interrupción prematura del tratamiento antiagregante plaquetario doble. RHA: riesgo de hemorragia alto; RIB: riesgo de isquemia bajo; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

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Es notable el solapamiento de la mayoría de los predictores de la interrupción prematura del TAPD y los factores de alto riesgo hemorrágico, mientras que ni la aparición de disnea ni la clase de iP2Y12 predijeron la interrupción prematura de la medicación (tabla 4).

Al cabo de 1 año, 218 pacientes (10%) habían sufrido un MACE, de los que 188 (86%) estaban en tratamiento con TAPD y 30 (14%) lo habían interrumpido antes del evento (tabla 5). La incidencia de los eventos cardiacos adversos se concentró especialmente en los primeros 90 días tras el alta hospitalaria (n = 106, 48,5%) y se redujo progresivamente después. En los modelos multivariantes en los que se tuvieron en cuenta los factores de confusión fijos y los dependientes del tiempo, en comparación con los pacientes que mantuvieron la adherencia al tratamiento, los que interrumpieron prematuramente el TAPD presentaron un aumento del riesgo de MACE. Las diferencias observadas se debieron en gran parte al efecto de la disrupción del tratamiento, mientras que la interrupción prematura indicada por el médico no se asoció con mayor riesgo de MACE (tabla 5, figura 3). Los resultados se mantuvieron uniformes en cuanto a la dirección y la magnitud del efecto de cada uno de los componentes individuales del objetivo principal y también tras emplear una definición más restrictiva de los MACE.

Figura 3.

Figura central. Falta de adherencia al ticagrelor en comparación con el clopidogrel y resultados clínicos en pacientes con síndrome coronario agudo. Resultados del registro CREA-ARIAM. HRa: hazard ratio ajustada; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio; IPCW: ponderación de la probabilidad inversa de censura; MACE: eventos adversos cardiacos mayores; RLDu: revascularización urgente de lesión diana; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble; TS: trombosis de stent.

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En un análisis de subgrupos, el riesgo ajustado de MACE tras la interrupción prematura del TAPD fue significativamente mayor con ticagrelor que con clopidogrel, independientemente del modo de interrupción prematura (pinteracción < 0,001) (figura 5 del material adicional), en especial en los primeros meses tras el alta (figura 6 del material adicional). Sin embargo, al considerar conjuntamente el modo y la cronología de la interrupción prematura, esta interacción solo fue evidente tras la disrupción del TAPD en los primeros 90 días después del alta (pinteracción < 0,001) (figura 7 del material adicional). Hubo un incremento gradual del riesgo de MACE según las razones subyacentes para la interrupción prematura, de tal manera que el riesgo máximo se observó tras la disrupción por falta de cumplimiento, en especial cuando esta se producía en los primeros 30 días tras el alta (figura 8 del material adicional, tabla 5 del material adicional). En el análisis paramétrico flexible basado en splines cúbicos restringidos, el riesgo de MACE tras la interrupción prematura aumentó exponencialmente a medida que se acortó la duración del TAPD y decreció de manera gradual con tandas de tratamiento más largas, fuesen cuales fueren el modo de interrupción prematura y el tipo de iP2Y12 (figura 4). No hubo indicios de una interacción dependiente del tiempo entre la interrupción prematura del TAPD y el tratamiento con iP2Y12 en cuanto al riesgo de MACE, independientemente de la duración del TAPD (tabla 5 del material adicional, figura 9 del material adicional). De igual modo, el análisis RERI reveló que, en comparación con el clopidogrel, mientras que la disrupción del ticagrelor se asoció con un aumento no significativo del 12% en el riesgo de MACE, los regímenes más abreviados de TAPD como consecuencia de una disrupción temprana resultaron en un aumento significativo del 64% en el riesgo de MACE relacionados con la interrupción prematura (tabla 6 del material adicional). Por último, los resultados de los análisis de sensibilidad en base a los modos de interrupción del registro PARIS (tabla 7 del material adicional) y sobre cohortes seleccionadas por exclusión (tabla 8 del material adicional) continuaron siendo coherentes con los resultados del análisis primario.

Figura 4.

Las curvas de duración-respuesta muestran los valores de HRa (líneas rojas continuas) y los IC95% (bandas grises sombreadas) de los MACE como función continua de la duración del TAPD. En cada recuadro, las líneas verticales a trazos y continuas representadas sobre el eje x indican la duración de la exposición continua al TAPD en que las curvas suavizadas para la HRa y sus correspondientes IC95% cortan la línea a trazos horizontal del «efecto nulo» (HRa=1). IM: infarto de miocardio; HRa: hazard ratio ajustada; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IPCW: ponderación de la probabilidad inversa de censura; MACE: eventos adversos cardiacos mayores; RLDu: revascularización urgente de lesión diana; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble; TS: trombosis del stent.

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Es preciso reconocer algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, no pueden inferirse relaciones causales entre los patrones de interrupción prematura y los resultados clínicos, ya que no se puede descartar por completo la presencia de factores de confusión ocultos o no medidos ni un posible sesgo de detección. No obstante, los resultados de este estudio están respaldados por la gran granularidad de los datos obtenidos, que es difícil de alcanzar en la práctica para la inmensa mayoría de los estudios, y por el hecho de que los datos sobre adherencia fueran prospectivos e independientes del tratamiento asignado y la presencia de eventos clínicos. En segundo lugar, la falta de adherencia fue inicialmente reportada por los propios pacientes, lo que podría implicar una infradetección por sesgo de recuerdo. Sin embargo, para reducir al mínimo este sesgo de medición, el protocolo de estudio exigió una validación («adjudicación») mediante cualquier documentación fuente disponible de todos los potenciales eventos de interrupción prematura identificados durante todo el periodo de seguimiento del estudio. En tercer lugar, no se dispuso de información sobre el nivel socioeconómico y el porcentaje de copago farmacéutico, que son factores que pueden contribuir de manera sustancial a la falta de adherencia a la medicación. No obstante, no parece que esta limitación afectara de manera significativa a los resultados del estudio, dado que solo una pequeña proporción de pacientes notificaron una disrupción por falta de adherencia debida al coste de la medicación. Por último, los análisis de sensibilidad y en diferentes subgrupos no tuvieron la potencia estadística suficiente para mostrar diferencias entre los grupos de estudio, por lo que deben considerarse meros generadores de hipótesis.