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Vol. 57. Núm. 6.
Páginas 557-569 (Junio 2004)
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DOI: 10.1157/13062921
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Función antioxidante de las lipoproteínas de alta densidad: un nuevo paradigma en la arteriosclerosis
The Antioxidant Function of High Density Lipoproteins: A New Paradigm in Atherosclerosis
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Marta Tomása, Glòria Latorrea, Mariano Sentíb, Jaume Marrugatc
a Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular. Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona. 
b Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular. Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona. 
c Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular. Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona.Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. 
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TABLA 1. Actividades enzimáticas de la paraoxonasa 1: sustratos clasificados según su naturaleza, nombre de la actividad enzimática, su dependencia de la concentración de Ca2+, la presencia de la cisteína 283, y los polimorfismos PON1-192 y PON1-55
Fig. 1. Papel antioxidante de la paraoxonasa 1 en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica. ABCA1: ATP-binding cassette A1; apo A-I: apolipoproteína A-I; CETP: proteína transferidora de ésteres de colesterol; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDLox: LDL oxidada; HL: lipasa hepática; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; PON1: paraoxonasa 1; Qm: quilomicrón; ROS: especies reactivas de oxígeno; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.
Fig. 2. Distribución mundial de la frecuencia del alelo R del polimorfismo PON1-192 de la paraoxonasa 1. Adaptada de Scacchi et al159 con permiso (© 2003 Wayne State University Press, Detroit, Michigan 48201-1309). Datos sobre población española adaptados de Senti et al134.
Fig. 3. a. Metaanálisis de la asociación del alelo R del polimorfismo PON1-192 de la paraoxonasa 1 con la presencia de enfermedad coronaria en 33 estudios (a) y sólo 25 estudios (b) sin pacientes con diabetes, límites de edad, intervenciones prospectivas o controles con hipercolesterolemia familiar. aDiabéticos; bedad < 62 años; cedad < 45 años; destudio prospectivo con placebo; eestudio prospectivo con tratamiento con fluvastatina; fhipercolesterolemia familiar; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza
Fig. 3. b.
Fig. 4. Actividad paraoxonasa (media ± desviación estándar) de pacientes con h ipercolesterolemia familiar antes y después del tratamiento con simvastatina, pacientes estables con historia de infarto de miocardio o angina inestable, pacientes a los 6 meses de un primer infarto de miocardio con valores reducidos de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y pacientes con síndrome metabólico en comparación con controles sanos.cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; IAM: infarto agudo de miocardio; p: significación estadística de la comparación entre cada grupo de pacientes y los controles; NS: comparación estadísticamente no significativa. *Mediana y rango intercuartil.
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La causa individual que mayor morbimortalidad produce en los países industrializados es la enfermedad coronaria. La lipoproteína de alta densidad (HDL) es uno de los factores protectores independientes más importantes del proceso arterioscleroso subyacente en esta enfermedad. La paraoxonasa 1 (PON1), una enzima presente en esta lipoproteína, le confiere propiedades antioxidantes. In vitro, la PON1 hidroliza una gran variedad de sustratos endógenos o exógenos, algunos de ellos claramente implicados en la progresión de la arteriosclerosis. En modelos animales se ha demostrado la estrecha relación entre el déficit de PON1 y el desarrollo acelerado de arteriosclerosis. Asimismo, la actividad de la PON1 se encuentra reducida en enfermedades con elevado estrés oxidativo, como la enfermedad coronaria, las dislipoproteinemias, procesos inflamatorios, la diabetes y ciertas neuropatías. La actividad enzimática disminuida de PON1 se asocia a distintas enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis. La variante genética de la PON1 más estudiada es la PON1-192, cuyo alelo R se asocia a una elevada actividad paraoxonasa que varía desde el 24,8% en los italianos al 78,9% en los indios cayapa ecuatorianos. Asimismo, un metaanálisis de los estudios que abordan la relación de la enfermedad coronaria con este alelo de la PON1 muestra que es un factor de riesgo independiente para la enfermedad, con una odds ratio (OR) de 1,18 (intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,10-1,27). La enzima PON1 añade un nuevo paradigma cualitativo a la ya conocida capacidad de transporte inverso de colesterol asociada a valores plasmáticos elevados de HDL.
Palabras clave:
Paraoxonasa
Arteriosclerosis
Antioxidantes
Estrés oxidativo
The one disease associated with the greatest morbidity and mortality in industrialized countries is coronary heart disease (CHD). High density lipoprotein (HDL) is one of the most important independent protective factors for the arteriosclerosis which underlies CHD. Paraoxonase1 (PON1) is an enzyme that confers antioxidant properties to HDL. In vitro, PON1 hydrolyzes a large variety of endogenous or exogenous substrates, some of which are clearly involved in the progression of arteriosclerosis. A close relationship between PON1 deficiency and accelerated progression of arteriosclerosis has been found in animal models. Moreover, PON1 activity is reduced in high oxidative stress diseases such as CHD, dyslipoproteinemias, inflammatory processes, diabetes and certain neuropathies. Reduced PON1 enzyme activity is associated with several arteriosclerosis-related diseases. The most thoroughly studied genetic variant of PON1 is PON1-192, in which the R allele is associated with elevated paraoxonase activity. This allele, present in 24.8% of the Italian population, is found in up to 78.9% of the population of Ecuadorian Cayapa Indians. A metaanalysis of studies on the relationship between CHD and the R allele showed the latter to be an independent risk factor for this disease, with an odds ratio of 1.18 (95% confidence interval, 1.10-1.27). The PON1 enzyme is a potentially useful new qualitative indicator in addition to the well known reverse cholesterol transport capacity associated with high plasma levels of HDL.
Keywords:
Paraoxonase
Arteriosclerosis
Antioxidants
Oxidative stress
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La lipoproteína de alta densidad (HDL) es uno de los factores protectores más importantes de la arteriosclerosis identificados hasta el momento. Esta función protectora de la HDL se ha atribuido tradicionalmente a su participación activa en el transporte inverso de colesterol. Desde 1975, numerosos estudios de cohorte y ensayos clínicos han confirmado la relación entre una concentración baja de colesterol de las HDL y un mayor riesgo de enfermedad coronaria1-5. En animales de experimentación, la concentración de HDL se correlaciona inversamente con el desarrollo de arteriosclerosis. Además, se ha observado que la lesión arteriosclerótica tiende a regresar en cuanto aumenta la concentración de HDL o de sus apolipoproteínas (apo) in vivo6-8. Por otra parte, ciertas enfermedades de base genética que cursan con HDL anormalmente disminuidas, como mutaciones en el gen apoAI, la enfermedad de Tangier o la enfermedad de ojo de pez (fish-eye disease), con frecuencia se asocian a arteriosclerosis y cardiopatía isquémica prematuras9-12. Recientemente se ha conseguido incrementar la concentración de colesterol de las HDL inhibiendo de forma artificial la proteína transferidora de ésteres de colesterol. Sin embargo, el efecto de este aumento sobre el riesgo de enfermedad coronaria es aún desconocido13.

En términos de riesgo cardiovascular, la «paradoja francesa» se definió como la coexistencia de una ingesta rica en grasas saturadas y de baja mortalidad por enfermedad coronaria. A pesar de que la enfermedad coronaria afecta a más de 68.000 personas cada año y se cobra la vida de más del 40% de ellas, en España se ha constatado también la coincidencia de una baja incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y una elevada prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular clásicos14,15. Por este motivo tiene sentido el estudio de los factores que permitan explicar esta sorprendente situación, entre los cuales destacan las HDL y sus características. Las importantes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las HDL descubiertas en la última década pueden contribuir a una modificación sustancial del paradigma sobre los mecanismos preventivos de la arteriosclerosis.

En España, la concentración de HDL es similar o ligeramente mayor que en países con mayor incidencia de enfermedad coronaria como los del norte de Europa, Estados Unidos o Australia16. En este sentido, la cantidad absoluta de HDL no parece ser un factor determinante de las diferencias geográficas que existen en la incidencia de la enfermedad16. La partícula de HDL en nuestro medio podría tener, por otro lado, aspectos cualitativos específicos que otorgarían a las HDL una mayor capacidad antioxidante y, por lo tanto, mayor protección frente a la cardiopatía isquémica16. La paraoxonasa 1 (PON1), estrechamente unida a la partícula de HDL, es la enzima de su función antioxidante y su actividad enzimática está intensamente regulada por factores ambientales como la dieta, la actividad física y ciertos fármacos, y también por factores genéticos, especialmente por ciertos polimorfismos genéticos situados en el propio gen PON117-19. La capacidad antioxidante de la PON1 y la variabilidad de su actividad, medida con el sustrato paraoxón en función de diversos factores, hacen que su estudio sea de enorme interés en el contexto de las enfermedades derivadas de la arteriosclerosis.

PROPIEDADES Y CARACTERÍSTICAS DE LA PARAOXONASA 1

La PON1 se sintetiza en el hígado de los mamíferos, circula por la sangre unida a las apo A-I y apo J de las HDL, y su expresión se inhibe por estímulos proaterogénicos20-23. Existen otras dos proteínas de la misma familia con una probable función antioxidante, la PON2 y la PON3, con una expresión intracelular ubicua para la PON2, mientras que la PON3 posee una función antioxidante constitutiva basal y se une fundamentalmente a la HDL22,24-26. En esta revisión nos centraremos en la PON1, cuya relación con patologías diversas, junto con factores ambientales y genéticos, ha sido la más intensamente estudiada de las tres.

La PON1 presenta diversas actividades enzimáticas (tabla 1), de las cuales destacaremos la actividad antioxidante y la actividad paraoxonasa, es decir, la que resulta de su determinación con el pesticida paraoxón como sustrato.

Actividad paraoxonasa (sustrato paraoxón)

La PON1 se identificó inicialmente en el campo de la toxicología puesto que era capaz de hidrolizar organofosfatos sintéticos como pesticidas (p. ej., paraoxón, metabolitos oxones de clorpirifós y de diazinón) o gases nerviosos (p. ej., sarín y somán)27. El paraoxón es un metabolito tóxico producido en el hígado a partir del paratión, que es un compuesto relativamente inocuo28. Si el paraoxón pasa al torrente sanguíneo, se hidroliza e inactiva por la PON1 de las HDL en los mamíferos. No sucede así en aves, peces e insectos que, en general, carecen de PON1 y se intoxican con facilidad por estos compuestos29.

Conviene resaltar que la actividad paraoxonasa se encuentra disminuida en pacientes con enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis, como el IAM, la diabetes mellitus o la hipercolesterolemia familiar (HF)30-33. Se ha descrito que la actividad de la PON1 con el sustrato paraoxón se correlaciona intensamente con la concentración de la proteína34. Por otra parte, a pesar de la fuerte vinculación de la enzima con la partícula de HDL, no siempre se ha observado que la concentración de HDL y la actividad paraoxonasa se correlacionen entre sí35.

Otras actividades enzimáticas de la paraoxonasa 1: arilesterasa (sustrato fenilacetato) y lactonasa (sustrato lactonas)

La PON1 puede hidrolizar arilésteres como el fenilacetato a través de su actividad arilesterasa, que también es, al parecer, representativa de la concentración de proteína34,36,37. También posee la capacidad de hidrolizar más de 30 moléculas de tipo lactona, entre las que se encuentran moléculas endógenas, como tiolactonas de homocisteína y gammalactonas de glucocorticoides, y moléculas exógenas, como las estatinas38,39.

Actividad antioxidante

La PON1 confiere las propiedades antioxidantes de las HDL y representa probablemente el mecanismo principal de inhibición de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las propias HDL, procesos directamente involucrados en las fases iniciales de la arteriosclerosis, como puede observarse en la figura 140-43. In vitro, la PON1 neutraliza peróxido de hidrógeno y lípidos peroxidados libres o presentes en lesiones ateroscleróticas o en LDL parcialmente oxidadas42,44-46. Por otra parte, aunque no existe un acuerdo unánime, la PON1 podría activar la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas, una enzima que hidroliza este factor de reconocido efecto proinflamatorio, lo que conferiría a la PON1 propiedades antiinflamatorias47,48.

Fig. 1. Papel antioxidante de la paraoxonasa 1 en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica. ABCA1: ATP-binding cassette A1; apo A-I: apolipoproteína A-I; CETP: proteína transferidora de ésteres de colesterol; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDLox: LDL oxidada; HL: lipasa hepática; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; PON1: paraoxo nasa 1; Qm: quilomicrón; ROS: especies reactivas de oxígeno; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Las evidencias experimentales de la función antioxidante de la PON1 se apoyan en estudios realizados en ratones doble knock-out para PON1/apoE que han demostrado in vivo que la PON1 es eficaz para inhibir la oxidación de las LDL y lipoproteínas de densidad intermedia, partículas de probado efecto aterogénico49. Ratones knock-out para PON1 sometidos a dietas aterogénicas ricas en grasas y colesterol desarrollan más aterosclerosis que los silvestres y sus HDL son incapaces de contrarrestar la oxidación de LDL, por lo que estas últimas y las propias HDL son más fácilmente oxidables18. Los animales sin el gen PON1 presentan un estado oxidativo mayor50,51. Por el contrario, los ratones que sobreexpresan PON1 muestran una menor formación de hidroperóxidos lipídicos52. Además, si se inyecta PON1 humana en ratones knock-out para la apoE que desarrollan arteriosclerosis de forma acelerada, los peróxidos lipídicos contenidos en los macrófagos peritoneales disminuyen significativamente53.

Factores que regulan las actividades enzimáticas de la paraoxonasa 1

Los peróxidos lipídicos inhiben las actividades paraoxonasa, arilesterasa y antioxidante de la enzima PON1 debido probablemente, a sus interacciones con un grupo sulfuro de la enzima54,55. Una consecuencia importante de lo mencionado es que, si existe oxidación de las HDL, ésta se acompaña de una disminución de la actividad paraoxonasa y, en consecuencia, de una reducción de la protección que ejerce la enzima frente la oxidación de LDL56.

Además de los peróxidos lipídicos, determinados aminoácidos de la proteína (como la cisteína en la posición 283 de la proteína), la concentración plasmática de Ca2+ y las variantes genéticas en zona codificante PON1-192, PON1-55 y en zona promotora PON1-(-107) originan la variación observada en las actividades enzimáticas de la PON138,54. En la figura 2 se presenta la frecuencia mundial del alelo R del polimorfismo PON1-192.

Fig. 2. Distribución mundial de la frecuencia del alelo R del polimorfismo PON1-192 de la paraoxonasa 1. Adaptada de Scacchi et al159 con permiso (© 2003 Wayne State University Press, Detroit, Michigan 48201-1309). Datos sobre población española adaptados de Senti et al134.

PARAOXONASA 1 Y ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA ARTERIOSCLEROSIS

Las enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis y también algunos factores ambientales están relacionados en buena medida con la actividad de la PON1. Por otra parte, la PON1 es una enzima inducible, ya que diversos estímulos modifican su expresión22. En lo que concierne a la asociación de ciertos polimorfismos genéticos del gen PON1 con la enfermedad coronaria, los resultados publicados hasta ahora son claramente dispares. Tal es el caso del polimorfismo PON1-192. Como complemento a esta revisión, hemos llevado a cabo un metaanálisis (fig. 3) cuyo resultado principal indica que el alelo R del polimorfismo PON1-192 se asocia débil pero significativamente a la presencia de enfermedad coronaria en el conjunto de estudios que han abordado el tema, incluidos (fig. 3a) o no (fig 3b) los que analizan determinados subgrupos de enfermos, como individuos diabéticos, con HF o de una franja de edad determinada. En este sentido, para predecir el riesgo de enfermedad coronaria parece lógico analizar los genotipos de PON1, además de su actividad o concentración19,57,58. Sin embargo, hasta ahora son escasos los estudios que han analizado polimorfismos de PON1 junto con su actividad paraoxonasa o arilesterasa59-62. No obstante, algunas observaciones sugieren que la variabilidad interindividual de la actividad de la PON1 en individuos sanos parece deberse fundamentalmente a factores independientes del genotipo63.

Fig. 3a. Metaanálisis de la asociación del alelo R del polimorfismo PON1-192 de la paraoxonasa 1 con la presencia de enfermedad coronaria en 33 estudios (a) y sólo 25 estudios (b) sin pacientes con diabetes, límites de edad, intervenciones prospectivas o controles con hipercolesterolemia familiar. aDiabéticos; bedad < 62 años; cedad < 45 años; destudio prospectivo con placebo; eestudio prospectivo con tratamiento con fluvastatina; fhipercolesterolemia familiar; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza

Fig. 3b.

Enfermedad coronaria, inflamación y paraoxonasa 1

Está bien establecido que la arteriosclerosis y sus manifestaciones a menudo se asocian a concentraciones disminuidas de HDL, lipoproteínas donde se localiza la PON1. Actualmente sabemos que la concentración baja de HDL suele ir acompañada de una actividad o concentración de PON1 disminuidas, como sucede en la enfermedad de Tangier y la fish-eye disease64,65.

En las lesiones ateroscleróticas se han hallado componentes celulares relacionados con la inflamación. En algunos estudios se ha observado una relación entre la incidencia de aterosclerosis y la presencia de ciertos agentes infecciosos como Chlamydia pneumoniae y Citomegalovirus, y entidades como la bronquitis crónica66-69. Ciertas moléculas implicadas en la fase aguda de la respuesta inflamatoria como la interleucina (IL)-1, IL-6, endotoxina y fosfolípidos oxidados disminuyen la expresión de PON1 y de su actividad paraoxonasa70,71. De forma similar, se ha descrito que las citocinas proinflamatorias como la IL-1β, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y la IL-6 regulan de forma coordinada la transcripción de PON1 en los hepatocitos72. En ratones sometidos a dieta aterogénica a corto plazo, la formación de complejos inmunitarios contra la apo A-I oxidada puede ser un mecanismo para la eliminación de HDL oxidadas y la consecuente disminución de la actividad paraoxonasa, sin disminuir la cantidad de su ARNm73.

En pacientes intervenidos con cirugía cardíaca, se ha observado que durante la fase aguda hay una disminución de la actividad paraoxonasa y una pérdida concomitante de las propiedades antioxidantes de las HDL74. También se ha observado una actividad paraoxonasa reducida en los sujetos portadores de autoanticuerpos antifosfolipídicos, en los infectados por el virus de la influenza y en los pacientes con artritis reumatoide, en los que la mortalidad por enfermedad coronaria parece estar aumentada75-77.

La actividad paraoxonasa disminuye después de un IAM, se mantiene reducida desde 2 h hasta aproximadamente 40 días después del evento, y puede incluso hallarse disminuida poco tiempo antes del comienzo de los síntomas30,32,78. La actividad arilesterasa sérica, que decae en la insuficiencia cardíaca, se eleva de nuevo después del tratamiento adecuado79. Enfermedades estrechamente asociadas a la arteriosclerosis, como la HF, el síndrome metabólico y el IAM, también se asocian a actividad paraoxonasa reducida como se observa en algunos de los estudios de la figura 431,33,80,81. Sin embargo, hasta que no se disponga de un ensayo analítico basado en la hidrólisis de peróxidos lipídicos y se conozca con exactitud el sustrato fisiológico de la PON1, podría tener sentido determinar la actividad paraoxonasa, diazoxonasa o la concentración de PON1 en todos los estudios epidemiológicos que aborden la relación de la PON1 con la enfermedad coronaria34,59.

Fig. 4. Actividad paraoxonasa (media ± desviación estándar) de pacientes con hipercolesterolemia familiar antes y después del tratamiento con simvastatina, pacientes estables con historia de infarto de miocardio o angina inestable, pacientes a los 6 meses de un primer infarto de miocardio con valores reducidos de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y pacientes con síndrome metabólico en comparación con controles sanos.cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; IAM: infarto agudo de miocardio; p: significación estadística de la comparación entre cada grupo de pacientes y los controles; NS: comparación estadísticamente no significativa. *Mediana y rango intercuartil.

Los individuos incluidos en el quintil superior de actividad paraoxonasa muestran un menor riesgo de enfermedad coronaria que los del quintil inferior, y esta diferencia es particularmente evidente en pacientes estudiados en relación con la prevención secundaria de enfermedad coronaria82. La concentración y la actividad paraoxonasa de pacientes con enfermedad coronaria están reducidas hasta en un 50%, independientemente del genotipo de PON1-192 o PON1-5559,83. Además, algunos de estos pacientes tienen valores normales de HDL, aunque se ha sugerido que estas HDL protegen insuficientemente frente a la migración de monocitos en la placa aterosclerótica84. Asimismo, se ha observado que la concentración de PON1 tiende a ser menor en poblaciones cuya prevalencia de enfermedad coronaria es superior62. Al respecto, cabe resaltar que la concentración de PON1 predice la enfermedad coronaria de forma similar a otros parámetros, como la razón apo J/actividad paraoxonasa o la razón colesterol total/colesterol de las HDL59,84.

Se han descrito ciertas particularidades en pacientes que presentan afecciones crónicas frecuentemente asociadas a enfermedad coronaria. Por ejemplo, los pacientes trasplantados renales con o sin enfermedad coronaria poseen actividad paraoxonasa y arilesterasa similarmente disminuidas61. En cambio, los diabéticos con enfermedad coronaria presentan actividades de PON1 superiores a las de los diabéticos sin ella37.

Algunos autores consideran que la actividad paraoxonasa predice mejor el riesgo de enfermedad coronaria que los genotipos PON1-(-107), PON1-55 o PON1-192 considerados aisladamente. Sin embargo, hay que considerar que los niveles de actividad enzimática se superponen considerablemente entre los distintos genotipos de un mismo polimorfismo57,59,85,86.

Hipercolesterolemia familiar y paraoxonasa 1

La HF, en su forma heterocigota, presenta una prevalencia poblacional del 0,2% y se caracteriza por un número reducido de receptores de LDL debido a mutaciones en el gen de dicho receptor. La mayoría de los pacientes con HF presentan hiperlipidemia tipo IIa o, en menor medida, el fenotipo IIb, según la clasificación de Fredrickson de las hiperlipidemias adaptada por la Organización Mundial de la Salud87. A menudo, los pacientes afectados presentan arteriosclerosis precoz88,89. En la HF se ha observado que la actividad paraoxonasa representa del 50 al 80% de la de los individuos no afectados, aunque no haya diferencias en la concentración de HDL31,90. Una situación similar acontece si se reproduce el fenotipo hipercolesterolémico en modelos animales sometidos a dietas ricas en grasas saturadas, que muestran una disminución importante de la actividad paraoxonasa, sin cambios apreciables del colesterol de las HDL91.

Se ha observado un aumento significativo de la actividad paraoxonasa en pacientes afectados de HF después de tratamiento con estatinas31,92,93. En este efecto podrían intervenir aspectos relacionados con la transcripción, puesto que la simvastatina podría aumentar unas 2,5 veces la actividad transcripcional del promotor del gen PON1 por un mecanismo dependiente de mevalonato, un producto metabólico de la 3-hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa94.

Las estatinas son fármacos hipolipemiantes que inhiben la HMG-CoA reductasa, enzima clave de la biosíntesis intracelular de colesterol. En general, las estatinas promueven una disminución del colesterol total y el de las LDL y dan lugar a cambios variables de la concentración de HDL, tanto en prevención primaria como secundaria95-98. Al igual que otras estatinas, además de modificar el perfil lipídico, la simvastatina podría tener efectos pleiotrópicos no directamente relacionados con los lípidos, previniendo o revirtiendo la aterosclerosis mediante diversos mecanismos99. La simvastatina en particular podría actuar como antioxidante per se, como indicarían experimentos in vitro y ex vivo. Al añadir simvastatina a un medio que contiene LDL y HDL, la formación de dienos conjugados, producto de la oxidación de los ácidos grasos, disminuye. De manera similar, las LDL y HDL de pacientes tratados con simvastatina se oxidan menos en ensayos ex vivo95. La PON1 puede hidrolizar las estatinas, que contienen anillos lactónicos38. Algunos derivados de la atorvastatina inhiben in vitro la oxidación de las LDL y HDL y preservan la actividad paraoxonasa100. Este último efecto no se ha observado con la fluvastatina, cuya administración se asocia a una reducción de las actividades paraoxonasa, arilesterasa y lactonasa de la PON1, si bien también reduce el estrés oxidativo en ratas101.

Otro tipo de fármacos hipolipemiantes ampliamente utilizados son los fibratos, cuyo efecto farmacológico principal consiste en la disminución de la concentración de triglicéridos y el aumento de la del colesterol de las HDL. Aunque se han descrito algunos efectos secundarios graves, en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia puede estar indicada la asociación de estatinas con fibratos89. Numerosos ensayos clínicos han confirmado que los fibratos pueden retrasar la progresión de la aterosclerosis y la morbimortalidad cardiovascular a través de su efecto hipolipemiante y posiblemente también a causa de propiedades pleiotrópicas de naturaleza antiinflamatoria, antioxidante y de mejora de la función endotelial102.

No hay un acuerdo unánime con respecto al efecto de los fibratos en la actividad paraoxonasa. A pesar de que inicialmente se refirió que el gemfibrozilo incrementaba la actividad paraoxonasa, esta observación no ha podido repetirse en estudios posteriores con gemfibrozilo, bezofibrato, ciprofibrato o fenofibrato103-106. No obstante, otras observaciones han sugerido que el gemfibrozilo preserva la actividad paraoxonasa e inhibe la oxidación de LDL y HDL in vitro100,107.

Diabetes mellitus y paraoxonasa 1

La diabetes mellitus tipo 1 se asocia a un elevado nivel de estrés oxidativo y una alta susceptibilidad a la enfermedad coronaria, así como a una disminución de la concentración de PON1 y de la actividad paraoxonasa108. Se ha descrito que un 67% de los diabéticos tipo 1 tienen valores bajos de actividad paraoxonasa, independientemente del colesterol de las HDL, en contraposición al 50% hallado en población sana90.

La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una glucemia elevada, hipertrigliceridemia, presencia de metabolismo oxidativo acelerado, concentraciones disminuidas de colesterol de las HDL, alta prevalencia de obesidad y aterosclerosis acelerada109-111. La diabetes tipo 2 se asocia a accidentes cardiovasculares probablemente relacionados con valores bajos de colesterol de las HDL, más que con concentraciones elevadas del de las LDL112. Con todo, los diabéticos tipo 2 presentan valores de actividad paraoxonasa y de la razón actividad paraoxonasa/colesterol de las HDL menores que controles sanos113-115. Un dato llamativo es que en estos pacientes la correlación entre la actividad paraoxonasa y el colesterol de las HDL desaparece115. Además, los pacientes diabéticos que presentan complicaciones tales como enfermedad coronaria, retinopatía o neuropatía37,114,116 poseen valores de actividad paraoxonasa menores que los diabéticos sin complicaciones90,113,117. En nuestro laboratorio hemos observado recientemente que la actividad paraoxonasa disminuye a medida que se incrementa el número de alteraciones metabólicas propias del síndrome plurimetabólico, y esta disminución se acompaña de concentraciones progresivamente altas de peróxidos lipídicos81. Los individuos con baja tolerancia a la glucosa o los diabéticos recién diagnosticados presentan valores normales de la actividad enzimática, aunque ya muestran un exceso de LDL oxidada118. Al parecer, la actividad paraoxonasa disminuye a medida que progresa la diabetes y se halla especialmente baja en estadios avanzados de la enfermedad. En la obesidad asociada a concentraciones elevadas de leptina se observa una disminución de las actividades paraoxonasa, arilesterasa y lactonasa de la PON1 y un incremento del estrés oxidativo, factores que podrían explicar, al menos en parte, la relación entre obesidad y aterosclerosis en los hiperleptinémicos119. En pacientes diabéticos sometidos a hemodiálisis se han observado valores menores de actividad paraoxonasa y de colesterol de las HDL con respecto a pacientes hemodializados no diabéticos120.

In vitro, las concentraciones elevadas de glucosa reducen la capacidad antioxidante de las HDL, en parte debido a que la actividad paraoxonasa y la razón actividad paraoxonasa/colesterol de las HDL se hallan disminuidas, observándose a la vez un aumento de marcadores de oxidación117. En ratas con diabetes inducida por estreptozocina, la actividad paraoxonasa sérica disminuye progresivamente con el tiempo121.

Enfermedades neurológicas y paraoxonasa 1

La mayoría de los compuestos organofosforados son neurotoxinas y la exposición crónica a ellos puede ocasionar neuropatías y efectos neuropsiquiátricos122. Se ha sugerido que el efecto desintoxicante de la PON1 respecto estos compuestos y los peróxidos lipídicos podría ser un elemento clave en sbilidad del desarrollo de enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson123.

Resulta llamativa la observación de que los granjeros que para la desinfección de sus ovejas usan un organofosfato cuyo metabolito es el diazoxón pueden acabar enfermando si la actividad de la PON1 hidrolítica de diazoxón está disminuida124. Se han observado niveles bajos de actividad de la PON1 en soldados que participaron en la guerra del Golfo Pérsico, algunos de los cuales presentaban efectos neurotóxicos125,126.

Insuficiencia renal y paraoxonasa 1

La insuficiencia renal crónica se asocia generalmente a dislipemia, a estrés oxidativo elevado, probablemente debido a actividades enzimáticas antioxidantes insuficientes de superóxido dismutasa, catalasa y PON1, y a un elevado riesgo de enfermedad coronaria127-129. La actividad paraoxonasa, arilesterasa y los valores de colesterol de las HDL están disminuidos en pacientes sometidos a hemodiálisis o con uremia, pero no sucede así con la razón actividad paraoxonasa/colesterol de las HDL o la razón actividad paraoxonasa/apo A-I en diabéticos con nefropatía113,129-132. El trasplante renal parece restablecer a la normalidad los niveles de actividad paraoxonasa, y puede incluso aumentar la actividad arilesterasa61,133.

CONCLUSIONES

Al conocido mecanismo protector de la arteriosclerosis y de la enfermedad coronaria atribuido a las HDL por su participación en el transporte inverso del colesterol, se ha añadido en los últimos años el descubrimiento de una función antioxidante sobre las LDL. Esta característica adicional de las HDL podría ser decisiva, puesto que ejerce su acción previniendo o atenuando la formación de la placa de ateroma. En este sentido, el paradigma protector de las HDL se ha ampliado sustancialmente, y parece que no sólo la cantidad de HDL es importante, sino que deben incluirse aspectos cualitativos antioxidantes de esta partícula. La presencia de la enzima antioxidante PON1 en las partículas de HDL, que condiciona su capacidad de frenar el proceso oxidativo de las LDL en el espacio subendotelial, consolida esta hipótesis. Si consideramos que la capacidad antioxidante de las HDL parece depender casi exclusivamente de la PON1, parece plenamente justificado buscar qué factores permiten incrementar su actividad. Este hallazgo tendría seguramente implicaciones clínicas importantes, y posiblemente contribuiría a explicar parte de la paradoja del sur de Europa, según la cual España posee tasas de mortalidad e incidencia de infarto de miocardio más bajas que las que le corresponderían por su prevalencia de factores de riesgo.

Esta revisión fue financiada en parte con la beca FIS 99/0013/01, la beca FEDER 1FD97/0626, la beca FIS G03/45 de la Red Temática de Grupos HERACLES concedida por el Instituto de Salud Carlos III y con la beca FIS C03/01 de la Red Temática de Centros RECAVA concedida por el Fondo de Investigación Sanitaria.


Correspondencia: Dr. J. Marrugat.

Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular.

Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM).

Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona. España.

Correo electrónico: jmarrugat@imim.es

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