El desarrollo de la molécula icosapento de etilo ha permitido, por una parte, ampliar los conocimientos disponibles acerca de la fisiopatología de la enfermedad ateroesclerótica, así como, de una forma privilegiada, obtener amplios resultados acerca de su efecto en la reducción del denominado riesgo residual, tema que se aborda en otros artículos de este suplemento1,2. Más allá de los resultados clínicos, el programa de desarrollo clínico del icosapento de etilo nos ha enseñado el mecanismo por el que se producen estos beneficios con el estudio EVAPORATE3–5. Este estudio trató de determinar si el icosapento de etilo es capaz de frenar la progresión de la placa ateroesclerótica coronaria o incluso consigue que remita. Para ello, se seleccionaron a 80 pacientes cuya placa ateroesclerótica se evaluó mediante tomografía computarizada coronaria. Hubo una ralentización de la placa no calcificada, la placa total, la placa fibrosa y la placa calcificada. Por lo tanto, el EVAPORATE proporcionó datos mecanísticos relacionables con la reducción de eventos cardiovasculares encontrada en el ensayo clínico REDUCE-IT. Aunque surgió hace tiempo una polémica acerca del comparador empleado en el estudio (aceite mineral), según la evidencia disponible, no parece que el aceite mineral afecte a la absorción o la eficacia del medicamento ni a los resultados clínicos relacionados, por lo que no afecta a las conclusiones del estudio cuando se usa como placebo en las cantidades utilizadas en los ensayos clínicos6. En esta revisión se tratará de sintetizar de una forma didáctica las aportaciones del icosapento de etilo a través de sus subanálisis y hacer una proyección acerca de lo que puede implicar su uso en la práctica clínica real.

El estudio REDUCE-IT7, a diferencia de los ambiguos resultados obtenidos en ensayos previos con ácidos grasos omega 3, se llevó a cabo con pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o un riesgo cardiovascular muy elevado (diabetes mellitus junto con otros factores de riesgo) tratados con estatinas, una media de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de 75 mg/dl y triglicéridos elevados (media, 216 mg/dl). Se incluyeron a 8.179 pacientes con estas características, a los que se aleatorizó a recibir 2 g de icosapento de etilo 2 veces al día o placebo (aceite mineral). El seguimiento medio fue de 4,9 años y el objetivo de seguimiento fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal, necesidad de revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable. Se alcanzó el objetivo de seguimiento primario en el 17,2% de los pacientes del grupo de icosapento de etilo y el 22,0% del grupo de placebo (hazard ratio [HR] = 0,75; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,68-0,83; p < 0,001). Por lo tanto, las principales conclusiones del estudio REDUCE-IT son que, comparado con placebo, 4 g de icosapento de etilo en pacientes con las características definidas para la inclusión en el estudio reducen en una cuarta parte el número de pacientes que alcanzan el objetivo primario de seguimiento. Además, redujo en un 26% los eventos cardiovasculares mayores, definidos en el objetivo de seguimiento secundario clave (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal). El estudio REDUCE-IT es el punto de partida para los posteriores subanálisis y análisis post-hoc, que se resumen a continuación y pueden agruparse de acuerdo con lo expuesto en la tabla 1.

La enfermedad coronaria es el ámbito que más curiosidad científica ha despertado en los investigadores del programa REDUCE-IT (tabla 2). De ahí el amplio número de subanálisis que se han llevado a cabo. Dado que los pacientes con triglicéridos elevados a pesar del tratamiento con estatinas tienen un mayor riesgo de eventos isquémicos, incluidas las revascularizaciones coronarias, se llevó a cabo un análisis preespecificado en el que se examinaron todas las revascularizaciones coronarias, las revascularizaciones recurrentes y los subtipos de revascularización. Se siguió a un total de 8.179 pacientes durante 4,9 años. La necesidad de una primera revascularización se redujo al 9,2% (22,5/1.000 pacientes-año) con icosapento de etilo frente al 13,3% (33,7/1.000 pacientes-año) con placebo (HR = 0,66; IC95%, 0,58-0,76; p < 0,0001; número que es necesario tratar [NNT] durante 4,9 años, 24). Se observaron reducciones similares en las revascularizaciones totales (primera y posteriores) y en las revascularizaciones electivas, urgentes y emergentes, y esta reducción afectó tanto a la intervención coronaria percutánea (ICP) como a la cirugía de revascularización coronaria. Como conclusión, en vista de los resultados de este análisis, los autores concluyeron que el icosapento de etilo redujo la necesidad de revascularizaciones coronarias iniciales y posteriores en pacientes con triglicéridos elevados y alto riesgo cardiovascular tratados con estatinas8. Como dato importante hay que señalar que, hasta el momento, el icosapento de etilo es el primer tratamiento para reducir las lipoproteínas de baja densidad del que se ha demostrado que reduce la necesidad de revascularización quirúrgica en un ensayo aleatorizado y enmascarado, siempre teniendo en cuenta que se trata de un subanálisis.

Por otra parte, también es conocido que, a pesar de los avances, el paciente sigue teniendo un riesgo isquémico residual significativo tras someterse a cirugía de revascularización coronaria. Por ello, se analizó de manera específica a este grupo de pacientes incluidos en el REDUCE-IT. De los 8.179 pacientes aleatorizados en el REDUCE-IT, 1.837 (22,5%) tenían antecedentes de cirugía de revascularización coronaria. De ellos, se aleatorizó a 897 a icosapento de etilo y 940, a placebo; las características basales de ambos grupos eran similares. Al analizar el seguimiento, el icosapento de etilo se asoció con una reducción significativa en el objetivo de seguimiento primario (HR = 0,76; IC95%, 0,63-0,92; p = 0,004), el objetivo de seguimiento secundario clave (HR = 0,69; IC95%, 0,56-0,87; p = 0,001) y el total de eventos isquémicos (primero y recurrentes) (HR = 0,64; IC95%, 0,50-0,81; p = 0,0002) en comparación con placebo. Esto significó una reducción del riesgo absoluto del 6,2% (IC95%, 2,3-10,2%) en la aparición de primeros eventos, con un NNT de 16 (IC95%, 10-44) durante 4,8 años. En cuanto a los resultados de seguridad, salvo un aumento en la tasa de fibrilación/aleteo auricular que requirió hospitalización durante al menos 24 h y un aumento no significativo de las hemorragias, la aparición de eventos adversos fue comparable entre el grupo tratado con icosapento de etilo y el de placebo. Por lo tanto, el tratamiento con icosapento de etilo se asoció con reducciones significativas en los eventos isquémicos primarios y recurrentes en esta población de pacientes9.

De manera similar a lo expuesto en el párrafo anterior, como los pacientes que se someten a una ICP tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes a pesar de un adecuado tratamiento, se realizó un análisis post-hoc valorando solo a los pacientes del estudio REDUCE-IT con antecedentes de ICP, que fueron 3.408 (el 41,7% de los pacientes incluidos en el REDUCE-IT). Entre los pacientes tratados con icosapento de etilo se vio una reducción del 34% en el objetivo de seguimiento principal (HR = 0,66; IC95%, 0,58-0,76; p < 0,001; NNT a 4,8 años, 12) y una reducción del 34% en el objetivo de seguimiento secundario clave (HR = 0,66; IC95%, 0,56-0,79; p < 0,001; NNT a 4,8 años, 19) frente a placebo. Además, se observaron reducciones en las revascularizaciones coronarias y una reducción del 39% en los eventos totales. Como conclusiones de este análisis, los autores destacaron que el icosapento de etilo redujo significativamente el riesgo de sufrir eventos recurrentes, con un NNT de tan solo 1210.

Además, como se desconocía el impacto específico del icosapento de etilo en los pacientes con infarto de miocardio previo, se examinó el beneficio de esta molécula en los eventos isquémicos de los pacientes con infarto de miocardio previo incluidos en el ensayo clínico REDUCE-IT mediante un análisis post-hoc de los 3.693 pacientes que cumplían este criterio. El objetivo de seguimiento primario se alcanzó en el 26,1% con placebo frente al 20,2% con el icosapento de etilo (HR = 0,74; IC95%, 0,65-0,85; p = 0,00001). El objetivo de seguimiento secundario clave se alcanzó en un 18,0% con placebo frente al 13,3% con el icosapento de etilo (HR = 0,71; IC95%, 0,61-0,84; p = 0,00006). También hubo una reducción significativa del riesgo relativo, del 35%, en los eventos isquémicos totales (p < 0,001) y reducciones del 34% en los infartos de miocardio (p = 0,00009), el 30% en las muertes cardiovasculares (p = 0,01) y el 20% en la mortalidad por cualquier causa (p = 0,054). Sin embargo, hubo un ligero aumento en la incidencia de fibrilación auricular. Las muertes súbitas cardiacas y las paradas cardiacas también se redujeron significativamente, un 40 y un 56%. Este análisis mostró que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio previo del REDUCE-IT tratados con icosapento de etilo sufrieron menos eventos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular11.

Por último, hay que destacar que, aunque aún no se han publicado, en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2022 se presentaron nuevos datos que muestran que el icosapento de etilo es capaz de reducir significativamente la aparición de infartos de miocardio, con y sin elevación del segmento ST. Existen pocos programas de desarrollo de una molécula que hayan aportado tantos datos como los registrados por los investigadores del REDUCE-IT en cuanto al beneficio proporcionado en la enfermedad coronaria.

Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, pero hasta la fecha no existen fármacos de los que se haya demostrado que reducen los eventos ateroescleróticos en esta población. El REDUCE-IT incluyó a 1.446 pacientes (el 17,7% de la población total del ensayo clínico) con antecedentes de insuficiencia cardiaca, de los que 703 estaban en el grupo de icosapento de etilo y 743, en el de placebo. El efecto del tratamiento en el objetivo de seguimiento principal en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca concordó con el observado en pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca (p de interacción = 0,13), de modo que los resultados de este análisis muestran que produjo una reducción del riesgo cardiovascular similar en pacientes con y sin insuficiencia cardiaca12.

También se evaluaron en otro análisis el efecto y la seguridad del icosapento de etilo en pacientes según sus antecedentes de fibrilación/aleteo auricular y la necesidad de hospitalización por estas mismas arritmias. Al inicio del estudio tenían antecedentes de fibrilación/aleteo auricular 751 pacientes (9,2%); 211 (2,6%) la sufrieron durante el seguimiento. Ambos grupos tuvieron mayor incidencia de accidente cerebrovascular, pero las reducciones del riesgo relativo con icosapento de etilo no fueron significativamente distintas. Las principales conclusiones del análisis fueron que los pacientes del ensayo clínico REDUCE-IT con antecedentes de fibrilación/aleteo auricular o que sufrieron hospitalización por esas mismas arritmias tenían un mayor riesgo cardiovascular pero una reducción similar del riesgo relativo en los objetivos de seguimiento del estudio, por lo que los beneficios cardiovasculares superan a los riesgos en los pacientes con fibrilación/aleteo auricular13.

En este apartado también se dispone de datos, en concreto del REDUCE-IT Stroke. Según los datos presentados en la International Stroke Conference de 2021 (aún no publicados), los pacientes en tratamiento con icosapento de etilo incluidos en el estudio REDUCE-IT sufrieron menos primeros ictus e ictus totales (agrupando primeros y siguientes), así como primeros ictus isquémicos e ictus isquémicos totales14.

En este apartado, hasta el momento solo se ha hecho un análisis15. Como se sabe, la enfermedad renal crónica se asocia con mal pronóstico en los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes y los medicamentos por lo general son menos efectivos para los pacientes con disfunción renal. Para realizar este análisis, se clasificó a los pacientes del REDUCE-IT en diferentes categorías según su tasa de filtrado glomerular. Los resultados mostraron que el icosapento de etilo redujo la aparición de eventos isquémicos mortales y no mortales en todas las categorías de filtrado glomerular.

También hay datos, en forma de presentación al congreso de la American Heart Association de 202116, de los pacientes del REDUCE-IT que ya antes de su inclusión sufrían enfermedad arterial periférica, un total de 688 pacientes. El análisis de esta subpoblación mostró que el icosapento de etilo redujo significativamente la aparición del objetivo de seguimiento primario, incluidos los primeros eventos y los posteriores, en concreto un 32%, y una reducción numérica de los primeros eventos, aunque no alcanzó la significación estadística, del 22%.

Muy recientemente se ha publicado un análisis del estudio REDUCE-IT que se enfoca en la posibilidad de que el icosapento de etilo reduzca el exceso de riesgo de enfermedad cardiovascular de los pacientes fumadores debido a sus propiedades antiateroescleróticas. Se distribuyó a los pacientes en diferentes grupos: fumadores activos (n = 1.241), exfumadores (n = 3.672) y nunca fumadores (n = 3.264). En comparación con el placebo, el uso de icosapento de etilo en el grupo combinado de fumadores activos y exfumadores (n = 4.913) se asoció con reducciones significativas del objetivo primario de seguimiento (HR = 0,77; IC95%, 0,68-0,87; p < 0,0001) y los eventos totales (HR = 0,71; IC95%, 0,61-0,82; p < 0,0001). Estos beneficios siguieron siendo significativos al analizarse por separado a los fumadores activos (p = 0,04) y los exfumadores (p = 0,005), con reducciones en el objetivo de seguimiento secundario clave, los componentes individuales de muerte cardiovascular o infarto de miocardio no mortal e infarto de miocardio mortal o no mortal. Los beneficios también fueron significativos para los no fumadores. Por lo tanto, el tratamiento con icosapento de etilo se asoció con una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares de los fumadores activos y los exfumadores y podría atenuar el exceso de riesgo cardiovascular atribuible al tabaquismo8.

De la misma manera, en un análisis de 4.787 pacientes diabéticos del REDUCE-IT, los resultados demostraron una reducción significativa del riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes mellitus17. El REDUCE-IT también ha demostrado en otro análisis que tanto los pacientes con dislipemia (definida como triglicéridos ≥ 200 mg/dl y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] ≤ 35 mg/dl) como sin ella tuvieron reducciones significativas del objetivo de seguimiento primario del estudio, aunque los dislipidémicos obtuvieron un mayor beneficio18.

Por último, hay que destacar los resultados de un análisis en el que se exploró el impacto en la salud de la población del tratamiento de todos los adultos estadounidenses que cumplen los criterios de inclusión en el estudio REDUCE-IT. Los resultados de este análisis revelaron que el tratamiento de todas esas personas supone un gasto en medicación, pero podría prevenir una cantidad significativa de eventos cardiovasculares y sus costes directos. Igualmente, los ahorros en costes indirectos al prevenir eventos podrían compensar gran parte de los costes directos19. En la tabla 3 se puede encontrar el valor de NNT de los principales análisis.

Recientemente se han dado a conocer datos de nuevos subanálisis en congresos internacionales. En uno de ellos, presentado en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en agosto de 2022, se demostró que el icosapento de etilo redujo el riesgo relativo de sufrir un síndrome coronario agudo con elevación del ST en un 40% (NNT 95), y en un 27% (NNT 66) infarto sin elevación del segmento ST. Además, se observó una tendencia hacia un mayor beneficio en pacientes con un mayor tamaño de infarto evaluado por elevación de las troponinas20. En otro subanálisis del mismo estudio, presentado en el congreso del American College of Cardiology en marzo de 2023, se evaluó una población de 840 pacientes con menos de 12 meses de evolución del evento coronario agudo. En este subanálisis, icosapento de etilo demostró una reducción del riesgo relativo en el objetivo primario del 37% (NNT = 11), a pesar de que los pacientes recibían tratamiento de doble antiagregación plaquetaria. Además, se observó que el porcentaje de sangrado fue similar en ambas ramas de tratamiento (6,9% en icosapento de etilo frente a 8,1% en placebo) a pesar de que los pacientes recibían tratamiento de doble antiagregación plaquetaria21.

Tanto los datos del análisis inicial del estudio REDUCE-IT como los resultados de los múltiples análisis en diferentes subgrupos de población que se han llevado a cabo después, han demostrado los beneficios cardiovasculares del icosapento de etilo en pacientes con alto riesgo cardiovascular en tratamiento óptimo con estatinas. El icosapento de etilo abre una nueva e importante vía de reducción del riesgo cardiovascular residual.

Los autores han participado en la redacción del manuscrito y la revisión de forma proporcional y aceptan su publicación.

Este artículo forma parte del suplemento titulado “Riesgo cardiovascular residual: nuevos enfoques”, el cual ha sido financiado por la sección de Riesgo Vascular y Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología.