Para el presente análisis, se vincularon 2 grandes bases de datos de asistencia sanitaria automatizadas, de base poblacional, derivadas de nuestro sistema de salud pública. Estas bases de datos captan una información relativa a la salud complementaria, longitudinal e individual de todos los residentes. En el presente análisis, se utilizó una de las bases de datos como origen de información sobre características sociodemográficas, trastornos médicos (codificados con el sistema de códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9.a Revisión, Modificación Clínica [CIE-9-MC] para los diagnósticos hospitalarios o con la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.a Revisión [CIE-10] para los diagnósticos generados en entornos de atención primaria, y el programa informático de clasificación clínica de ambas) y dispensación de medicación (codificada con el sistema de códigos de la clasificación anatómica-terapéutica-química). La otra base de datos se utilizó para identificar los eventos incidentes durante el seguimiento, determinar el uso de recursos de asistencia sanitaria y calcular los costes de asistencia relacionados. Además, se vincularon estas bases de datos a una tercera de resultados de análisis de laboratorio, que capta todos los resultados de análisis de laboratorio generados durante la asistencia clínica ordinaria, tanto en los hospitales como en atención primaria. Se dispone de esta última base de datos desde el 1 de enero de 2015.

Nuestros análisis se limitaron al área de asistencia de salud metropolitana de nuestro hospital, que incluye aproximadamente a 1.200.000 personas. El periodo de estudio se definió como el comprendido entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2017. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) edad ≥ 55 años en el momento de inclusión en el estudio, y b) disponer de al menos 1 determinación del K+ en suero durante el periodo de evaluación. Se aplicaron otros criterios adicionales para cada uno de los 4 análisis realizados, tal como se detalla a continuación.

Se utilizaron 4 enfoques de análisis para evaluar las asociaciones entre las alteraciones del K+ y los resultados del estudio, en diferentes conjuntos de supuestos: análisis de casos prevalentes, casos incidentes, casos prevalentes-consumidores (de iSRAA) prevalentes y casos incidentes-consumidores (de iSRAA) incidentes (tabla 1).

En el análisis de «casos prevalentes» (figura 1 del material adicional), se incluyó a los individuos que tenían al menos 1 trastorno cardiovascular, metabólico o renal crónico de interés (ICC, ERC, DM, hipertensión o CI) ya existente (prevalente) el 1 de enero de 2016 (con independencia de que estuvieran en tratamiento con iSRAA). Se buscó la evidencia de estos diagnósticos en la base de datos a través de definiciones basadas en los códigos de la CIE-9-MC, la CIE-10 y el programa informático de clasificaciones clínicas (tablas 1-3 del material adicional). En cada uno de estos individuos, se evaluó cualquier determinación de la concentración de K+ registrada en la base de datos entre el 1 de enero y el 31 de marzo de 2016 («periodo de evaluación»). Se obtuvo información sobre otras covariables de interés al final del periodo de evaluación (es decir, el 31 de marzo de 2016), excepto la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe), que se evaluó durante el año precedente. Los resultados clínicos se evaluaron entre el 31 de marzo de 2016 y hasta 12 meses de seguimiento (es decir, el 31 de marzo de 2017).

En el análisis de «casos incidentes» (figura 2 del material adicional), se incluyó a los individuos sin ninguna evidencia registrada de ninguno de los 5 trastornos de interés a 1 de enero de 2016, pero de los que se disponía de un primer registro de al menos 1 de estos trastornos entre el 2 de enero de 2016 y el 31 de diciembre de 2017 («fecha índice»). Se evaluaron las concentraciones de K+ de cada uno de los participantes entre la fecha índice y los 90 días posteriores («periodo de evaluación»). Se evaluaron las variables clínicas durante un periodo de hasta 12 meses después del periodo de evaluación de cada paciente.

Para su inclusión en el análisis de «casos prevalentes-consumidores prevalentes» (figura 3 del material adicional), los participantes debían haber sufrido al menos 1 trastorno de interés el 1 de enero de 2016 y haber recibido tratamiento con al menos 1 iSRAA (IECA, ARA-II, ARM o IR) en los 3 meses precedentes. El empleo de estos medicamentos se identificó a través de definiciones que combinaban los códigos de la clasificación anatómica-terapéutica-clínica (tabla 4 del material adicional). El resto del diseño analítico es comparable al del análisis de casos prevalentes ya descrito.

Por último, en el diseño de «casos incidentes-consumidores incidentes» (figura 4 del material adicional), los participantes no podían tener ninguna evidencia registrada de alguno de los trastornos de interés ni de uso de iSRAA al 1 de enero de 2016. El primer registro de como mínimo 1 trastorno de interés debía producirse entre el 2 de enero de 2016 y el 31 de diciembre de 2017 («fecha índice»), junto con evidencia de dispensación posterior de al menos 1 iSRAA. La fecha de la primera dispensación de un fármaco iSRAA fue la «fecha índice modificada». A continuación, de cada uno de los participantes, se evaluaron todas las concentraciones de K+ registradas en la base de datos entre la fecha índice modificada y los 90 días posteriores («periodo de evaluación»). Las demás características del diseño son similares a las del análisis de casos incidentes.

En cada uno de los 4 análisis, se examinaron los resultados de las pruebas de laboratorio registradas durante el periodo de evaluación para identificar las concentraciones de K+ en suero. La hiperpotasemia se definió como K+ en suero> 5,0 mEq/l; la hipopotasemia, como K+ en suero <3,5 mEq/l, y la normopotasemia, como K+ en suero de ≥ 3,5 a ≤ 5 mEq/l. Basándose en la(s) (1 o varias) determinaciones de la concentración de K+ disponibles de cada participante durante el periodo de evaluación, se definieron a priori 6 perfiles clínicos: a) pacientes con «hipopotasemia»: los que tenían evidencia de 1 o 2 episodios de hipopotasemia (con al menos 7 días entre ellos; de lo contrario, se consideraba que formaban parte del mismo episodio) y ninguna evidencia de hiperpotasemia; b) pacientes con «hiperpotasemia»: los que habían tenido 1 o 2 episodios de hiperpotasemia durante el periodo de evaluación (con al menos 7 días entre los 2 episodios; de lo contrario se consideraba que formaban parte del mismo episodio) y ninguna evidencia de hipopotasemia; c) pacientes con «normopotasemia»: los que no tenían evidencia de hiperpotasemia ni de hipopotasemia durante el periodo de evaluación; d) pacientes con «hiperpotasemia recurrente»: los individuos con 3 o más episodios de hiperpotasemia y ninguna hipopotasemia; e) pacientes con «hipopotasemia recurrente»: los individuos con 3 o más episodios de hipopotasemia y ninguna hiperpotasemia, y f) pacientes con «alteraciones mixtas del K+»: los que habían tenido episodios tanto de hiperpotasemia como de hipopotasemia. El número muy bajo de participantes correspondientes a los grupos d a f (n <5 en todos ellos) motivó su exclusión, y los análisis se limitaron a los pacientes con hiperpotasemia, hipopotasemia o normopotasemia.

Se obtuvo información sobre otras covariables de interés al final del periodo de evaluación, como edad, sexo, índice de comorbilidad (mediante el agrupador de morbilidad de grupos de morbilidad ajustados y el sistema de clasificación de complejidad12) (tabla 5 del material adicional), los ingresos individuales, las medicaciones asociadas con alteraciones del K+ (IECA, ARA-II, ARM, IR —si procedía—, bloqueadores beta, suplementos de K+, diuréticos del asa, antiinflamatorios no esteroideos, trimetoprim y macrólidos [véanse en la tabla 4 del material adicional las listas de códigos de la clasificación anatómica-terapéutica-química]), el tiempo de evolución de la enfermedad, el número de hospitalizaciones previas, el número de visitas previas a los servicios de urgencias y el número de determinaciones de las concentraciones de K+ en suero.

Se describieron las características iniciales de la población del estudio incluida en cada uno de los 4 diseños de estudio (casos prevalentes, casos incidentes, casos prevalentes-consumidores prevalentes y casos incidentes-consumidores incidentes) en la fecha índice, en general y según el perfil de K+ (hiperpotasemia, hipopotasemia, normopotasemia). Se compararon las variables cualitativas de los diversos grupos de K+ mediante pruebas de la χ2, y las variables continuas con pruebas de ANOVA o pruebas no paramétricas, según procediera.

Se presentó la tasa de incidencia bruta de la primera aparición de cada una de las variables de valoración del estudio durante el seguimiento, cada 1.000 años-persona, para cada uno de los perfiles de K+. Se utilizaron también curvas de la función de supervivencia de Kaplan-Meier para describir gráficamente su supervivencia sin eventos.

Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular la hazard ratio (HR) con ajuste multivariante de cada uno de los objetivos clínicos, comparando a los pacientes con hiperpotasemia y con hipopotasemia, respectivamente, con los pacientes normopotasémicos (grupo de referencia) y con un ajuste respecto a los siguientes posibles factores de confusión: edad, sexo, grupos de morbilidad ajustados, uso de medicación, ingresos individuales y mediana de las TFGe durante el año precedente. En los análisis de casos prevalentes, se introdujo también un ajuste respecto al tiempo de evolución de la enfermedad, número de hospitalizaciones, número de visitas previas en servicios de urgencias y número de determinaciones del K+ en suero (todo ello en los 6 meses anteriores al 1 de enero de 2016). Para los objetivos distintos de la mortalidad, se utilizaron modelos de Fine y Gray para tener en cuenta el riesgo competitivo con el de muerte.

Por último, para los análisis exploratorios del gasto de asistencia sanitaria, se utilizó una regresión logística para calcular los valores de odds ratio respectivamente con ajuste multivariante de un gasto anual total> centil 85 durante 2016, comparando a los pacientes con hiperpotasemia e hipopotasemia, respectivamente, con los pacientes normopotasémicos (grupo de referencia), con un ajuste respecto a los posibles factores de confusión antes enumerados.

El comité de ética de investigación de nuestro hospital universitario e instituto de investigación aprobó por escrito el protocolo del estudio.

En la tabla 1 se muestra el número de individuos incluidos en cada uno de los 4 análisis. La población de estudio más amplia fue la del análisis de casos prevalentes (n=36.269).

En la población del estudio incluida en el análisis de casos prevalentes (tabla 2), la inmensa mayoría de los participantes presentaron normopotasemia (96%) en el periodo de evaluación de 3 meses, y hubo más del doble de individuos con hiperpotasemia (2,7%) que con hipopotasemia (1,3%). La prevalencia de la hiperpotasemia fue mayor en los varones que en las mujeres, y aumentaba con la edad y con menores TFGe (el 9,6% de los individuos con TFGe <30). De los participantes con los diversos trastornos de interés, la prevalencia máxima de hiperpotasemia fue la observada en los individuos con ERC. La hipopotasemia fue más frecuente en las mujeres y en los pacientes con ICC.

Se observaron tendencias similares para la hiperpotasemia y la hipopotasemia en los casos prevalentes que tomaban al menos 1 iSRAA a 1 de enero de 2016 (tabla 8 del material adicional), aunque la prevalencia de la hiperpotasemia fue ligeramente superior en esta población, en especial en algunos subgrupos específicos (p. ej., una prevalencia del 11,0% en los que tenían TFGe <30). El uso de ARM se asoció con una prevalencia de hiperpotasemia superior (4,8%) que con el uso de IECA o ARA–II. En los análisis de casos incidentes y de casos incidentes-consumidores incidentes (tablas 7-9 del material adicional), la frecuencia total de hiperpotasemia fue más alta que la observada en los análisis de casos prevalentes (el 4,0 y el 4,4% respectivamente). Lo mismo se observó en cuanto a la hipopotasemia (el 2,3 y el 2,1%).

En la tabla 3 se presentan las tasas de incidencia bruta de los eventos del estudio durante el seguimiento, en general y según el perfil del K+. Las visitas en servicios de urgencias fueron el evento más frecuente (tasas de incidencia, 441-498/1.000 años-persona), mientras que la muerte por cualquier causa y las visitas en hospital de día fueron los menos frecuentes. En todos los eventos, se observaron tasas superiores en los análisis de casos incidentes que en los de casos prevalentes. En todos los análisis, la hiperpotasemia se asoció con unas tasas de incidencia bruta de mortalidad por cualquier causa superiores que en los pacientes normopotasémicos (tasas de incidencia en el análisis de casos prevalentes de 39,94 y 78,29/1.000 años-persona). Sin embargo, las tasas más altas de mortalidad por cualquier causa fueron las que se dieron en los individuos con hipopotasemia (tasa de incidencia en el análisis de casos prevalentes, 125,59/1.000 años-persona). La hiperpotasemia y la hipopotasemia se asociaron también con unas tasas de incidencia brutas de hospitalización, visitas en servicios de urgencias y visitas en hospital de día superiores a las observadas en los pacientes con normopotasemia. Más concretamente, por lo que respecta a la hospitalización y las visitas en servicios de urgencias, la tasa de incidencia bruta en los análisis de prevalentes (casos y consumidores) fue mayor en los pacientes con hiperpotasemia que en los demás grupos. En cambio, por lo que respecta a los análisis de incidentes, estas tasas fueron mayores en los pacientes con hipopotasemia que en los demás grupos.

Se observaron resultados coherentes en los análisis realizados con gráficos de la función de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 1A-D). Hubo una tendencia a una peor supervivencia sin eventos en los participantes con hiperpotasemia y con hipopotasemia que en los normopotasémicos en los 4 parámetros de valoración clínicos del estudio. Los intervalos de confianza del 95% (IC95%) fueron más estrechos en los análisis de casos prevalentes y más amplios en los análisis de casos incidentes. Por último, las diferencias de supervivencia sin eventos entre los individuos con anomalías de K+ y los participantes con normopotasemia fueron especialmente destacadas por lo que respecta a la muerte por cualquier causa, de tal manera que el peor pronóstico fue el observado en los participantes con hipopotasemia.

Figura 1.

Curvas de función de supervivencia acumulada de Kaplan-Meier para la muerte por cualquier causa (arriba a la izquierda), la hospitalización (arriba a la derecha), las visitas en SU (abajo a la izquierda) y las visitas en hospital de día (abajo a la derecha), en el análisis de casos prevalentes (A), el análisis de casos incidentes (B), el análisis de casos prevalentes-consumidores prevalentes (C) y el análisis de casos incidentes-consumidores incidentes (D). Hiper K: hiperpotasemia; Hipo K: hipopotasemia; Normo K: normopotasemia; SU: servicio de urgencias.

(0,85MB).

En la tabla 4 se resumen los resultados de los análisis de regresión con ajuste multivariante que comparan el riesgo de cada uno de los 4 parámetros de valoración del estudio en los individuos con hiperpotasemia o con hipopotasemia (frente a los normopotasémicos), aplicando un ajuste respecto a posibles factores de confusión. La hiperpotasemia se asoció con un aumento del riesgo de muerte por cualquier causa en comparación con la normopotasemia, con incrementos del riesgo de entre el 31 y el 68% según el enfoque analítico utilizado. El IC95% incluía el valor nulo tan solo en el análisis de casos incidentes-consumidores incidentes. El riesgo de muerte fue aún mayor en los individuos con hipopotasemia, con valores de HR entre 1,92 y 2,70 según el método de análisis empleado, y todos los IC95% estuvieron por encima de 1,00.

Por lo que respecta a los otros parámetros de valoración clínicos, se observaron tendencias más débiles a un aumento del riesgo de hospitalización, visitas en servicio de urgencias y visitas en hospital de día en los individuos con hiperpotasemia que en los normopotasémicos, si bien todos los IC95% incluían el valor nulo. En cuanto a la hipopotasemia, en los análisis de casos incidentes hubo asociaciones fuertes y estadísticamente significativas con la hospitalización (HR=1,41; IC95%, 1,09-1,82), las visitas en servicios de urgencias (HR=1,30; IC95%, 1,06-1,60) y las visitas en hospital de día (HR=1,95; IC95%, 1,23-3,08). El análisis de casos incidentes-consumidores incidentes produjo resultados similares en los pacientes con hipopotasemia, aunque los IC95% fueron más amplios.

Los análisis de subgrupos para cada trastorno prevalente/incidente se vieron limitados por el bajo número absoluto de eventos que se produjeron en los diferentes estratos (tablas 10-12 del material adicional), y no se pudo realizar en la población de casos incidentes-consumidores incidentes. En el análisis de casos prevalentes, las asociaciones más fuertes entre alteraciones del K+ y muerte por cualquier causa fueron las observadas en pacientes con ERC.

En los análisis en los que se evaluó el gasto anual de asistencia sanitaria en los casos prevalentes (tabla 5), los pacientes con hiperpotasemia presentaron una probabilidad con ajuste multivariante de tener un gasto anual de asistencia sanitaria> centil 85 superior a la de los pacientes normopotasémicos, con incrementos de probabilidad de entre un 21 y un 29%. La asociación fue aún más intensa para los pacientes con hipopotasemia que para los normopotasémicos (incremento de la probabilidad de entre un 81 y un 85%).

Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes importantes en comparación con la investigación previa llevada a cabo en este campo. Se utilizó una base de datos de población muy grande y se incluyó un gran número de pacientes con cada uno de los trastornos de interés. Ello incrementó la potencia estadística general y la precisión en comparación con otros estudios previos realizados en cohortes clínicas de menor tamaño. La elaboración de modelos para una exposición potencialmente recurrente y que varía en el tiempo como las concentraciones de K+ en suero resulta difícil, y se han descrito varios enfoques de modelización en la literatura. El diseño resulta aún más complejo cuando se considera la exposición a fármacos específicos, y son necesarios métodos de farmacoepidemiología. Así pues, para el presente análisis, se utilizaron diversos diseños de estudio y enfoques analíticos, con el objetivo de maximizar la robustez de los resultados y minimizar su sensibilidad a los supuestos del diseño de estudio específico y los posibles sesgos. La uniformidad de los resultados observados con los diversos enfoques analíticos empleados refuerza en mayor medida la validez de nuestros resultados.

Además, con objeto de reducir al mínimo la posibilidad de que hubiera factores de confusión residuales, se aplicaron ajustes para varios factores de confusión potenciales. Concretamente, se utilizaron datos actualizados detallados de la TFGe basal para asegurar un ajuste adecuado respecto a esta covariable clave. Dado que la TFGe y las concentraciones de K+ están fuertemente correlacionadas, esta información se obtuvo antes del periodo de evaluación (y no durante ese periodo) en cada uno de los participantes, lo cual permitió introducir un ajuste respecto a la TFGe basal al tiempo que se minimizaban la colinealidad y el sobreajuste.

El presente estudio tiene también algunas limitaciones. En primer lugar, como en cualquier análisis que utilice información generada a partir de la asistencia ordinaria y registrada en bases de datos de asistencia sanitaria administrativas grandes, es posible que haya una infraidentificación de los trastornos de salud. Esto puede haber llevado a cierta subestimación de los trastornos cardiometabólicos de interés evaluados, pero es improbable que esto haya afectado a las asociaciones descritas en los individuos en los que se habían registrado los trastornos. Además, no puede descartarse que haya algunos factores de confusión residuales en el ajuste respecto a las comorbilidades en los análisis multivariantes. No obstante, la estrategia analítica multivariante utilizada fue muy amplia, con la inclusión de un ajuste respecto a los grupos de morbilidad ajustados, que son una medida de resumen de la complejidad y la comorbilidad, y respecto a otras características clínicamente trascendentes como el tiempo de evolución de la enfermedad y las hospitalizaciones previas, que es de prever que permitan captar diferencias iniciales en la probabilidad de eventos incidentes en los distintos grupos.

En segundo lugar, aunque el tamaño de la muestra total del estudio es muy grande, el número de pacientes de algunos subgrupos concretos es relativamente bajo. Esto limita la capacidad de evaluar las asociaciones en algunos subgrupos específicos, como el de pacientes con hiperpotasemia o hipopotasemia recurrente y el de pacientes con alteraciones mixtas del K+. Es de destacar que la inclusión en la población del estudio de individuos sin determinaciones del K+ —a los que se excluyó del análisis— no habría reducido esta dificultad, ya que el problema de los bajos números de pacientes afectaba a los estratos de hiperpotasemia o hipopotasemia y no a los grupos de normopotasemia. Dado que el bajo número de eventos es un problema frecuente en los estudios de investigación farmacoepidemiológica, pueden ser necesarios estudios más amplios basados en la combinación de múltiples bases de datos de base poblacional para caracterizar las asociaciones existentes entre las alteraciones del K+ y los eventos incidentes en subgrupos específicos de pacientes.

Por último, en nuestros análisis del gasto de asistencia sanitaria se utilizó un cálculo publicado del gasto de asistencia sanitaria total. No obstante, se pretende utilizar este cálculo para todo un año natural concreto (p. ej., 2016) y no para periodos de duración diferente, como los que se permitieron en nuestros análisis de casos incidentes. Por consiguiente, no se pudo realizar estos análisis en los diseños de casos incidentes. De manera más general, dada su poca granularidad, estos análisis deben considerarse generadores de hipótesis y se deberá considerar la realización de evaluaciones de economía de la salud más detalladas en cohortes clínicas más pequeñas.