En la actualidad, los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2i) se recomiendan en las guías de práctica clínica para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) en todo el rango de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)1. Una evidencia sólida respalda sus beneficios clínicos, entre los cuales se encuentran una reducción constante del riesgo de descompensación de la IC, hospitalizaciones y mortalidad cardiovascular2. Se cree que los efectos beneficiosos de los SGLT2i se deben a numerosos mecanismos cardiovasculares, que abarcan vías de protección tanto cardiacas como renales3.

Los biomarcadores circulantes desempeñan un papel fundamental en la comprensión de los efectos fisiopatológicos de los tratamientos cardiovasculares. Entre ellos, los propéptidos natriuréticos son los biomarcadores más ampliamente validados en la IC, dado que respaldan el diagnóstico, el seguimiento y la estratificación del riesgo al reflejar la elasticidad del miocardio4. Sin embargo, la fisiopatología de la IC implica interacciones complejas entre varios procesos de mala adaptación, como la inflamación, la fibrosis, la congestión y la desregulación neurohormonal sistémica. Aunque los SGLT2i han demostrado amplios beneficios clínicos, su efecto sobre los biomarcadores cardiacos continúa sin estar completamente definido. Los estudios existentes suelen evaluar un subconjunto limitado de biomarcadores, se centran en fenotipos específicos de la FEVI o presentan resultados contradictorios, sobre todo en lo que respecta a los propéptidos natriuréticos y los marcadores inflamatorios5–8. Además, hay una notable falta de datos que aborden los efectos de los SGLT2i en los péptidos natriuréticos auriculares, los marcadores de estrés neurohormonal y los biomarcadores de congestión y fibrosis.

El estudio DAPA-MODA incluyó a pacientes estables con IC crónica en todo el rango de la FEVI9. Esta investigación evaluó el impacto de iniciar el tratamiento con dapagliflozina sobre el remodelado cardiaco durante un período de 6 meses en pacientes que recibían un tratamiento médico optimizado dirigido por directrices (TMDD) sin exposición previa a SGLT2i. En el análisis principal, la dapagliflozina tuvo efectos favorables tanto en el remodelado auricular como en el ventricular. A continuación se presentan los resultados de un subestudio preespecificado que evalúa los efectos de la dapagliflozina sobre los biomarcadores circulantes que representan cinco vías fisiopatológicas clave implicadas en la progresión de la IC.

Este estudio define el perfil fisiopatológico de una cohorte bien delimitada de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica confirmada mediante 11 biomarcadores circulantes que reflejan 5 vías biológicas clave implicadas en la patogenia de la IC. También evalúa su respuesta al inicio del tratamiento con dapagliflozina. En esta población, los biomarcadores de estrés cardiaco, inflamación y activación neuroendocrina se revelaron como los principales indicadores de la existencia de la enfermedad. Además, el inicio del tratamiento con dapagliflozina se asoció con mejoras en varias vías fisiopatológicas, como las reducciones de los péptidos natriuréticos cardiacos (NT-proBNP y MR-proANP), los marcadores inflamatorios dentro del eje IL-1 (PCR e IL-6), MR-proADM, copeptina y P1NP. Cabe destacar que estos efectos fueron más pronunciados en los pacientes con niveles iniciales elevados (figura 5).

Figura 5.

Figura central. Frecuencia de biomarcadores elevados pertenecientes a las cinco vías biopatológicas diferentes estudiadas en una población de 156 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica estable del ensayo DAPA-MODA. El inicio del tratamiento con dapagliflozina se asoció con mejoras en varios sistemas fisiopatológicos, sobre todo en pacientes con niveles basales elevados, incluidos los péptidos natriuréticos (NT-proBNP y MR-proANP), el eje inflamatorio relacionado con la IL-1 (PCR e IL-6), la congestión (MR-proADM), el estrés neuroendocrino (copeptina) y la fibrosis (P1NP).

CA-125: antígeno carbohidrato 125; GDF-15: factor de diferenciación del crecimiento 15; IC: insuficiencia cardiaca; IL-6: interleucina 6; MR-proADM: región media de proadrenomedulina; MR-proANP: región media de propéptido natriurético auricular; NT-proBNP: propéptido natriurético cerebral aminoterminal; P1NP: propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I; PCR: proteína C-reactiva; ST2: supresor soluble de tumorigenicidad 2; TnTus: troponina T ultrasensible.

(1.02MB).

Evaluamos los niveles de NT-proBNP y MR-proANP como indicadores del estrés cardiaco ventricular y auricular, respectivamente, y los niveles de TnTus como marcador de lesión miocárdica. Ambos péptidos natriuréticos, NT-proBNP y MR-proANP, mostraron una reducción importante durante el periodo de 180 días en pacientes con niveles iniciales elevados. Esta observación concuerda con la evidencia previa que demuestra que el tratamiento con SGLT2i ejerce un efecto beneficioso en la reducción de las concentraciones de NT-proBNP en pacientes con IC, independientemente de si la fracción de eyección está reducida o conservada6. Los péptidos natriuréticos auriculares se han estudiado menos. Sin embargo, en algunos estudios a pequeña escala se ha descrito una reducción considerable tras el tratamiento con SGLT2i5. No obstante, los niveles de TnTus se mantuvieron estables durante todo el periodo de estudio, en consonancia con los resultados del ensayo DAPA-HF, en que se informó de una tendencia no significativa hacia la atenuación del aumento de TnTus desde el inicio hasta los 12 meses en pacientes tratados con dapagliflozina en comparación con el placebo21. Es probable que SGLT2i pueda frenar el aumento progresivo de los niveles de TnTus en pacientes con IC, lo que podría reflejar una desaceleración en la progresión de la enfermedad.

También analizamos tres biomarcadores inflamatorios: IL-6, PCR y GDF-15. Entre los marcadores relacionados con el eje IL-1, tanto los niveles de IL-6 como de PCR disminuyeron durante los periodos de 30 y 180 días. Curiosamente, los pacientes con niveles iniciales elevados experimentaron una reducción significativa en ambos biomarcadores. En cambio, aquellos con niveles iniciales bajos mostraron un aumento estadísticamente significativo, aunque no lo suficiente como para superar el umbral establecido. La disminución de los niveles de IL-6 y PCR se ha descrito con anterioridad en pacientes con IC que reciben dapagliflozina8 y pone de manifiesto una reducción importante del estado inflamatorio. En cuanto a los niveles de GDF-15, observamos un aumento considerable en pacientes tanto por debajo como por encima del rango de referencia normal. De manera similar, los datos del programa EMPEROR y el subestudio EMPIRE-HF Biomarker mostraron que el tratamiento con empagliflozina se asoció con un aumento importante de los niveles de GDF-157,22. Dadas las mejoras concurrentes observadas en otros biomarcadores, parece poco probable que el aumento de los niveles de GDF-15 inducido por SGLT2i refleje un deterioro en la función cardiaca. Más bien, se ha sugerido que el GDF-15 puede actuar como un regulador metabólico beneficioso, con asociaciones descritas entre niveles elevados y pérdida de peso, mejora de la tolerancia a la glucosa y reducción de la ingesta de alimentos y el apetito23. Se necesitan más estudios para confirmar este aumento aparentemente contradictorio del GDF-15, así como los mecanismos subyacentes y las implicaciones clínicas en el contexto de la inhibición de SGLT2.

Se evaluaron el CA-125 y el MR-proADM como biomarcadores de congestión. Si bien no se observó ningún cambio significativo en los niveles de CA-125, el MR-proADM mostró una reducción importante en los pacientes con valores iniciales elevados y la mayoría alcanzó niveles normales el día 180. A diferencia de la IC aguda, en que los SGLT2i se han asociado con una reducción significativa de los niveles de CA125 durante el periodo inicial posterior al alta24, la ausencia de efecto sobre el CA125 en el presente estudio puede reflejar la estabilidad clínica de la cohorte, que se caracteriza por niveles iniciales bajos. Se han descrito resultados similares en poblaciones estables con IC25. La interpretación del CA125 puede verse influida por el hecho de que el 21% de los participantes tenían antecedentes de cáncer, aunque ninguno tenía una neoplasia maligna activa el año anterior ni una enfermedad que afectara a su esperanza de vida.

Por el contrario, la reducción de MR-proADM sugiere que este biomarcador puede reflejar cambios en la permeabilidad vascular en lugar de una disminución de la congestión residual. Este biomarcador no se ha estudiado exhaustivamente en pacientes con IC tratados con SGLT2i, pero estudios previos, como el ensayo EMPIRE-HF, no notificaron variaciones significativas en las concentraciones de MR-proADM26.

También se midieron los niveles de copeptina como biomarcador del estrés neurohormonal. Aunque parecía que los niveles aumentaban a los 30 días en la población general, se observó una reducción considerable a los 180 días en los pacientes con valores iniciales elevados. Este aumento inicial concuerda con los resultados del ensayo EMPIRE-HF y del ensayo DAPA-SHUTTLE a las 12 y 4 semanas, respectivamente, y puede reflejar una mayor liberación de vasopresina en respuesta al tratamiento temprano con SGLT2i26,27. Es probable que esta respuesta favorezca la conservación de agua renal y estabilice el volumen de orina, contrarrestando así el efecto diurético osmótico de la glucosuria durante la fase inicial del tratamiento27. Sin embargo, este efecto al parecer no perdura a largo plazo y nuestros resultados a los 180 días sugieren una disminución progresiva de la demanda de vasopresina, lo que indica una mejora del estado neurohormonal con el tiempo.

Por último, se analizaron el P1NP y el ST2 como biomarcadores del remodelado de la matriz extracelular y la fibrosis. Los niveles de P1NP mostraron una reducción notable en los pacientes con valores iniciales elevados. Aunque este biomarcador no se ha estudiado exhaustivamente en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC), en el ensayo EMPEROR no se observó ningún efecto considerable del tratamiento con SGLT2i en los niveles de P1NP28. Se sabe que el P1NP refleja la síntesis de colágeno y el remodelado de la matriz extracelular. Se trata de procesos fundamentales en la fibrosis cardiaca y el endurecimiento miocárdico tras una lesión, que contribuyen a la patogenia y la progresión de la ICC. Los resultados de este estudio pueden indicar una mejora significativa en este sentido. En cambio, no se observaron cambios importantes en los niveles de ST2, salvo un ligero aumento en los pacientes con valores iniciales dentro del rango de referencia normal. Esto puede reflejar una activación fibrótica sostenida mediada por la vía de señalización de IL-33/ST229,30, que al parecer no responde a la inhibición de SGLT2. Este hallazgo contrasta con los resultados de un pequeño estudio anterior en que la dapagliflozina redujo considerablemente los niveles de ST2 en pacientes con IC y diabetes tipo 28.

Varios estudios previos han evaluado estas vías fisiopatológicas tanto en la IC aguda descompensada como en la IC crónica. El ensayo EMPIRE-HF investigó el efecto de la empagliflozina durante un periodo de 12 semanas en una selección de biomarcadores similares en pacientes con IC estable con fracción de eyección reducida que recibían tratamiento médico óptimo, entre los cuales se encontraban NT-proBNP, MR-proANP, MR-proADM y copeptina, entre otros26. En cambio, este estudio incluyó a pacientes con IC independientemente de la FEVI, lo que refleja el beneficio clínico confirmado de los SGLT2i en todo el espectro de fenotipos de la FEVI. En esta población de pacientes clínicamente estables que recibieron un tratamiento óptimo para la IC, la dapagliflozina ejerció efectos sobre múltiples vías fisiopatológicas, aunque su impacto se concentró en un subconjunto de biomarcadores específicos. Estos resultados proporcionan un respaldo farmacodinámico a los beneficios clínicos observados con la inhibición de SGLT2 y sugieren qué biomarcadores pueden ser más útiles para controlar la respuesta al tratamiento a este tratamiento basado en la evidencia.

Este estudio se basa en los conocimientos obtenidos en investigaciones previas con múltiples biomarcadores, como el ensayo EMPIRE-HF, y contribuye al creciente conjunto de datos sobre los efectos del tratamiento con SGLT2i en distintas vías fisiopatológicas de la IC. Es importante destacar que un análisis simple basado únicamente en las concentraciones absolutas de biomarcadores puede conducir a conclusiones erróneas o inválidas. La clasificación en niveles altos y bajos de biomarcadores se preespecificó y definió antes de llevar a cabo los análisis estadísticos, basándose en los valores normales de referencia establecidos para cada biomarcador, y el efecto terapéutico de la dapagliflozina solo se hizo evidente al considerar la sobreactivación inicial de las vías pertinentes. El efecto más pronunciado se observó en los péptidos natriuréticos cardiacos, pero también se detectaron cambios significativos en los biomarcadores relacionados con la inflamación, la congestión, el estrés neurohormonal y el remodelado de la matriz extracelular.

En general, todas estas conclusiones ponen de relieve una observación clave: parece que el efecto del tratamiento sobre los biomarcadores circulantes depende de sus niveles iniciales. Los pacientes con valores iniciales elevados presentaron una respuesta más pronunciada en los biomarcadores que aquellos con valores dentro del rango normal, los cuales mostraron cambios mínimos o nulos. Este patrón sugiere una respuesta biológica diferencial, que podría reflejar un proceso de normalización en lugar de un efecto farmacológico uniforme. Estos resultados respaldan la relevancia del perfil de los biomarcadores iniciales para comprender mejor las respuestas individuales al tratamiento.

En una población de pacientes con IC crónica estable del ensayo DAPA-MODA, el inicio del tratamiento con dapagliflozina se asoció con mejoras en varios sistemas fisiopatológicos, como los péptidos natriuréticos (NT-proBNP y MR-proANP), el eje inflamatorio relacionado con IL-1 (PCR e IL-6), la congestión (MR-proADM), el estrés neuroendocrino (copeptina) y la fibrosis (P1NP). Estos efectos se observaron sobre todo en pacientes con niveles iniciales elevados.

Este estudio fue patrocinado por la Sociedad Española de Cardiología y ha recibido financiación mediante una subvención incondicional para investigación de Astra Zeneca.

El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética institucionales (ESR/20/20594) y fue imprescindible que todos los participantes firmaran el consentimiento informado antes de inscribirse. La investigación se llevó a cabo de conformidad con los principios descritos en la Declaración de Helsinki y se han seguido las directrices SAGER relativas a posibles sesgos de sexo/género.

No se ha utilizado inteligencia artificial en la elaboración de este artículo.

Cada autor ha contribuido de manera significativa al trabajo presentado de la siguiente manera: V. Martínez-Pina ha contribuido a la recopilación e interpretación de los datos, así como a la redacción y revisión del texto final. A. Riquelme-Pérez ha contribuido al análisis estadístico y la interpretación de los datos, así como a la redacción y revisión del texto final. A. Bayés Genís, J. Núñez, I. Cebreiros, H. Morillas, M. Cobo-Marcos, J.M. García-Pinilla, J.F. Rodríguez-Palomares, D. Dobarro, M.A. Restrepo-Córdoba, J.R. González-Juanatey y J.L. Zamorano han revisado crítica y exhaustivamente el artículo en cuanto a su contenido intelectual. J.A. Noguera-Velasco y D.A. Pascual-Figal han contribuido a la concepción y diseño del trabajo, el análisis y la interpretación de los datos, y han revisado crítica y exhaustivamente el texto en cuanto a su contenido intelectual. Todos los autores aprobaron la versión final de este artículo.

D.A. Pascual-Figal ha recibido honorarios por asesoría y conferencias de AstraZeneca, Novartis, Roche Diagnostics, Pfizer, Vifor, Rovi y Bayer. A. Bayés-Genís ha participado en comités asesores o ha impartido conferencias para Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis, Roche Diagnostics y Vifor. H. Morillas ha recibido honorarios por conferencias de AstraZeneca. J. Núñez ha recibido honorarios por asesoría y conferencias de AstraZeneca, Alleviant, Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, CSL Vifor, Daiichi Sankyo, GSK, Lilly, Pfizer, Novartis, Novo Nordisk y Rovi. M. Cobo declara haber recibido honorarios por asesoría y conferencias de AstraZeneca, Vifor Pharma, Novartis, Rovi, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk y Bayer. El resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.