Los análisis se basan en datos provenientes del registro BleeMACS. BleeMACS es un registro de cohortes multicéntrico, observacional y retrospectivo que consta de 15.401 pacientes consecutivos. Los criterios de inclusión y exclusión, la recogida de datos y las variables ya se han descrito con anterioridad17. Resumiendo, los pacientes elegibles fueron todos los pacientes adultos consecutivos (edad ≥ 18 años) dados de alta con un diagnóstico definitivo de SCA, establecido según las guías clínicas1,2 como enfermedad coronaria significativa documentada en una coronariografía (estenosis ≥ 50% en la arteria coronaria izquierda principal o ≥ 70% en las demás coronarias) con posterior realización de ICP. Todos ellos tuvieron un seguimiento de 1 año. Los participantes procedían de 15 hospitales de América del Norte y Sudamérica (Canadá y Brasil), Europa (Alemania, Polonia, Países Bajos, España, Italia y Grecia) y Asia (China y Japón). La participación se inició en noviembre de 2003 y se prolongó hasta junio de 2014. Sobre el diseño del ensayo BleeMACS y la población a estudio, se muestra más información en el material adicional (Información sobre el registro BleeMACS). El protocolo del estudio se ajusta a las recomendaciones éticas de la Declaración de Helsinki de 1975, tal como se refleja en una aprobación a priori del comité de ética de cada centro. El estudio se registró en ClinicalTrial.gov (NCT02466854).

El resultado principal es la mortalidad por cualquier causa, en una comparación de los pacientes tratados con IECA/ARA-II en el momento del alta frente a los no tratados. La prescripción de los IECA/ARA-II se basó en el criterio clínico del médico que llevaba a cabo el tratamiento. Todos los pacientes fueron sometidos a un seguimiento sistemático durante 1 año para evaluar el estado vital, determinado por coordinadores del estudio cualificados en cada centro participante. Los datos sobre el estado vital se obtuvieron del hospital y los registros de datos administrativos, estableciendo contacto telefónico con los pacientes o sus familiares cuando era necesario.

El análisis estadístico se realizó con los programas informáticos SPSS versión 24.0, R versión 3.2.2 y Stata MP64 versión 14. Las características iniciales en función del tratamiento con IECA/ARA-II se describieron utilizando el número y el porcentaje para datos categóricos y la diferencia promedio estandarizada para los datos continuos respectivamente. Las diferencias en las características se evaluaron utilizando las pruebas de la χ2 y las pruebas de la t de Student para 2 muestras. La asociación entre la exposición a IECA/ARA-II y la mortalidad a 1 año se estudió en modelos robustos de riesgos proporcionales de Cox con ajuste ante posibles factores de confusión en el momento inicial. El ajuste del riesgo del modelo multivariable se llevó a cabo con todas las variables asociadas con la mortalidad posterior al alta en función de la plausibilidad clínica o el valor de p <0,05 en los análisis univariantes de Cox (análisis univariante de Cox y tabla 1del material adicional). Dada la presencia de diferencias importantes en lo que respecta a las características iniciales clave en función de la prescripción de un tratamiento con IECA/ARA-II (tabla 1), se complementó el análisis utilizando un análisis de la puntuación de propensión (propensity score). La puntuación de propensión se calculó utilizando un modelo de regresión logística multivariable y no parsimonioso, en el que el tratamiento con IECA/ARA-II conformaba las variables dependientes y las características que diferían entre pacientes tratados y no tratados con IECA/ARA-II (tabla 1), las covariables. A continuación se llevó a cabo la correspondencia de las puntuaciones de propensión para reunir una cohorte en la que todas las covariables medidas estuviesen bien equilibradas en todo el grupo de comparación (se proporcionan más detalles en el análisis de puntuaciones de propensión, tabla 2 y figuras 2-4 del material adicional). En la población emparejada por la puntuación de propensión (formada por 2 grupos de 3.765 pacientes con características similares en función de si tenían prescripción de IECA o no), la reducción de la mortalidad se comparó utilizando un modelo de regresión de Cox estratificado y robusto. También se utilizó el análisis de la puntuación de propensión de ponderación por la probabilidad inversa (PPI) del tiempo de supervivencia para evaluar la asociación entre el uso de IECA/ARA-II y la mortalidad. El efecto de los IECA/ARA-II se representó gráficamente por medio de las curvas de Kaplan-Meier ajustadas en función de la PPI, para equilibrar la distribución de las covariables entre el tratamiento y las observaciones de control, así como por las covariables asociadas con la mortalidad tras el alta en los análisis univariantes de Cox, para posteriormente atenuar los factores residuales de confusión en el modelado de la supervivencia. El análisis se complementó con una PPI aumentada (PPIA) para estimar el efecto promedio del tratamiento, siguiendo un método doblemente robusto que combinaba las propiedades tanto del estimador basado en la regresión como del estimador de la PPI. El coeficiente del efecto promedio del tratamiento evalúa la diferencia en el riesgo absoluto de la mortalidad a 1 año entre los pacientes tratados con IECA/ARA-II y los no tratados con dichos fármacos. Dado que la puntuación de propensión se ajusta únicamente por los factores de confusión medidos, se utilizó un análisis de las variables instrumentales con los índices anuales de cada hospital en lo que respecta a la prescripción de tratamientos indicados por las directrices (TAPD, bloqueadores beta, estatinas y IECA/ARA-II) como instrumento para evaluar además el posible sesgo de selección (más información en el análisis de variables instrumentales y en la tabla 3 del material adicional). El coeficiente de análisis de las variables instrumentales muestra la reducción relativa del riesgo en la mortalidad con IECA/ARA-II. Los análisis se llevaron a cabo con toda la cohorte de pacientes con SCA y de manera independiente en los casos con FEVI ≤ 40% y> 40% (el límite para una FEVI del 40% se basaba en las recomendaciones de las directrices europeas para el SCA1,2). En el grupo de pacientes con FEVI> 40%, se analizó por separado a los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y con enfermedades de alto riesgo (IC, insuficiencia renal, diabetes mellitus [DM], hipertensión arterial) (figura 1). Estas enfermedades de alto riesgo se definieron según las recomendaciones de las guías europea y estadounidense para el tratamiento del SCA1,2. Se llevó a cabo una prueba de interacción en los modelos de regresión de Cox realizados en el estudio para evaluar la interacción entre el tratamiento y el subgrupo. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0,05.

Figura 1.

Población en estudio según la FEVI (> 40% o ≤ 40%), tipo de SCA (IAMCEST o SCASEST) y enfermedades de alto riesgo (insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, diabetes mellitus, hipertensión). FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; SCA: síndrome coronario agudo; SCASEST: SCA sin elevación del segmento ST.

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Los datos no disponibles se abordaron mediante múltiples asignaciones utilizando el método completo de especificación condicional (un algoritmo iterativo de Monte Carlo con cadenas de Markov), generando 10 conjuntos de datos asignados utilizando todas las variables de ajuste aplicables y todas las variables de resultado como factores de predicción (material adicional, asignación doble). El efecto del tratamiento con IECA/ARA-II en la mortalidad se computó por separado en los 10 conjuntos de datos asignados y a continuación se situó por encima de los conjuntos de datos utilizando las leyes de combinación de Rubin (análisis de conjuntos de datos asignados y tablas 4-13 del material adicional). Se realizaron varios análisis de sensibilidad (se proporcionan más detalles en las tablas 14-16 y las figuras 5-10 del material adicional).

Se prescribieron IECA/ARA-II al 75,2% (n=11.581) de los 15.401 pacientes. Se observaron diferencias significativas en las características iniciales entre los pacientes con y sin IECA/ARA-II (tabla 1). En particular, en los pacientes que recibieron IECA/ARA-II, el riesgo de isquemia tendía a ser más alto (DM, hipertensión y dislipemia) comparado con los que no los tomaban. En los pacientes tratados con IECA/ARA-II era peor la función renal, pero con valores de FEVI mayores, que en los pacientes no tratados con IECA/ARA-II, y el uso concomitante de TAPD, bloqueadores beta y estatinas fue más frecuente con la prescripción de IECA/ARA-II.

De toda la cohorte (N=15.041), se produjeron 569 defunciones (3,7%) durante el primer año después del alta hospitalaria. La mortalidad a 1 año sin ajustar fue considerablemente inferior entre los pacientes que recibieron IECA/ARA-II que en los que no (el 3,2 frente al 5,1%; p <0,001). Tras la ponderación y el ajuste, utilizando el ajuste del análisis multivariable de Cox para las variables asociadas con la mortalidad en el análisis univariante (tabla 1 del material adicional), así como para las técnicas de la puntuación de propensión (correspondencia de las puntuaciones de propensión, PPI y PPIA), el tratamiento con IECA/ARA-II siguió asociado con menor mortalidad a 1 año (tabla 2). Concretamente, se constató una diferencia significativa en el riesgo absoluto del 0,8% en la mortalidad al cabo de 1 año del alta hospitalaria entre los pacientes con y sin IECA/ARA-II, así como una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad a 1 año del 23,4%, según el ajuste de regresión de la PPIA y el análisis de la variable instrumental respectivamente (tabla 2).

De los 2.316 pacientes (15,0%) con FEVI ≤ 40%, 1.861 (80,4%) fueron tratados con IECA/ARA-II. De los 13.085 pacientes (85,0%) con FEVI> 40%, 9.720 (74,3%) fueron tratados con IECA/ARA-II. La mortalidad a 1 año fue del 6,9% (n=161) y del 3,1% (n=409) de los pacientes con y sin FEVI ≤ 40% respectivamente. El tratamiento con IECA/ARA-II se asoció con una mayor reducción de la mortalidad con una FEVI inferior (figura 2). Los IECA/ARA-II se asociaron claramente con una menor mortalidad entre los pacientes con FEVI ≤ 40% tras ponderar y ajustar para los distintos métodos (tabla 2, figura 3), con una reducción de la mortalidad absoluta y relativa del 2,6% (para el efecto promedio del tratamiento según el ajuste de regresión de la PPIA, p = 0,076) y del 46,1% (para el análisis de la variable instrumental, p <0,001). En el caso de los pacientes con FEVI> 40%, el tratamiento con IECA/ARA-II no se asoció con una mortalidad inferior en los diversos análisis de Cox (tabla 2, figura 3) o con el ajuste de regresión de la PPIA (reducción del riesgo relativo del 0,5%; intervalo de confianza del 95% [IC95%], −1,2% a 0,1%). No obstante, el coeficiente del análisis de la variable instrumental mostró una reducción significativa del riesgo relativo del 15,7% (IC95%, −26,4% a −4,9%). El valor de p de la interacción para el tratamiento según la FEVI era significativo (0,008), lo que indica que el efecto clínico positivo de los IECA/ARA-II se concentra en los pacientes con FEVI ≤ 40%. Estos resultados (procedentes de la cohorte de datos imputados) concuerdan con los observados en la cohorte completa (tablas 14-16 y figuras 5-10 del material adicional).

Figura 2.

Impacto no ajustado de los IECA o ARA-II al alta en la reducción de la mortalidad en función de la FEVI. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia por prescripción de IECA o ARA-II al alta según la FEVI (> 40% o ≤ 40%). ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Número de pacientes en riesgo. En azul los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo> 40% y en rojo los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40%. En el recuadro de línea punteada verde, los pacientes tratados con IECA/ARA-II.

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En el grupo de pacientes con FEVI> 40% (n=13.085), 7.477 (57,1%) padecían IAMCEST (figura 3). En estos pacientes con IAMCEST, un análisis específico y robusto de Cox, ajustado por la PPI y por las variables asociadas con la mortalidad en el análisis univariante, mostró una menor mortalidad a 1 año en los pacientes tratados con IECA/ARA-II frente a los no tratados con IECA/ARA-II (hazard ratio [HR] = 0,44; IC95%, 0,21-0,93; p = 0,031), lo cual no se observó en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) (figura 4A). El valor de p de la interacción para el tipo de tratamiento por SCA fue significativo (0,001), lo que indica que el efecto clínico positivo de los IECA/ARA-II en los pacientes con FEVI> 40% solo se observó en pacientes con IAMCEST (no en aquellos con SCASEST). Del número total de pacientes con FEVI> 40%, 1.678 (12,8%) tenían antecedentes de IC –definida como ingreso previo debido a IC o clase de Killip> I en el momento de ingresar por SCA, o IC de novo durante la hospitalización por SCA—, 1.991 (15,2%) padecían insuficiencia renal, definida como estimación de la tasa de filtrado glomerular mediante espectrometría de masas con dilución isotópica (isotope dilution mass spectrometry [IDMS]) —fórmula de la Modification of the Diet in Renal Disease (MDRD) <60ml/min/1,73 m2 en el momento del ingreso—, 3.011 (20,0%) padecían DM y 7.627 (50,6%), hipertensión arterial. Del subgrupo de pacientes con FEVI> 40%, 9.215 pacientes (61,1%) padecían por lo menos una de estas enfermedades de alto riesgo. En este grupo con alto riesgo, el tratamiento con IECA/ARA-II mostró una tendencia a una mortalidad a 1 año inferior (HR = 0,76; IC95%, 0,55-1,05; p = 0,092) en comparación con el grupo sin alto riesgo (figura 4B). No obstante, el valor de p de la interacción para las enfermedades de tratamiento por riesgo no fue significativo (0,238), lo que indica que no hay diferencias en el efecto clínico de los IECA/ARA-II en los pacientes con FEVI> 40% por la presencia o ausencia de enfermedades de alto riesgo. Las curvas de Kaplan-Meier ajustadas para cada una de las enfermedades de alto riesgo se muestran en las figuras 11-14 del material adicional, junto con el análisis de casos completos (tablas 14-16 y figuras 5-10 del material adicional).

Figura 4.

Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia ajustadas por prescripción de IECA o ARA-II al alta a pacientes con FEVI> 40% según: A) presencia de IAMCEST o SCASEST; B) enfermedades de alto riesgo (insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, diabetes mellitus, hipertensión). ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HR: hazard ratio; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

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Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, solo se estudió a los pacientes que sobrevivieron al ingreso hospitalario, por lo que no se investigó qué papel desempeñaron los IECA/ARA-II durante la hospitalización. En la era de la trombolisis, varios investigadores han puesto de relieve que el beneficio de los IECA/ARA-II tiene lugar durante los primeros días tras sufrir el SCA, lo que indica que otros mecanismos aparte de los efectos positivos en el proceso de remodelación pueden desempeñar un papel importante3,5,7. En segundo lugar, los beneficios de los IECA/ARA-II en supervivencia se compararon en función de la medicación prescrita en el momento del alta. Asimismo, la dosis de la prescripción, la continuidad en el cumplimiento, si se produjo interrupción del tratamiento, la incidencia de efectos adversos y la información relativa al fármaco tras el alta no estaban disponibles en el presente estudio. Además, se carece de datos sobre el uso de IECA/ARA-II antes del ingreso hospitalario. En tercer lugar, no se diferenció entre IECA y ARA-II. Aunque diversos autores han puesto de relieve que tanto los IECA como los ARA-II tienen un mismo efecto positivo, según otros autores hay diferencias notables entre los 2 fármacos26,27, lo que pone de relieve que la tolerancia y la adherencia prolongada al tratamiento28 varían. En cuarto lugar, el presente estudio incluyó una muestra seleccionada y no aleatorizada; asimismo, aunque la puntuación de propensión y el análisis de la variable instrumental se ajustaron por indicación para explicar los factores de confusión, y se realizaron otros ajustes para explicar muchos otros factores de confusión en los modelos de supervivencia, la confusión residual es probable.