Este metanálisis se presenta según lo establecido en la guía Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA); puede consultarse la lista de verificación PRISMA en el material adicional12. El protocolo inicial del estudio se presentó por adelantado en el registro PROSPERO, y se ha actualizado con las enmiendas (código de registro CRD42020171930).

Se evaluaron para su posible inclusión en este metanálisis todos los estudios clínicos publicados que incluyeron a pacientes sin una ECVA previa en los que se determinó la puntuación de CAC. Se consideraron para posible inclusión los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los estudios observacionales que presentaran resultados de ECVA (definidos como un objetivo combinado que incluyera al menos el infarto de miocardio o un indicador indirecto de infarto de miocardio, como la revascularización coronaria) e información sobre prescripción de tratamiento hipolipemiante estratificada según los valores de CAC. Se excluyeron los estudios que no describían con el detalle suficiente los resultados principales y los publicados en idiomas distintos del inglés. El criterio de valoración principal del estudio fue la presencia de ECVA en el último seguimiento. La definición de la ECVA utilizada en cada uno de los estudios incluidos se muestra en la tabla 1. Se clasificó a los pacientes en estratos de CAC (0, 1-100 y> 100) y según la prescripción de tratamiento hipolipemiante (sí frente a no). Se evaluó el impacto del tratamiento hipolipemiante en la aparición de ECVA con una estratificación según las categorías de CAC. Se evaluó también la capacidad de estratificación del riesgo de ECVA que mostraba la puntuación de CAC en general y estratificado según el tratamiento hipolipemiante.

Cinco de los autores (E. Elia, F. Bruno, F. Angelini, G. Gallone y P.P. Bocchino) llevaron a cabo de manera independiente las búsquedas en EMBASE, MEDLINE/PubMed y el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) utilizando una combinación de las siguientes palabras en texto libre: “calcium artery score”, “calcium score”, “CAC”, “statin”, “lipid lowering”, “preventive therapy” (puede consultarse la estrategia de búsqueda detallada en el material adicional) desde la creación de cada base de datos hasta el 15 de junio de 2021. Se aplicó también el método de bola de nieve retrógrado (con el que no se encontró ningún otro estudio adicional).

Todos los autores evaluaron de manera independiente los estudios identificados, para su posible inclusión. Se excluyeron los artículos no pertinentes en función del título y el resumen. Dos investigadores (U. Annone y F. Piroli) extrajeron por separado los datos relativos al diseño de los estudios, los parámetros medidos, las características de los pacientes y los resultados mediante un formulario de extracción de datos estandarizado. Las discrepancias respecto a la inclusión y la extracción de los datos se comentaron y se resolvieron con la intervención de otro investigador (l. Franchin). La obtención de datos incluyó la siguiente información, según su disponibilidad: autores, año de publicación, criterios de inclusión y exclusión, tamaño de la muestra, características clínicas basales de los pacientes, eventos adversos observados y tratamiento médico. Con objeto de mejorar la extracción de los datos, se examinaron también los datos del material adicional y los subestudios de interés.

Dos evaluadores independientes (M. Bertaina y E. Elia) evaluaron el riesgo de sesgo (bajo, intermedio o alto) de los estudios incluidos siguiendo las recomendaciones de la Agency for Healthcare Research and Quality16.

El análisis se hizo mediante los datos agregados. Se obtuvieron y presentaron las tasas acumuladas de eventos de los objetivos de los estudios. Se calcularon estimaciones agrupadas de los efectos para los resultados evaluados mediante la diferencia media ponderada con un modelo de efectos aleatorios y se presentan junto con los intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se llevó a cabo un análisis por subgrupos incluyendo solo los ECA y los estudios con un ajuste multivariante. La heterogeneidad entre los diversos estudios se evaluó con el estadístico Q de Cochrane y los valores de I2. Los valores de I2 de menos del 25% indican una heterogeneidad baja; los del 25 al 50%, una heterogeneidad moderada y los> 50%, una heterogeneidad alta. Se estableció un valor de p (bilateral) <0,05 para definir la significación estadística. Los análisis estadísticos se hicieron con el programa RevMan 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

En la figura 2 se presentan los gráficos de bosque correspondientes al riesgo de ECVA con frente a sin tratamiento hipolipemiante en la población total y estratificado según las categorías de CAC. En la población general de prevención primaria, se observó una reducción numérica de los eventos de ECVA entre los pacientes en tratamiento hipolipemiante (hazard ratio [HR]=0,84; IC95%, 0,68-1,04; I2=54%), diferencia que pasó a ser estadísticamente significativa cuando se agruparon solo los datos ajustados (HR=0,59; IC95%, 0,38-0,91; I2=85%) (figura 3). Se observó una interacción significativa entre los subgrupos de CAC (p=0,004) (figura 2), de tal manera que el tratamiento hipolipemiante se asocia con una reducción de la aparición de ECVA en los pacientes con CAC> 100 (odds ratio [OR]=0,69; IC95%, 0,53-0,91; I2=48%), pero no con CAC 1-100 o CAC 0. Los resultados concuerdan al agrupar solo los datos ajustados (figura 3). En el material adicional se presenta una evaluación de la plausibilidad de las diferencias observadas en los subgrupos18.

Figura 2.

Gráficos de bosque de resumen del riesgo observado de aparición de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica con tratamiento hipolipemiante frente a sin tratamiento hipolipemiante, con estratificación según las categorías de CAC. CAC: calcio coronario; g.l.: grados de libertad; IC95%: intervalo de confianza del 95%; M-V: mujeres-varones.

(0,56MB).

Figura 3.

Gráficos de bosque que resumen el riesgo ajustado de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica con tratamiento hipolipemiante frente a sin tratamiento hipolipemiante estratificado según las categorías de CAC. CAC: calcio coronario; EE: error estándar; g.l.: grados de libertad; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,3MB).

Las tasas de incidencia de ECVA de cada estudio se presentan en la tabla 2 del material adicional. Se observó un aumento gradual de la aparición de la ECVA según aumenta el estrato de CAC (tabla 3). En comparación con los pacientes con CAC 1-100, los pacientes con CAC 0 tenían menos riesgo de ECVA (OR=0,56; IC95%, 0,44-0,67) y aquellos con CAC> 100 tenían menos riesgo (OR=2,45; IC95%, 2,15-2,75). Los resultados concuerdan en los pacientes tanto con tratamiento hipolipemiante como sin él (tabla 3) y siguieron siendo similares en un análisis de sensibilidad limitado a los pacientes en tratamiento hipolipemiante antes de la evaluación del CAC (tabla 3 del material adicional).

En las personas sin CAC detectable, que supusieron un 41-57% de los individuos aptos para el tratamiento hipolipemiante, la tasa real de eventos de ECVA a 10 años fue muy inferior a la predicha, con valores de entre el 1,5 y el 4,9%20. De manera análoga, un 35% de las personas con 3 o más factores de riesgo no tenían CAC detectable y se observó una tasa de eventos de ECVA a 7 años de alrededor de 3/1.000 personas-año21.

Nuestros resultados, que no tienen en cuenta el perfil de riesgo clínico, indican de manera uniforme que el tratamiento hipolipemiante puede no aportar beneficio en esta población. Es preciso tener precaución al trasladar estas observaciones a subgrupos específicos, como los fumadores, las personas con hipercolesterolemia familiar grave, antecedentes familiares de ECVA importantes o con un riesgo de ECVA estimado a 10 años ≥ 20%, en las que se ha demostrado un importante riesgo real de ECVA a 10 años pese a un CAC no detectable11,20,22,23.

Por lo que respecta a las personas jóvenes (menores de 45 años), la ausencia de CAC detectable tiene una prevalencia elevada (de más del 90% de manera uniforme en la literatura); en consecuencia, se ha puesto en duda su utilidad como estrategia de detección sistemática en ese subgrupo7. Cuando se dispone de una determinación de CAC 0, ello comporta un pronóstico muy benigno, con una mortalidad estimada a 10 años de un 0,4%21. No obstante, teniendo en cuenta la esperanza de vida muy prolongada de esa población y que el riesgo de eventos de ECVA depende de la exposición previa acumulada al colesterol de lipoproteínas de baja densidad24, continúa por aclararse si un inicio temprano del tratamiento hipolipemiante puede traducirse en un beneficio clínico a muy largo plazo en personas jóvenes con hipercolesterolemia.

No se observa beneficio significativo del tratamiento en los pacientes con CAC 1-100, ni siquiera en el análisis ajustado por los factores de riesgo clínicos (OR ajustada=0,64; IC95%, 0,36-1,13; p=0,12; I2=74%). Sin embargo, la tendencia numérica a un beneficio del tratamiento hipolipemiante (frente a los estudios previos que han mostrado que el riesgo real de ECVA del 10% en los pacientes con CAC 1-100 muestra una amplia variación entre el 3,8 y el 14,3% según el sexo, la edad y el origen étnico9) indica que, en esta franja de valores de CAC, está justificada la estimación del riesgo clínico de ECVA para establecer la indicación de tratamiento hipolipemiante. Este concepto se ha incluido empíricamente en la guía del American College of Cardiology y la American Heart Association, que se muestra favorable a iniciar tratamiento hipolipemiante solo para los adultos mayores de 55 años si se observan puntuaciones de CAC de 1 a 9923.

Una puntuación de CAC> 100 identifica a individuos situados en el extremo superior del espectro de riesgo cardiovascular aunque tengan una carga baja de los factores de riesgo tradicionales. Concretamente, su presencia se traduce en un riesgo real de ECVA a 10 años> 7,5%, con independencia del riesgo de ECVA a 10 años estimado clínicamente9. Los jóvenes (menores de 45 años) con alta carga de CAC presentaron un riesgo de mortalidad muy superior al de las personas de edad avanzada (mayores de 75 años) con CAC 025. De modo análogo, un 12% de las personas sin factores de riesgo tenían CAC> 100 y una tasa de ECVA de 9,2/1.000 personas-año21.

Nuestro estudio amplía en mayor medida estas observaciones al poner de relieve un beneficio sustancial con el tratamiento hipolipemiante en los pacientes con CAC> 100. En un Informe y Revisión Sistemática para el Grupo de Trabajo de los Servicios de Prevención de Estados Unidos, en el que se evaluaron los efectos beneficiosos y perjudiciales de la puntuación de CAC, se señaló que esa puntuación puede clasificar inadecuadamente en las categorías de mayor riesgo a personas sin ECVA, lo que puede llevar a un tratamiento innecesario26. Nuestro análisis no coincide con este concepto, puesto que se observó un beneficio uniforme del tratamiento en estos pacientes y en el análisis ajustado según los factores de riesgo clínicos.

Es de destacar que la utilidad de la estrategia de tratamiento basado en el CAC en vez de orientado por la clínica en prevención primaria parece darse también en la prescripción de ácido acetilsalicílico, del que estudios recientes basados en datos de metanálisis sobre la reducción del riesgo relativo de ECVA y el riesgo hemorrágico indicarían que, mientras que la prescripción de ácido acetilsalicílico basada en las ecuaciones de cohortes agrupadas puede traducirse en un efecto perjudicial neto en todas las clases de riesgo de ECVA, una estrategia complementada con la determinación del CAC podría identificar subgrupos de pacientes con un balance de riesgo favorable al tratamiento con ácido acetilsalicílico (es decir, los pacientes con un CAC> 100 en el contexto de un riesgo hemorrágico bajo y un riesgo de ECVA superior a bajo)27,28.

Por último, el tratamiento hipolipemiante basado en el CAC, en comparación con el basado en el riesgo clínico, parece tener un perfil de coste-efectividad favorable29. El único ECA que ha comparado una estrategia basada en el CAC con otra basada en los factores clínicos mostró de manera uniforme una mejora del control de los factores de riesgo cardiovascular sin que se produjera un aumento del posterior consumo de recursos mediante una asignación más apropiada de los recursos a los pacientes con riesgo30.

Como conclusión, se observa que la capacidad de estratificación del CAC se conserva en los pacientes en tratamiento hipolipemiante, tanto en los que estaban ya en tratamiento cuando se determinó el CAC como en los que iniciaron el tratamiento después.

Algunos autores han expresado su preocupación por la posibilidad de que el efecto de las estatinas estabilizador de la placa, que se refleja en un aumento de la puntuación de CAC, pudiera afectar a la capacidad de estratificación del riesgo según el CAC de los pacientes en tratamiento hipolipemiante30,31. En consecuencia, la guía de la Sociedad Europea de Cardiología recomienda precaución al interpretar los valores de la puntuación de CAC de los pacientes en tratamiento hipolipemiante11. Nuestros resultados son tranquilizadores en cuanto a que muestran que las consecuencias pronósticas de la puntuación de CAC siguen siendo válidas en los pacientes que ya están en tratamiento hipolipemiante. Esta observación es coherente con las de un análisis reciente del consorcio de CAC, que mostró que sigue siendo sólida la capacidad del CAC para predecir el riesgo de los pacientes tratados con estatinas, aunque con una potencia ligeramente inferior en comparación con los no tratados con estatinas. Es probable que esto se explique por la relación cambiante de la densidad de CAC en los pacientes tratados con estatinas32.

Los resultados de este metanálisis deben interpretarse teniendo en cuenta ciertas limitaciones. En primer lugar, se trata de un metanálisis de estudio, y los resultados proporcionan los efectos medidos en cada estudio. En segundo lugar, la tasa de cambios de grupo de tratamiento y la diversa exposición a los fármacos hipolipemiantes en cada estudio incluido en el análisis pueden complicar la interpretación de los resultados. En tercer lugar, se presentan las estimaciones del efecto agrupadas sin ajustar y ajustadas, ya que se dispuso de estas solo en 2 estudios (y en 1 estudio para el grupo de CAC 0). Además, a pesar del ajuste, este análisis no puede tener en cuenta las covariables no medidas y no elimina por completo el sesgo generador de confusión. Sin embargo, la coherencia de los resultados de los análisis respalda la validez de nuestras observaciones. En cuarto lugar, la definición de la ECVA fue diferente en cada estudio. A pesar de que la magnitud del efecto en cuanto al beneficio del tratamiento hipolipemiante fue similar en los diversos objetivos de resultados cardiovasculares (con una ligera atenuación para el ictus y la muerte de causa cardiovascular en comparación con el infarto de miocardio y la revascularización coronaria)1, las estimaciones del efecto relativo que se presentan aquí deben interpretarse en este contexto.